血管活性药（精选九篇）
血管活性药 篇1
1.1 16名ICU新进护士, 年龄18～32岁, 平均年龄25岁。
大专学历2名, 中专学历14名, 工作年限最短刚毕业1名, 2个月1名, 6个月～1.5年7名, 3年3名, 5年3名, 最长15年1名。
1.2 2010年12月至2011年12月共收治患者352例, 年龄15～91岁, 其中男264例, 女88例。
特重型颅脑损伤60例, 爆炸伤4例, 心肺复苏术后8例, 脑出血30例, 消化道出血24例, 有机磷农药中毒7例, 急性心梗11例, 多器官功能衰竭6例, 产后大出血4例, 重症肺炎7例, 骨盆骨折8例, 休克54例, 食道癌、胃癌、胰头癌术后15例, 其他114例。
1.3 血管活性药用药护理不良事件回顾
(1) 护士在使用血管活性药过程中未根据患者病情变化随时调整输注速度, 血压波动明显者5例。 (2) 双上肢静脉炎3例。 (3) 左下肢血管活性药外渗1例。 (4) 护士随意中断药物持续注入进行排气。 (5) 在血管活性药静脉通路中推注其他药物。 (6) 关闭血管活性药静脉通路测量中心静脉压。 (7) 在更换三通管肝素帽过程中发现补液滴空, 为忙于加补液避免空气进入中心静脉而随手关闭中心静脉管主腔侧腔开关, 也就关闭了血管活性药静脉通路, 造成患者血压下降。 (8) 未及时配置更换药物, 微泵报警后药物注完, 患者血压下降。 (9) 配置药物放置过久, 继续使用。 (10) 中心静脉导管回血堵管3例。
2 加强管理方法
2.1 强化新进护士对血管活性药的业务学习, 掌握血管活性药种类、作用、不良反应。
血管活性药是指通过调节血管舒缩状态, 改变血管功能和改善微循环血流灌流而达到抗休克目的的药物, 包括血管收缩药和血管扩张药[1]。其中肾上腺素能受体兴奋药占有重要地位。常用于收缩血管的拟交感神经药有:去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、间羟胺、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺等。
去甲肾上腺素[2]:静脉滴注用于各种休克 (但出血性休克禁用) , 用来提高血压, 保证重要器官的正常的血液供应。使用时间过长有可能造成血管持续强烈收缩, 使组织缺氧情况加重。
去甲肾上腺素肾上腺素可引起急性颅内血压升高、血管剧烈收缩而导致脑血管意外[3]。
血管扩张药作用于血管的血管扩张药能解除血管痉挛, 使微循环灌注增加, 而改善组织器官缺血、缺氧及功能衰竭状态[1]。常用的血管扩张药有酚妥拉明、硝酸甘油、硝普钠等。
科内编写血管活性药使用指引以便工作中查询。
2.2 微泵使用
ICU患者使用血管活性药全部以微量注射泵精确、微量、持续、匀速注入。要求新进护士掌握微量注射泵注入血管活性药使用的注意事项[4]。
2.2.1 严格执行交接班制度
微量泵配置药物的注射器上贴标签, 注明床号、姓名、药物名称、剂量、配置时间、泵入速度等, 交接班做到三清即口头讲清、书面写清、床边看清, 严防差错事故的发生。
2.2.2 加强巡视
药物泵注后注意观察输液管道是否脱出、通畅, 药液有无渗漏、血管走向有无条索状红线出现, 特别是给患者翻身、排背、吸痰时尤其要注意管道的情况, 一旦微量泵发生报警, 及时找出原因, 并做出相应处理。
2.2.3 妥善处理管道回血
更换注射器或患者躁动、咳嗽管道有回血时, 严禁按快进键处理回血, 可另外一副注射器将液体回抽, 再用生理盐水冲注, 并将延伸管内有血的液体排除, 调节微量泵后连接;新进护士对患者的病情及泵入的药物作用不了解, 当微量注射泵的管路发生回血, 没有考虑到注射药物的性质和剂量, 盲目采用快进键处理回血或用传统方法用生理盐水加速推注, 会致使短时间内进入体患者内的药量过多, 产生不良后果[5]。
2.2.4 药物准备
应用期间不能随意中断泵入药物, 提前配好药物备用, 当残留报警灯亮时立即更换, 更换动作要迅速、准确, 血管活性药物更换前后严密监测生命体征。药物配置时间超过2h不应再使用。
2.2.5 加强微量泵保养
定期检查仪器的性能, 使用后及时做好清洁工作。
2.3 血管使用
ICU患者使用血管活性药大多经中心静脉给药, 个别患者由于各种原, 使用外周静脉时选用上肢较粗直血管, 加强护理。
2.3.1 药物渗漏
应用微量注射泵泵入的药物多为血管活性药物, 药物浓度高、刺激性大, 微量泵使用时间长, 一旦药物漏至皮下组织, 可引起局部血管强烈收缩而致组织坏死或血管的通透性增大致皮下淤血、静脉炎等发生。双上肢静脉炎3例、左下肢血管活性药外渗1例均为血管活性药使用外周静脉时发生。
2.3.2 堵管
长时间泵入极微量药液, 如果使用单静脉通道, 在患者躁动、咳嗽、吸痰时, 很容易造成堵管。中心静脉导管回血堵管3例均为患者使用双腔中心静脉导管侧腔长时间泵入极微量药液, 各班内护士疏忽巡视未及时处理所致。
2.3.3 护士责任心不强
微量注射泵灵敏的自动报警功能使护士放松了应有的警惕性, 没有定时对各管路接头情况进行检查, 所以造成延伸管、三通接头或输液针头连接处脱落、输液部位肿胀等出现异常时没有发现, 有隐患。
2.3.4 预防感染
加强无菌观念, 严格执行无菌操作, 每天及时更换三通和延伸管, 注射器确保只能使用一次。
2.3.5 血管活性药宜单通道使用
血管活性药与其他药物同一通道, 快速滴注其他药物的同时, 血管活性药也会讯速进入中心循环, 或者出现血管活性药注入速度慢, 难以达到有效血药浓度。根据病情变化随时调整输注速度, 避免测CV。
2.4 持续护理质量改进
2.4.1 回顾血管活性药用药护理不良事件分析原因
我院ICU刚开科, 新进护士均为各科室抽调: (1) 对微量注射泵使用方法掌握程度不一; (2) 对血管活性药药物知识不了解; (3) 对危重症患者的护理不熟悉; (4) 个别护士责任心不强, 尤其是年轻的新进护士缺乏护理安全意识和临床经验, 业务学习热情不高。 (5) 护理工作繁重琐粹, 护士为忙于完成班内工作而忽略对患者“人”的关注。
2.4.2 建立持续护理质量改进登记本, 每发生一起不良事件, 分析原因, 改进措施、效果评价。
2.4.3 职业道德教育
回顾和分析以往发生的不良事件, 对患者的身体和经济均造成了伤害, 虽及时干预, 无不良后果, 但“以患者为中心”不是空口号, 而是护理人员精心细心耐心的护理行为, 在分析原因, 改进措施的同时, 加强对护士的人文教育。
3 结果
通过各种措施加强ICU新进护士对血管活性药的管理, 未再发生血管活性药用药护理不良事件。
4 结论
加强ICU新进护士对血管活性药的管理, 可有效保证ICU患者血管活性药用药安全。
摘要：目的 加强ICU新进护士对血管活性药的管理, 保证血管活性药用药安全。方法 ①对16名ICU新进护士强化血管活性药的理论学习 (药理、应用、注意事项) ;②学习微泵使用及血管使用;③持续护理质量改进:每发生一起不良事件, 分析原因, 改进措施、效果评价;职业道德教育。结果 通过各种措施加强ICU新进护士对血管活性药的管理, 未再发生血管活性药用药护理不良事件。结论 加强ICU新进护士对血管活性药的管理, 可有效保证血管活性药用药安全。
关键词：ICU,新进护士,血管活性药,管理
参考文献
[1]杨重俊.静脉泵入血管活性药物的护理[J].中国社区医师-医学专业半月刊, 2010, 12 (11) :236.
