药物环境（精选六篇）
药物环境 篇1
1 严格的区域划分与不同的级别要求
我院PIVAS分为清洁区、缓冲区、控制区三大区域, 清洁区是工作人员生活、休息的区域, 工作人员进入清洁区前, 首先更换工作鞋, 缓冲区是进入控制区的通道。工作人员在清洁区洗手、更换工作服, 在缓冲区更换拖鞋, 对双手进行消毒、戴工作帽后方可进入控制区。
控制区根据工作流程划分为:审核区、排药区、配制区、外送区等区域, 各区域对空气的洁净度有不同的级别要求。配制区的一更级别为10万级, 工作人员对手进行清洁、消毒后进入二更。二更及配制间级别为万级, 工作人员进入二更后正确跨越警戒线再次更换工作鞋、工作服、戴口罩、手套后进入配制间。配制间内放置有水平层流台或生物安全柜, 操作台为百级, 药品在此完成配制。
2 定期更换层流净化系统
层流净化系统是PIVAS保证药物配制质量的重要装置, 因此, 对层流净化系统必须进行定期检查、定期更换。我院采用专职人员管理, 每天检查各室内压力, 保证压力及压差均在正常范围。常规对初效过滤器每月进行清洗, 每3个月进行更换;对中效过滤器每2个月进行清洗, 清洗3次后进行更换;高效过滤器则每2年更换1次。如空气质量差, 则要加快清洗、更换频率。发现污染、堵塞及时更换。
3 定期进行严格的消毒、灭菌
PIVAS的配制间要定期进行严格的消毒、灭菌, 每日工作前半小时开启层流系统和紫外线开关。配制药物前用浸有75%的酒精无纺布擦拭操作台的顶部、两侧、台面, 顺序为从上到下、从前到后、从里到外。每日配制后用另一块浸75%的酒精擦拭配制间内物品, 如治疗车、货架、传递窗、门把手、座椅等。每日用1 000 mg/L的速效消毒片溶液擦拭地面, 不留死角。每周检查不锈钢物品表面是否有锈迹, 并总消毒1次。每月用1 000 mg/L的速效消毒片溶液擦拭天花板、墙面、玻璃等。
4 加强对配制人员的管理
据报道, 配制间80%的微粒来自工作人员[2]。因此, 加强对配制人员的管理是非常必要的。
对PIVAS的工作人员要有组织、有计划地进行培训, 提高整体素质。同时加强人员对微粒、微生物和细菌对药物质量危害性知识的认识, 提高安全意识。
PIVAS的工作人员每年要进行健康检查, 身体健康、无割伤、溃疡等体表损伤方可上岗, 同时不能佩戴首饰, 涂脂抹粉。工作人员严格按照各室的要求进入配制间, 在配制间内各就各位, 各尽其职。避免频繁走动。严格按照无菌技术规范和操作规程配制药物, 操作时动作要清晰、准确, 尽量减少不必要的动作, 避免咳嗽、说话、打喷嚏等。
5 成立质量控制小组
良好工作习惯的养成, 需要有效的监督。