[2]陈新谦, 金有豫, 汤光.主要作用于循环系统的药物.新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社, 2011:406-410.
[3]陈新谦, 金有豫, 汤光.新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社, 2011:34.
[4]黄彩云.ICU应用微量注射泵存在的问题与护理对策[J].右江民族医学院学报, 2009, 31 (1) :, 140-141.
软化血管 试试药粥 篇2
那么在冬季，心脑血管病患者应怎样注意生活中的饮食营养呢？河南省中医院心病科副主任黄斌副主任医师推荐了几种有软化血管作用的粥。
清代曹庭栋的《养生随笔》中就有一篇“粥谱说”：“粥能益人，老年尤宜。”古人总结粥有三大益处，一是美味可口，老少咸宜；二是补而不腻，养胃和中：三是滋润五脏，通利血脉。
核桃花生玉米粥：将玉米糁、核桃粒、花生适量加清水同煮，文火熬成粥即可。核桃含有丰富的磷和大量的亚油酸，磷可营养脑神经，亚油酸可防治动脉硬化；花生富含对心脏有益的氨基酸和不饱和脂肪酸，能降低患心脏病的风险；玉米富含不饱和脂肪酸，特别是亚油酸的含量高达60%以上，有助于人体脂肪及胆固醇的正常代谢，可以减少胆固醇在血管中的沉积，从而软化动脉血管。这款粥不仅味道鲜美，还具有明显的软化血管的作用。
莲藕木耳粥（汤）：莲藕去皮切小块，黑木耳切丝，冬瓜适量，如果煮粥就加米、清水熬成粥即可；如果做汤，就加清水同煮，最后加少许盐调味即可。莲藕有降脂作用，黑木耳可软化血管，冬瓜利尿降压。
大米玉米粥：玉米糁、大米各一半。先将玉米糁加清水适量调匀，待大米煮成五六成时加玉米糁同煮至稠即可。具有益肺宁心、调中开胃、软化血管等功效。适于动脉硬化、高脂血症、冠心病等心血管疾病患者。
大蒜粥：紫皮蒜数枚剥皮，将蒜皮放水中煮沸1分钟左右捞出，再将大米放入煮蒜皮的水中煮成稀粥，然后将蒜放入，同煮为粥即可。有软化血管、降血压、降血脂等作用。
影响消毒防腐药活性的因素 篇3
1 浓度
有效杀灭某一菌体的时间取决于其抗菌浓度, 一般来讲浓度越高其作用越强, 对某些抗菌物质来说, 浓度的小幅度降低可能引起杀菌效应的大幅度下降。但也有例外, 如85%以上浓度的乙醇则是浓度越高作用越弱, 因高浓度的乙醇可使菌体表层蛋白质全部变性凝固, 而形成一层致密的蛋白膜, 造成其他乙醇不能进入体内。有一些抗菌物质的杀菌效应受其浓度的影响较小, 如季铵盐类化合物, 乙醛和氯己定对浓度的依赖性相对较低。因此, 应根据消毒对象选择浓度, 如同一种消毒防腐药在应用于外界环境、用具、器械消毒时可选择高浓度;而应用体表, 特别是创伤面消毒时应选择低浓度。
2 温度
药液与消毒环境的温度, 可对消毒防腐药的效果产生很大的影响。温度升高可使杀菌活性增强, 一般温度每升高10℃消毒力可提高1倍。可用公式表示为:Q (T2-T1) = (T1温度杀菌所需时间) 来进行描述, 其中T2和T1是2种不同摄氏温度。Q10系数是用来描述温度升高10℃后消毒剂的活性增强倍数。但提高药液及消毒环境的温度会增加经济成本, 为此, 药液温度一般控制在正常室温 (18~25℃) 即可。
3 p H值
消毒场地的p H可通过影响消毒剂成分或细菌细胞而影响消毒效果。某些化合物如酚类和某些酸类, 包括次氯酸 (漂白剂) , 它们仅在同一结构形式下才有效, 含氯消毒剂作用的最佳p H为5~6, p H升高时活性降低。戊二醛在碱性p H中消毒活性更强, 而在酸性p H中则更稳定。增加p H可使微生物细胞表面的负电荷增加, 带有阳性电荷的化合物分子如季铵盐类化合物和氯己定, 可以通过相互作用以增强活性。
4 有机物污染
有机物污染会加重大型设施的消毒难度, 要去除污物的表层才能达到彻底的消毒。有机物质如血液、脓汁、排泄物、污物、食物、牛奶等, 一方面可与消毒防腐药结合, 能通过某种化学反应直接降低杀菌成分的活性。另一方面使消毒剂的有效成分产生空间性和非反应性即能阻止消毒剂分子进入菌体, 从而减弱消毒防腐药的效果。次氯酸盐和碘酊受有机污染物的干扰要比其他消毒剂成分更敏感, 而戊二醛不易受到有机污染物的影响。因此, 在环境、用具、器械消毒时, 必须彻底清除消毒物表面的有机物;创伤面消毒时, 必须先清除创面的脓血、脓汁及坏死组织和污物, 以取得良好消毒效果。
5 微生物类型
不同种类的微生物和处于不同状态的微生物, 其结构明显不同, 对消毒防腐药的敏感性也不同。如无囊膜病毒和具有芽胞结构的细菌等对众多消毒防腐药不敏感。每一种类消毒剂的活性差异取决于不同的活性成分, 这些成分产生的特定消毒过程对某些微生物无效而对其他微生物有效。
革兰氏阳性菌由于细胞膜简单、缺乏富含脂质的细胞外膜, 抵抗消毒防腐剂的能力通常要比革兰氏阴性菌弱。葡萄球菌对乙醇、乙二醇、环氧乙烷的抵抗力要比其他球菌强。在所有革兰氏阴性菌中, 铜绿假单胞菌和大肠杆菌属对抗菌剂的耐受性较强, 尤其是对季铵盐类化合物和氯己定。分支杆菌由于其疏水性的细胞壁使得它们对许多杀菌物质产生很高的抵抗力。结核杆菌能抵抗氯己定、酸和碱类金属, 而季铵盐类化合物则能抑制结核杆菌的生长。乙醇、甲醛、戊二醛和环氧乙烷均能杀灭分支杆菌菌体。苯酚、季铵盐类化合物、双胍类和乙醇通过抑制细菌和芽孢生长而被用作芽孢抑制剂。大多数杀菌剂随着温度的升高, 其杀灭细菌芽孢的活性增强, 而杀灭细菌芽孢最有效的方法仍为湿热处理 (115℃高压灭菌) 。真菌对氯、酚类、碘成分、环氧乙烷和乙醛敏感。季铵盐类化合物仅为真菌的抑制剂。真菌芽孢能抵抗大多数消毒剂。病毒对消毒剂的敏感性与病毒包膜的组分有关。亲脂性物质如醚、氯仿、碘酊、季铵盐类化合物甚至清洁剂, 均能迅速灭活脂类包膜病毒。非脂类包膜病毒则能抵挡这些物质, 但对氯和乙醛敏感, 在动物病毒疫苗的生产过程中, 常用甲醛和丙内酯进行病毒的灭活。
6 生物被膜
微生物的种类较多, 有细菌及其芽孢、真菌、病毒等, 这些微生物对消毒剂的敏感性不同。存在于金属或其他物质表面的细菌可能会形成一层生物被膜, 包被在生物被膜中的细菌对消毒剂灭活作用的敏感性要比培养基中的细菌 (如浮游生物) 低。细胞基质中含有细胞代谢产物, 包括离子、营养物质和酶 (如多糖酶、蛋白酶和内酰胺酶) 。不同的细胞比重和不同因子的细胞外浓度产生了生长率和营养丧失不同的细胞表型。抗性增加的原因可能是进入生物被膜聚合物间质中的消毒剂成分减少, 阻止了位于中央的细菌接触到致死浓度的消毒剂。
7 配伍用药
消毒防腐药的配伍应用, 对消毒防腐效果具有明显的影响, 存在着配伍禁忌。如阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂、酸性消毒防腐药与碱性消毒防腐药等均存在着配伍禁忌现象。因此, 在临床应用时, 一般单用为宜。
8 消毒制度
前列腺肥大慎选心血管药 篇4
治疗高血压和前列腺肥大之间，在很多人看来是两件风马牛不相及的事，医生们认为，高血压和前列腺肥大都是老年人的常见病，高发病，也都与血管、血流密切相关，有些心血管药物会加重前列腺肥大，引起排尿更加困难，而有些心血管药物则能缓解前列腺肥大，因此，看心血管病的开药前，最好向医生详细告知自己的前列腺有无肥大，肥大轻重如何，以便医生更科学、合理地用药。
前列腺肥大是一种无法预防的老年性疾病，是男性老人的“专利”，几乎所有年过40的男性都有某种程度的前列腺肥大，发病多在50岁以后，而在老年男性中发病率高达80％以上。虽然前列腺肥大的病因至今仍未完全弄清楚，但前列腺在组织结构上是一个血管非常丰富、血流多的器官，增生后的前列腺血管更加丰富，增生的前列腺达到一定程度，压迫尿道，从而引起尿急、尿频、排尿困难等症状，严重者还会出现急性尿潴留、尿失禁、血尿等一系列症状。
心血管病药物中有三类可以加重前列腺肥大。第一类药物是扩张血管药，这类药可以加重充血，使前列腺肥大更严重。扩张血管是有效降压的方法之一，服用这类药物的患者常常会感觉到自己脸发红，这就是因为毛细血管得到充分扩张的原因。前列腺作为一个血管丰富的腺体，血管扩张就会使原有的增生更加严重。大家非常熟悉的硝酸脂类药物，如硝酸甘油、消心痛等就属这类药物。其它一些通过扩张血管达到降压目的的药物还有尼群地平，如果前列腺肥大已有排尿困难、淋漓不尽等症状时，在治疗心血管病时就不能选用这些药物。
第二类药物是使尿道平滑肌收缩的心血管药物，这类药物可以加重尿道狭窄，排尿困难。主要是二氢吡啶类药，如老百姓熟悉的心痛定。
第三类药物是阿托品。阿托品对内脏平滑肌有较强的松弛作用，可使膀胱逼尿肌张力下降，引起排尿困难。老年人往往腹壁松弛，膀胱逼尿肌收缩力减弱，如再用阿托品则很可能引起或加重尿潴留。因此，有前列腺肥大的老年人最好不用阿托品。
有些药物不仅能治疗心血管病，而且对前列腺肥大也有较好的缓解作用。哌唑嗪、特拉唑嗪类药物。由于前列腺的血管上有一个α—受体，这个受体能促使前列腺充血，阻断该受体的药物都能较好地缓解肥大的前列腺。哌唑嗪类药物可以有效治疗高血压、心动过速和冠心病，如心得安、拉贝洛尔等。这类药可引起体位性低血压，应格外注意。
中药药对提取物体外抑菌活性研究 篇5
黄芪为豆科黄芪属植物, 主产于中国的北方地区, 是一种较名贵的中药材, 以根入药。近年来, 研究人员对黄芪的药理作用进行了广泛深入的研究, 并取得了较大进展。研究报道, 黄芪对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌和多杀性巴氏杆菌等均有不同程度的抗菌作用[2]。金银花为忍冬科多年生半常绿缠绕木质藤本、山银花以及同属多种忍冬的干燥花蕾, 具有解热、消炎、抑菌、抗病毒、利胆保肝、止血、抗氧化和免疫调节等作用[3]。大青叶为马鞭草科赤贞桐属植物, 根叶入药, 有凉血、清热解毒、利尿之效, 主治菌痢、咽喉炎、扁桃体炎、黄疸丹毒、偏头痛和蚊虫咬等症状[4]。近年来随着各种抗生素的广泛使用, 细菌的抗药性问题越来越突出。据报道, 几乎所有的细菌都有对某种抗生素的耐药株型。随着新疾病的不断出现, 抗生素的效价不断降低。在这种情况下, 研究天然植物的抗菌活性, 开发非抗生素类抗菌物质就显得极为重要, 并可作为食品保鲜的主要材料[5]。
1 材料与方法
1.1 材料与试剂
金银花、黄芪和大青叶购买于威海燕喜堂连锁药房, 金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌由山东大学 (威海) 海洋学院微生物实验室惠赠, 其他为牛肉膏蛋白胨培养基、95%乙醇。
1.2 仪器与设备
FZ-102植物粉碎机 (北京永光明仪器有限公司) , W2018型恒温水浴锅 (上海中生科技有限公司) , LS-30立式高压蒸汽灭菌锅 (上海博讯医疗器械设备厂) , XSP-2C光学显微镜 (上海蔡康仪器有限责任公司) , DH-360电热恒温培养箱 (郑州博科仪器设备有限公司) 等。
1.3 中药提取物的制备
采用回流提取法, 在预先设计的提取条件80%乙醇、90°C、料液比为1∶25下, 得到乙醇提取液, 除去乙醇, 并浓缩至0.48g/mL, 加入等体积的丙二醇, 使其更好溶解, 最终中药的醇提物浓度为0.24g/mL。
1.4 抑菌实验方法
滤纸片法测定抑菌作用:将配制好的灭菌培养基冷却至50—60℃, 注入培养皿中约20mL, 培养基厚度约2—2.5mm, 凝固备用。取0.1mL菌悬液于相应的平板中, 制成含菌平板;再取直径6mm的灭菌滤纸片在无菌操作台上放入不同配比的提取液中, 浸泡过夜。将各种待试菌悬液0.1mL与相应的牛肉膏蛋白胨制成含菌平板, 再用无菌镊子取出含浸出汁的滤纸片贴在含菌平板上, 每皿贴4片, 每菌重复3次;用无菌水浸泡过夜的滤纸片做一个对照平板, 然后再将培养皿置于恒温箱中培养, 24h后取出观察[8]。用卡尺十指交叉法测量抑菌圈直径, 分别取3次的平均值。
测定醇提物最低抑菌浓度:在96孔板中先加入MH肉汤培养基160μL, 再加20μL稀释到2×105 CFU/mL测试菌液, 按列加入稀释的无菌样品各20μL, 混匀, 最后一孔加入已灭菌的生理盐水作为空白对照。每个浓度做3个平行, 使最终菌液浓度达2×104CFU/mL。使用二倍稀释法, 设置浓度梯度7个, 分别为0.24g/mL、0.12g/mL、0.06g/mL、0.03g/mL、0.015g/mL、0.0075g/mL、0.00375g/mL于37℃培养箱中培养24h, 肉眼观察孔中菌液澄清则判断为抑菌, 菌液浑浊则判断为有菌生长。在澄清与浑浊的分界处, 取澄清液中所加的样品浓度即为MIC。
2 结果与分析
2.1 最佳抑菌效果时的药对比例
药对黄芪—金银花和大青叶—金银花不同比例时抑菌圈大小见表1、2。从表1、2可得出, 黄芪—金银花的抑菌活性低于药对大青叶金银花的抑菌活性, 黄芪—金银花比例大于7∶3时, 抑菌作用很弱。大青叶—金银花比例为4∶6时抑菌能力最强, 且对金黄色葡萄球菌的抑制作用最好, 因此研究药对的最小抑菌浓度时选取药对大青叶—金银花。
2.2 不同菌株的最小抑菌浓度
涂布菌悬液采用二倍稀释法, 将药对设置成7个浓度梯度, 37℃培养24h, 得到药对对不同待测菌的最小抑菌浓度见表3。从表3可知, 药对大青叶—金银花4∶6时的最小抑菌浓度为0.03g/mL, 对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的最小抑菌浓度均为0.03g/mL, 对大肠杆菌的最小抑菌浓度为0.06g/mL。
注:表内“—”为无菌生长, 表内“+”为24h菌生长。
3 结论
通过两药对醇提物针对不同供试菌抑菌圈大小的比较, 发现黄芪—金银花的最佳配比为3∶7, 大青叶—金银花的最佳配比为4∶6, 并且后者较前者的抑菌作用明显, 两个药对中金银花的比重都超过半数, 这可能与金银花含有绿原酸、异绿原酸、本犀草素、白果酸、咖啡酸等有关。据相关研究报道, 此类化学物质都具有明显的抑菌和抗菌作用[8,9,10]。同时, 药对均为最佳配比时, 大青叶—金银花的抗菌效果最明显, 大青叶的抗菌活性在一定程度上优于黄芪。资料显示, 大青叶水煎剂对金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用。同时具有较强的抗内毒素、抗甲型流感病毒和增强免疫的作用, 并且能进行广谱抗菌[6,7]。根据相关文献报道, 大青叶对脑膜炎球菌和多种痢疾杆菌具有明显的杀灭作用, 疗效显著;对病毒和细菌引起的疾病具有一定的疗效[11,12,13]。本实验中黄芪的抗菌能力弱于大青叶, 可能与提取黄芪中所含的抗菌活性物质含量较少有关。
血管活性药 篇6
关键词：夏至草,化学成分,生物活性,综述
夏至草 (Lagopsis supina (Steph) IK.Gal.) 为唇形科夏至草属多年生草本植物, 又名夏枯草、白花夏枯草、白花益母草、灯笼棵、小益母草、假茺蔚、假益母草等, 广泛分布于我国各地[1,2]。夏至草其味辛、微苦, 性寒, 归肝经, 具有养血活血、清热利湿之功效, 可用于主治月经不调、产后瘀滞腹痛、血虚头晕、半身不遂、跌打损伤等疾病[1]。夏至草始载于《陕西中草药》, 用药历史悠久, 历代本草中列于茺蔚项下, 功用与益母草相似, 为妇科用药[3]。除作为中药使用外, 夏至草还广泛用于藏医和蒙医药学, 具有抗炎和利尿等功效[4]。在众多藏药本草中均有夏至草的记载, 《晶珠本草》[5]《新修晶珠本草》[6]《藏药志》[7]《中华藏本草》[8]和《中国民族药志要》[4]中使用的药用部位包括花、叶及全草, 其藏药音译汉文名为“兴替纳博、兴日里嘎博、兴托里嘎保”等, 具有消炎和利尿的作用, 可用于治疗沙眼、结膜炎和遗尿症。在《中国民族药志要》和《中华本草·藏药卷》[9]中使用的药用部位还包括地上部分及种子, 具有消炎止痛、杀虫的功效, 可用于治疗翳障、沙眼、结膜炎等眼病、血热证、血热上行引起的目赤肿痛、寄生虫引起的胃肠绞痛。此外, 在《蒙药正典》[10]、《内蒙古植物志》[11]及《中国民族药志要》中夏至草全草蒙药音译汉文名为“查干-西黄格体”, 具有消炎和利尿之功效, 主治沙眼、结膜炎和遗尿等疾病。现代药理研究表明, 夏至草植物提取物具有广泛的生物活性, 包括改善血液和淋巴微循环障碍、活血化瘀、心肌保护、抗炎、抗氧化等, 半日花烷型二萜、苯乙醇苷、黄酮类是其主要化学成分。为进一步合理开发和利用夏至草资源, 发掘民族民间的药用潜力, 本文对该植物的化学成分及生物活性进行系统综述。
1 化学成分
迄今为止, 从夏至草植物中共提取出28种化合物, 包括半日花烷型二萜 (1~15) [12]、苯乙醇苷 (16~19) [13]、黄酮 (20~21) [14]、甾体 (22~24) [15,16]、三萜 (25) [16]和脂肪酸 (26~28) [15,16]类。结果见表1、图1。
2 药理活性
目前, 关于夏至草提取物的生物活性研究较多, 主要集中于改善血液和淋巴循环障碍等方面, 另外还包括心肌保护、抗炎、抗氧化、抗病毒及抑制α-葡萄糖苷酶活性。然而, 对夏至草中分离得到的单体化合物生物活性评价较少, 仅对半日花烷型二萜类化合物进行抗炎活性研究。
2.1 改善血液、淋巴循环障碍
血瘀证是多种疾病发展的中间环节, 与微循环障碍关系密切。淋巴微循环作为微循环的重要组成部分, 常与血液微循环障碍互相影响, 可协调作用[17]。刘艳凯等[18]采用右旋糖酐 (Dextran 500) 致大鼠实验性弥散性血管内凝血 (DIC) 模型, 研究发现夏至草生物碱具有较好的治疗效果, 其机制与扩张微血管、增加器官血流量、降低血黏度和抑制血小板聚集有关。张玉平等[19]研究报道, 夏至草生物碱可明显改善失血性休克大鼠的淋巴微循环障碍。张利民等[20,21,22]研究发现, 夏至草提取物对急性血瘀大鼠血液和淋巴微循环障碍具有较好的改善作用, 还可较好地改善失血性休克大鼠转归时淋巴循环障碍。王伟平等[23]采用Dextran 500诱导大鼠急性血瘀证模型, 研究发现夏至草提取物可改善血瘀大鼠的血液流变性异常, 提高器官血液灌注, 具有良好的活血化瘀作用。晁怀宇等[24,25]研究发现, 夏至草醇提物可明显减轻Dextran 500所致急性微循环障碍 (AMD) 大鼠小肠、胃、肝等器官的血液灌注量及淋巴微循环障碍。同时, 还有其他文献[26,27,28,29,30]也得到类似的动物实验结果。
2.2 心肌保护作用
张晓云等[31]研究表明, 夏至草生物碱对离体豚鼠心室乳头状肌细胞的电生理效应具有明显的干预作用, 对心肌细胞有一定的保护作用。刘亚军等[32]通过离体灌流法探讨夏至草提取物对家兔心脏心肌收缩功能的影响, 结果表明适当浓度的夏至草提取物可增加家兔离体心脏心肌收缩力, 并在一定范围内与浓度呈正相关。此外, 梁海峰[33]等采用Dextran 500致大鼠实验性DIC心肌损伤模型, 研究发现夏至草醇提物具有较好的干预作用, 其机制与减轻组织细胞的自由基损伤、降低炎症因子NO的生成与释放, 降低NO对组织细胞的损伤, 从而达到保护心肌细胞的目的。
2.3 抗炎作用
李俊杰等[34]采用急性微循环障碍大鼠模型, 发现夏至草醇提物能显著降低实验大鼠各脏器组织一氧化氮合酶 (NOS) 活性及NO含量, 从而减轻组织细胞的炎症损伤起到抗炎作用。侯利亚[35]及晁怀宇[25]等研究也得出类似的实验结果。
2.4 抗氧化作用
胡树青等[36]研究报道显示, 夏至草乙醇提取物对四种食用油均具有一定程度的抗氧化作用, 并指出其作用机制可能是通过延长脂肪氧化的诱导期。晁怀宇等[25]研究发现, 夏至草醇提取物对高分子Dextran 500致DIC大鼠肺损伤具有较好的干预作用, 其作用机制与减轻组织细胞的自由基损伤及抑制NO的产生, 降低NO对组织细胞的损伤, 从而保护细胞完整性有关。李俊杰等[37]采用Dextran 500致AMD大鼠器官自由基损伤模型, 得出类似的结果。此外, 张有成等[38]研究发现, 夏至草醇提物对失血性休克大鼠多器官自由基损伤模型具有较好的保护作用, 其作用机制与减轻组织细胞的自由基损伤有关。
2.5 其他作用
王旭等[39]采用Hep-2细胞体外病毒感染模型对夏至草的水、95%乙醇、乙酸乙酯提取物进行HSV-1抑制活性评价, 结果显示三种提取物均具有一定的抑制作用, 且95%乙醇提取物效果最好。
康文艺等[40]研究发现, 夏至草的石油醚、乙酸乙酯和甲醇部位在浓度为1.5mg/mL的条件下, 均表现出明显的α-葡萄糖苷酶抑制活性, 且乙酸乙酯部位活性最强, 优于阳性药阿卡波糖, 其IC50值分别为868.47、1 081.27μg/mL, 为治疗糖尿病的先导化合物。
3 结语
民族药夏至草资源丰富、药用历史悠久, 其多部位皆可入药。目前, 夏至草的化学成分研究较少, 主要集中在中小极性的二萜、苯乙醇苷、甾体等成分, 而极性较大的成分及传统上认为发挥药效的活性成分生物碱类化合物尚未见文献报道, 需进一步研究。
在生物活性方面, 夏至草提取物具有改善血液和淋巴循环障碍、心肌保护作用及抗炎等作用, 与其传统活血化瘀、消炎的功效一致。据文献报道[41], 半日花烷型二萜类具有广泛的生物活性, 包括抗炎、抗菌、抗凝、抗血小板聚集等。从夏至草中分离得到的半日花烷型二萜类化合物夏至草素具有松弛血管[42,43]、保护心脏[44]和解痉镇痛[45,46,47]等生物活性。
血管活性药 篇7
1 资料与方法
1. 1 一般资料
本项研究由河北医科大学第二医院伦理委员会批准,并且患者签署了知情同意书。纳入标准是需要腹部手术治疗的患者,未纳入研究的患者是曾服用消炎痛或硝酸甘油或可的松或任何一种抗凝药物。
患者30 例中男性14 例,女性16 例; 年龄24 ~70 岁,平均( 48 ± 11) 岁。胆石症和胆囊炎24 例,消化性溃疡2 例,门静脉高压症4 例。所有患者均在全麻下行开腹手术治疗。
1. 2 血液采样和血管活性因子评价
每个患者住院后1 ~ 3 d( T1) ,麻醉后手术开始前( T2) 和术后第1 天( T3) 、第3 天( T4) 和第5 天( T5) ,根据实验要求抽取静脉血液标本备用。
根据实验的规定,用HPLC ( Waters Corporation,Milford,MA,USA) 测定血浆中NO2－、NO3－的浓度。采用RIA( Immunological Institute,Bejing,China) 测定TXB2、ET-1 和6-keto-PGF1α。血管活性因子的平衡用NO/ET-1 和TXB2 /6-keto-PGF1α 率表示。
1. 3 统计学处理
采用SAS 8. 0 软件( SAS Institute,Cary,NC,USA) 进行统计学处理,各项指标的测定结果用± s表示,采用重复测量的方差分析比较不同时间各项指标的差异,P < 0. 05 为差异有统计学意义。
2 结果
2. 1 血管收缩因子( ET-1、TXA2) 水平的变化
手术后血浆ET-1 明显增加[T1 = ( 69. 2 ± 10. 7)ng·L－ 1对T2 = ( 82. 4 ± 14. 7) ng·L－ 1与T3 = ( 96. 6 ±22. 8) ng· L－ 1,P < 0. 05],术后第3 天达到最高值[T4 = ( 105. 3 ± 26. 4) ng·L－ 1],ET-1 水平是术前的1. 5 倍( P < 0. 05 ) 。手术后各时间段ET-1 水平差异无统计学意义,但是维持较高的水平。术前TXB2 血浆水平明显低于术后[T1 = ( 30. 6 ± 18. 2) ng·L－ 1对T3 = ( 157. 6 ± 121. 78 ) ng · L－ 1,P < 0. 05]。手术开始,TXB2 水平较基础水平增加了2. 2 倍,但这些变化差异无统计学意义。TXB2 水平在第3 天达到了一个高峰,比基础水平增加了5. 8 倍[T1 = ( 30. 6 ± 18. 2)ng·L－ 1对T4 = ( 178. 9 ± 21. 4) ng·L－ 1,P < 0. 05]。见表1。
2. 2 血管舒张因子( NO、PGI2) 水平的变化
NO基础水平显著高于手术开始后[T1 = ( 2 575 ±50) μg · L－ 1对T2 = ( 1 922 ± 44) μg·L－ 1与T3 =( 1 692 ± 39) μg·L－ 1,P < 0. 05]。术后第5 天NO降低约35% 。6-keto-PGF1α 基础水平明显高于手术开始后,手术后的第1 天[T1 = ( 180. 5 ± 17. 8) ng·L－ 1对T2 = ( 132. 1 ± 32. 6) ng ·L－ 1和T3 = ( 110. 9 ±31. 9) ng·L－ 1,P < 0. 05]。手术后第3 和第5 天血浆6-keto-PGF1α 水平持续下降( P < 0. 05) 。见表1。
2. 3 血管活性比值( NO / ET-1、TXB2 /6-keto-PGF1α)的变化
基础水平的NO/ET-1 的值明显高于术前和术后( T1 =37. 7 ±9. 0 对T2 =23. 8 ±6. 0 和T3 =18. 2 ± 5. 0,P < 0. 05 ) 。术后仍然维持低水平。手术后TXB2 /6-keto-PGF1α 值明显高于基础水平和手术开始( T1 =0. 18 ± 0. 10 对T2 = 0. 51 ± 0. 35 和T3 = 1. 39 ± 0. 96,P < 0. 05) ,该值于手术后第3 天达到了一个高峰,为基础水平的11. 1 倍。见表2。
3 讨论
近年来DVT的发病率逐年增高,急性期可引起致命的PE,慢性期常遗留致残性的静脉血栓后遗症,如何预防DVT的发生是一项艰巨的任务。
早在1946 年,Virchow提出静脉血栓形成的三大因素: 静脉损伤、血流缓慢和血液的高凝状态。静脉损伤造成内皮细胞脱落及内膜下层胶原裸露,或静脉内皮及其功能损害,引起多种生物活性物质的释放,启动内源性凝血系统,同时静脉壁电荷改变导致血小板聚集、黏附而形成血栓［6］。单一因素不易造成静脉血栓的形成,新的研究认为,DVT的发病机制是反复出现的多种因素,DVT最根本的机制是凝血的级联效应和细胞间相互作用的结果［3-5］。
目前已经证明VEC不仅是血液与周围组织之间的一个屏障,它们还能够分泌血管活性因子,如ET-1、NO和PGI2,调节血管张力,抑制血小板聚集,从而在不同的心血管疾病发生和发展过程中起重要作用。此外,TXA2 是血小板一种强效激动剂,它可引起血小板聚集和强效的血管平滑肌细胞收缩作用［4-5，7］。目前已证实手术是VTE的常见原因［8］。腹部手术常引起血液的高凝状态,从而增加DVT的危险［9］。并且血管活性因子比例失去平衡就会导致腹部手术后VTE的形成,但是对腹部手术前后血管活性因子的变化机制还不清楚,分析血管活性因子的具体变化也许能更好了解腹部手术后VET发生机制和更好采取措施预防血栓的形成。
血管内皮细胞为单层扁平上皮细胞覆盖于血管内表面,与其下一层疏松结缔组织构成血管的内膜层。形态学研究表明,内皮细胞为多角形扁平细胞,其大小比较一致,沿血管长轴排列,与血液流动方向一致［10］。血管内皮细胞是血管内血液和血管平滑肌之间的重要屏障,有多种生理、代谢功能,主要包括调节平滑肌张力( 通过合成分泌血管活性因子) 、屏障作用、调节血管通透性的作用等等。许多国内外专家认为,血管内皮损伤是诱发DVT的病理基础。
本研究分析了在手术前后5 个不同时间点血浆中ET-1、NO、PGI2 和TXA2 含量,结果表明血管舒张因子( NO、PG) 水平术后明显下降,而收缩因子( ET和TXA2) 显著增加,血管活性因子之间的平衡破坏可能会提供有关腹部手术患者VTE发生的基础。
1988 年Yanagisawa等从猪主动脉内皮细胞分离出ET,ET是一仅有21 个氨基酸的肽,它是一种很强的血管收缩剂［11］。ET有3 种同分异构体,即ET-1、ET-2 和ET-3,ET-1 具有最强的血管收缩能力,ET的缩血管作用主要通过增加血管平滑肌细胞钙离子( Ca2 +) 浓度引起,ET激活细胞膜上的特异性受体促使肌浆网Ca2 +浓度大大增加,最终导致血管收缩。杜珍等发现,硝苯地平通过促进外钙内流和动员内钙释放两种机制能对抗ET-1 离体主动脉的缩血管作用［12］。
本研究发现,术后ET-1 含量显著高于基础水平。这些结果与其他研究结果［11］一致,其原因可能是下腔静脉内皮受损时NO产生相对减少,而ET产生则相对增多,并且ET与NO具有拮抗作用,二者之间存在负反馈调节机制,致使血管平滑肌的张力增加,血管收缩作用会使血流减慢,导致在手术区域的血液凝固,从而增加VTE发病的可能性。
NO是由VEC分泌的最重要的内源性血管平滑肌舒张因子［13］。NO通过激活血管壁平滑肌细胞/血小板可溶性鸟苷酸环化酶,使细胞内c GMP水平提高,c GMP激活其依赖性的激酶,发生一系列的酶促反应,最终导致肌浆球蛋白轻链脱磷酸化,在血小板通过c GMP途径抑制血小板的聚集和黏附反应［14］,而在血管平滑肌c GMP途径可引起血管平滑肌细胞舒张［15］。NO化学性质活泼而不稳定,其半衰期很短,1 ~ 5 s之间,能迅速与水、氧气和各种氧离子发生反应,生成亚硝酸盐和硝酸盐。可以通过检测血浆中的NO2－和NO3－含量,间接显示体内NO水平。本研究发现,血浆中NO2－和NO3－浓度在术后比基础水平明显降低,这也许与手术操作过程中血管损伤,致使NO分泌减少及NO拮抗剂ET分泌增加有关［16-17］。NO水平降低血管舒张和抗凝血小板作用随之减弱,这有助于血管收缩﹑血小板黏附,这些变化有利于静脉血栓形成。
PGI2 是在哺乳动物物种的血管壁上由花生四烯酸产生的衍生物,其半衰期为2 ~ 3 min,之后很快转化为无活性的6-keto-PGIα。PGI2 通过增加平滑肌细胞内c AMP的含量而扩张血管,通过增加血小板内c AMP水平抑制血小板的黏附和聚集反应［18］。PGI2 可减少ET的含量和抑制ET的血管收缩作用［18］。另外,PGI2降低它的拮抗剂TXA2 的产生。本研究发现,术后PGI2 水平低于基础水平。这种减少可能是手术操作过程中血管内皮损伤的结果。PGI2 下降能促进血小板的黏附和聚集反应,有利于血栓形成。
TXA2 是在血小板上合成具有收缩血管和促进血小板聚集和释放反应［19］的血管活性因子,它也可以由其他类型的细胞合成［20］,抑制TXA2 合成可减少临床试验的缺血性事件,这表明了它在止血和血栓形成中具有重要作用。TXA2 的半衰期约30 s,它很快转变为无活性的TXB2。本研究发现,术后TXB2 水平明显高于术前,其可能与手术损伤血管,血小板被激活,导致大量释放TXA2 及PGI2 和NO合成减少有关。TXA2水平增加促进凝血过程,有利于血栓形成。
NO和ET是内皮重要的血管活性因子,它们具有相反的生物活性并共同精细调节血管张力﹑生长和修复,NO和ET之间的平衡打破致使血管疾病的发生和加重［21］。一些研究表明,NO是一种内皮细胞血栓调节器,减少血小板黏附于血管内皮细胞的表面。目前的研究表明,术后NO/ ET-1 值降低,表明血小板处于活化状态。
PGI2 和TXA2 都是花生四烯酸的代谢产物。PGI2 是由血管内皮细胞在PGI2 合酶催化下合成的,而TXA2 是由血小板TXA2 合成酶产生的。在体内PGI2 和TXA2 在血小板聚集性的调节体是相反的,因此,PGI2 和TXA2 之间的平衡调节血液循环中的抗凝与止血状态。PGI2 和TXA2 比例失衡容易导致动脉和静脉血栓形成、动脉粥样硬化和糖尿病［22］。据报道,在脐静脉乙醇灌注PGI2 水平降低及PGI2 /TXA2值下降导致脐带胎盘循环血管中断［23］。本研究中发现,腹部术后PGI2 含量显著下降,TXA2 的含量明显增加,导致PGI2 /TXA2 值增加降低,这些变化易促进血栓的形成。
目前的研究存在一些局限性。首先,患者仅有30 例,我们在相对较少患者中观察到血管活性因子水平显著的变化。同时,患者因不同疾病接受腹部手术,即有的病变在肝胆,也有的病变在胃肠,但是在腹部器官的手术过程中血管往往受损害,目前很难评估在腹部手术VTE的发病率、病变与血管相关的不同。
我们假设,由于各种类型的腹部手术都会损伤血管,却都以同样的方式影响血管活性因子含量。一些研究报道表明,腹腔镜治疗腹部疾病可减少VTE的发生［24-26］。由于本组患者数量较少,我们没能统计出该类疾病VTE的发生率。但是值得注意的是从T2 时间点( 麻醉后手术开始前) 血管活性因子发生变化,这些变化可能是由于患者的住院和手术之前健康条件恶化,也可能是由于麻醉本身。动物实验表明,麻醉可增加TXB2 生成而不是手术［27］。本研究发现TXB2 水平在T2 点增加,但没有统计学意义。最后,患者的年龄范围较大,年龄是一个重要的VTE促发因素［28］,已证实进行腹部手术的患者预防血栓形成是非常重要的［29］,高VTE风险的腹部状态患者没有采用合适预防措施的VTE发病率高［30］。本研究结果提示腹部手术操作是一个术后血栓形成的因素,使用适当的预防措施防止血栓形成很重要。
血管活性药 篇8
1 Apelin-APJ的生物学特性
1.1 Apelin的分子特性
Apelin基因位于人类X染色体长臂上,编码一个77个氨基酸的前蛋白原,之后被裂解成短的活性肽[2,3]。全长的成熟肽包含36个氨基酸(apelin-36),由apelin-36合成的C末端片断包括apelin-19,apelin-17,apelin-16,apelin-13和apelin-12也能激动APJ受体[2,3,4,5,6]。
不同长度肽段的组织分布、与APJ受体的亲和力及生物活性不同。在大鼠肺、睾丸、子宫中主要含接近于apelin-36的长肽,而乳腺中长肽和接近于[
1.2 Apelin的分布
Apelin mRNA和ir-apelin (immunoreactive apelin)存在于大鼠的多种组织中,但含量相差很大,分娩后的乳腺组织含量最高,其次是肺。中枢神经系统中多个区域均发现相对高含量的apelin mRNA[4]。心脏,脂肪组织,睾丸,子宫为中等含量[4]。血浆中apelin浓度明显比其它组织中低[4]。Apelin-LI(Apelin-like immunoreactivity)在心脏、肾、肾上腺和肺中局限于内皮细胞,提示内皮的apelin可能通过旁分泌机制调节血管张力和心肌收缩力。
1.3 APJ受体的分布
RT-PCR分析发现[3]APJ mRNA在大鼠肺、心、肋软骨、胎盘、脊髓、卵巢等多种组织中均有表达,其中在大鼠的肺中表达较高,而在乳腺表达较低。新生大鼠的胃和小肠中有中等水平的APJ mRNA[3]。APJ在大鼠的海马、丘脑、纹状体、皮层、小脑均有表达[1],不同区域含量不同,新生大鼠比成年大鼠的脑中含量高[1]。
2 Apelin-APJ系统的心血管活性
多项研究表明,apelin-APJ系统通过旁分泌、自分泌等机制发挥对心血管系统的调节作用,它对血压、心功能均有影响,并参与糖尿病血管病变、心功能不全、房颤、缺血再灌注损伤的病理生理过程。
2.1 Apelin-APJ系统对血压的影响
腹腔注射药理剂量的血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)使野生型和APJ基因敲除小鼠的收缩压增加相似[8]。用用血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)预处理后APJ缺乏小鼠对血管紧张素Ⅱ的升压反应增强[8]。与野生型相比,AT1a缺陷的小鼠显示出明显的低血压,AT1a和APJ受体双缺陷的小鼠的基础血压水平明显高于AT1a缺陷的小鼠[8],提示APJ有潜在的降压能力。
给麻醉大鼠静脉注射apelin能降低血压,其中apelin-12比apelin-13和apelin-36的降压作用更强[5]。Cheng等[9]报道在未阻断神经节的清醒大鼠,apelin能降低平均动脉压、增加心率,但是不改变平均循环充盈压。在神经节阻滞的清醒大鼠,apelin不改变心率但降低平均动脉压和平均循环充盈压,提示apelin引起的心率增加是反射性的。
Apelin的降压作用可被内皮细胞一氧化氮合成酶(endothelia nitric oxide synthetase,eNOS)抑制剂NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)阻断[8]。在APJ基因敲除小鼠,不论是否注射L-NAME,apelin都不能使血压改变。Apelin-13能引起人内皮剥脱的隐静脉浓度依赖性的收缩[10],表明apelin对于内皮剥脱血管的平滑肌的直接作用是使血管收缩,而在内皮完整、功能正常的情况下,apelin激活血管内皮细胞上的APJ受体引起NO释放,完全掩盖了对血管平滑肌的直接作用。
然而用正常清醒的羊研究发现[11],高剂量的apelin静脉注射引起平均动脉压和心率的显著的双相反应,即即刻的低血压和心动过速,随后是高血压和心动过缓。对血流动力学的这种差异的原因尚不清楚,可能为多种影响因素共同作用所致。如麻醉能影响交感神经系统,进而影响血压,物种、注射的apelin的剂量和结构也可能有关。以往的试验多是用鼠且剂量不大[5,9],而Charles等[11]首次发现在大型动物模型(清醒的羊)较大剂量而不是中低剂量的apelin引起平均动脉压的双相反应。而且以往的试验没有提供与时间相关的效应的信息,因此不清楚在血压升高之前是否出现了低血压。
2.2 Apelin-APJ系统与糖尿病血管病变
Apelin-APJ系统在糖尿病的血管病变中可能起着重要作用。Zhong等[12]首次发现在db/db小鼠的主动脉环中APJ的蛋白含量和mRNA表达下调,对AngⅡ和去氧肾上腺素的收缩反应增强,对乙酰胆碱的松弛反应减弱。Apelin治疗能明显逆转db/db小鼠主动脉对AngⅡ和乙酰胆碱的异常反应[12],但二者均可被L-NAME消除,其中前者还能被磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidyl-inositol3-OH kinase,PI3K)抑制剂LY294002消除。在db/db小鼠,用apelin预处理的主动脉Akt第473位丝氨酸和eNOS第1177位丝氨酸磷酸化增加[12],提示apelin通过PI3K/Akt-eNOS信号通路发挥对AngⅡ的反向调节作用。对糖尿病db/db小鼠[13]肾动脉的研究与上述结果一致,且糖尿病db/db小鼠肾动脉的eNOS磷酸化及NO释放减少,对AngⅣ的收缩反应增强,apelin治疗不能逆转对AngⅣ的异常反应。
Apelin能刺激Akt磷酸化并增加细胞内钙,这些都能使eNOS磷酸化并促进NO释放,从而引起动脉舒张[5,8,12]。APJ受体缺陷的内皮细胞,apelin不能使eNOS磷酸化增加[8]。因此,apelin介导血管组织和内皮细胞的eNOS磷酸化和活化,引起NO释放并削弱AngⅡ诱导的血管收缩。血管床中RAS和apelin-APJ系统的相对作用可能有助于理解糖尿病血管病变的病理生理过程,提供了针对糖尿病的新的药物研究方向。
3 Apelin-APJ系统与心功能
3.1 Apelin-APJ系统的正性肌力作用
Szokodi等[6]发现apelin对分离的灌注大鼠心脏有剂量依赖性的正性肌力作用,这种正性肌力作用发展缓慢但持久,与经典的β-肾上腺素能作用明显不同。Apelin的活性范围在pmol的范围,似乎是已发现的最有力的内源性正性肌力物质之一。Losano G等[14]发现快速给予apelin时,尽管心肌收缩力增加,但apelin通过使血管内皮细胞释放NO诱导血管舒张,导致平均充盈压的降低,反过来引起前后负荷降低,导致每搏量和心输出量降低;如果长期连续注射apelin,心输出量明显增加而不出现心脏肥大[14]。
分别抑制磷脂酶C(phospholipase C,PLC)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)均能削弱apelin的正性肌力作用[6],提示apelin的正性肌力作用与PLC及PKC信号传导通路有关。分别抑制钠氢交换体(Na+-H+exchanger,NHE)和钠钙交换体(Na+-Ca+exchanger,NCX)也能明显降低apelin的正性肌力作用,提示apelin的正性肌力作用可能与Na+/H+交换体介导的细胞内碱化和肌丝对细胞内Ca++敏感性增强[15],以及通过Na+/H+交换体介导的细胞内Na+堆积间接导致反式Na+/Ca++交换体介导的细胞内Ca++增加有关。联合抑制NHE和NCX时apelin诱导的正性肌力作用仍有40%保留[6],提示apelin的正性肌力作用还有其他信号通路参与。
3.2 Apelin-APJ系统与心功能不全
Apelin出现于正常人心房、心室和血浆中,正常和衰竭心脏中apelin及APJ受体的表达不同[16],提示它们可能在心功能不全的病理生理过程中起作用。
Szokodi等[6]发现在培养的大鼠心室肌细胞机械牵拉和慢性压力超负荷的实验模型中apelin基因表达下调。而Foldes等[16]发现在冠心病和扩张型心肌病引起的心衰中左室apelin mRNA水平明显上调,左室apelin-LI也有增加趋势,但没有统计学差异。这看似矛盾,可能在慢性心功能不全(cihronic heart failure,CHF)早期血浆apelin水平增加,而随着疾病进展左室负荷增加超出了APJ系统的代偿能力,最终导致其降低。用左室辅助装置机械性降低心衰患者的心脏负荷能显著增加左室APJ基因表达和apelin水平。在CHF患者行心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)后远期出现左室重构逆转,射血分数增加,且血浆apelin水平明显增加而NT-proBNP水平降低[17]。这些说明衰竭心室的apelin基因表达改变,可能是心脏超负荷引起的一种适应性机制。
APJ受体的mRNA水平在特发性扩张型心肌病中下调,在冠心病中不下调[16],因此心衰的原发病可能影响了APJ的表达。在Dahl salt-sensitive大鼠高血压性心衰模型中,AT1受体始终没有变化,但APJ蛋白表达降低[18]。在左室肥大代偿阶段apelin的mRNA水平不变,但随着左室功能不全的进展它的水平也下降[18],提示在终末期心衰,严重的左室功能不全时心肌apelin与APJ表达均下降。血管紧张素受体阻滞剂(Angiotensin receptor blocker,ARB),β受体阻滞剂,基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinase,MMP)对心功能的改善相似,但只有ARB能保护心脏apelin和APJ的表达[26]。ACEI能维持心衰时apelin水平但不能影响APJ的下调[18]。
慢性心功能不全者血浆apelin水平明显降低,与NYHA分级、射血分数、病因学无关。血浆apelin水平不反映心衰的严重程度,不能作为慢性左心功能不全的临床评估指标。但apelin有较强的正性肌力作用,长期注射不引起心肌肥大[14],因此可能作为一个潜在的治疗靶点。
4 Apel in-APJ系统与心律失常
在孤立性房颤者中apelin水平明显降低[19],甚至在窦性心律时就出现了循环apelin水平降低。多变量分析显示只有NT-proBNP与apelin水平显著相关[19],这些数据提示心房的内分泌功能可能受损,即使在仅发作过一次房颤的患者。这拓展了房颤与覆盖慢性心功能不全的标记物的关系,支持倾向于房颤者甚至在窦性心律时即先出现了心肌异常。
Apelin导致培养的单层新生心肌细胞自动激活频率及传导速率增加,而场电位持续时间(field potential duration)缩短[21]。APJ受体也分布于闰盘区[15],闰盘参与心肌细胞间的电偶联,支持apelin可能在胞间通信方面起重要作用这一假说。Apelin对心脏组织电生理的这种作用可能解释了在慢性心律失常和心脏再同步化治疗后APJ-apelin的变化[19]。
5 Apel in-APJ系统与缺血再灌注损伤
用在体和离体心肌缺血再灌注损伤小鼠模型[20]研究发现再灌注时注射1000nM的apelin可缩小梗死面积,且apelin-13的作用比apelin-36更强。Western blot分析进一步发现再灌注时apelin使Akt和p44/42磷酸化增加,AMPK磷酸化降低,但不影响eNOS的活性。体外实验中分别抑制PI3K-Akt和p44/42磷酸化能消除apelin-13的保护作用。PI3K-Akt和p44/42是再灌注损伤补救激酶(Reperfusion Injury Salvage Kinase,RISK)通路的成员,是缺血预处理诱导的心脏保护的重要元素,防止细胞凋亡和坏死。此外,apelin-13和apelin-36使线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)开放延迟[20],MPTP被发现有组织保护作用。这说明apelin能通过RISK通路和MPTP产生心脏保护作用。
总之,apelin-APJ分布广泛,在心血管系统的调节作用广泛,对血压、心肌收缩力等有重要的调节作用,保护心脏减轻缺血再灌注损伤,并调节心脏电生理活动,可能在心功能不全、高血压、房颤的病理生理过程中起一定的作用,可能作为未来的一种治疗靶点,值得进一步研究。
血管活性药 篇9
【关键词】血管活性肠肽；骨关节炎模型；神经传入冲动
【中国分类号】R593.22【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）10-0026-01
血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）作为经典的神经递质，存储在神经末梢的囊泡中，广泛存在于动物及人大脑、脊髓和周围神经，在正常生理状态下，VIP的释放对维持血管的扩张状态具有重要作用。由于VIP对疼痛信息外周传递的影响如何尚未知，本实验的目的是观察VIP对关节炎模型外周神经传入冲动的影响。为鉴定和评估药物的治疗作用提供一个新的可靠方法。
1. 材料与方法
单碘醋酸钠（MIA）和血管活性肠肽（VIP）等购买于Sigma - Aldrich公司，药物用新鲜的0.9％生理盐水溶解，雄性Wistar大鼠，体重100-200克，动物被安放在室温22℃的鼠笼内。关节炎疼痛模型，详细的过程已在前文描述[1]，大鼠用异氟醚作吸入性深麻醉，伴随氧气供应。MIA（3 mg/50l）的生理盐水溶液进行右膝关节腔内注射，大鼠被饲养14天[2]。
大鼠被用25％氨基甲酸乙酯深麻醉（2克/公斤体重，腹腔注射），麻醉深度，由检测大鼠缩爪反射的消失来确定。然后进行手术分离膝关节传入纤维，大鼠被安放在温控加热毯上，其体温维持在37 oC，核心体温的测量由直肠插入温度计，并通过温控加热仪进行反馈调控。气管插管连接到一个啮齿类人工通气呼吸泵，进行人工呼吸，输入100％氧气（通气量为2.5毫升/次，呼吸频率为50次/分）。用细导管（0.5mm的内径）进行左侧颈动脉插管，导管内充满生理盐水包含有肝素（100单位/毫升）。该套管连接到一个压力传感器，可以进行连续血压测量和监控。左侧颈内静脉也进行插管（0.40毫米的内径），通过导管注入肌肉松弛剂三碘季铵酚（50mg/kg），以消除后肢神经肌肉产生的肌电干扰。最后， 一导管经隐动脉插入到膝关节以下的关节内侧动脉分支点， 以允许将药物通过动脉分支注射到膝关节内。右股骨中央部分被游离，用特殊的钳固定到骨干的中部，并连接到一个立体定位框架，以固定大鼠后肢近端部。右后肢被放在椭圆形固定器内，固定器连接到一个力传感器和旋转力矩测量器（mvd2510，德国），以规范的旋转力量作用到膝关节。然后，沿后肢内侧做一纵形皮肤切口形成一个皮瓣，连接金属圈作出了一个 “O”形池，创造一个充满温石蜡油袋。
隐神经的远端被切断，消除膝关节以下足部和脚踝部感觉区的传入冲动。在腹股沟区域段的隐神经也进行游离，并在近中枢端切断，消除来自脊髓下传神经冲动的影响。将一铂金电极放置到单根神经纤维下，进行细胞外记录。鉴定传入冲动是否起源于膝关节的感觉传入神经纤维， 由一个柔和的膝关节扭动或用一个尖端1毫米玻璃棒触碰膝关节周围的组织，可诱导出神经传入冲动。根据放电的反应情况来确定是否来自膝关节的感觉传入神经冲动。神经纤维的传导速度测量，用双极刺激电极刺激（0.2Hz，100ms的脉冲宽度，6-12V）膝关节的感受野，用两个银线记录电极，记录动作电位的潜伏期和测量刺激电极与记录电极之间的距离，根据兴奋传导的距离及传导此距离所需的时间，来确定诱发传入冲动在神经上的传导速度。缓慢旋转膝关节直到诱发出神经动作电位，来确定膝关节扭矩力的机械阈值。
关节传入的机械感受性神经冲动是通过向外侧扭矩膝关节旋转而诱发的神经动作电位。产生伤害的机械刺激所需的扭矩力是25-40mNm。每个扭矩动作持续10秒。分别于给药前和经隐动脉关节内给不同剂量的VIP（10-11-10-9摩尔注射液; 0.1毫升）后，记录其动作电位的发放频率。神经元的电活动由数字化数据采集系统（CED1401）收集并储存于一个计算机内，然后进行分析。动作电位的频率，用Spike 2软件进行分析计算。
统计分析
所有数据都表示为平均值± S.E.M. 用两因素方差分析和Student’s t - test来检测各组间的差异。所得的p值<0.05为显著差异。
2. 结 果
在这项研究中, 所记录的20只大鼠初级传入纤维的传导速度介于0.29 -0.58米/ 秒，可以确定其为来自膝关节的IV型传入纤维。对照组的正常10只大鼠，当给予30mNm旋转扭矩刺激时，其外周神经传入冲动发放频率的平均值为727.1次/分；而10只MIA诱导关节炎模型大鼠，当给予30mNm旋转扭矩刺激时，其外周神经传入冲动发放频率的平均值为16414.0次/分，两者之间有显著性差异（p<0.001），关节炎模型大鼠传入冲动发放频率明显增加。将VIP（10-11-10-9摩尔）注射到MIA诱导膝关节炎模型组大鼠的膝关节内，可以显著地降低旋转扭矩刺激时引起的放电频率增加。其降低反应的百分比变化分别为-22.04.2％（10-11 mol），-43.85.7％（10-10 mol），-67.82.8％（10-9 mol）。为剂量依赖性反应，这表明随着关节腔内VIP注射剂量的增加，对MIA诱发关节炎的传入活动抑制作用增强。VIP对MIA誘发关节炎在旋转刺激时引起的传入动作电位的发放频率有抑制作用。可用于对关节炎治疗药物作用的评估。
3. 讨 论
我们的研究结果表明，关节腔内注射VIP可以减少关节炎疼痛信息上传的频率，缓解关节痛症状，可能的原因，是VIP作为一个内源性抗炎神经肽，参与降低炎症反应，增加对炎症反应的耐受性[3]。
参考文献
[1]李宗明 李秀凤 王建国. 血管活性肠肽(VIP)对单碘醋酸钠诱发关节炎的影响。中国美容医学， 2010；19卷z4期134-135页。
[2]Combe R, Bramwell S, Field MJ.: The monosodium iodoacetate model of osteoarthritis: a model of chronic nociceptive pain in rats? Neurosci Lett. 2004; 370(2- 3):236-40.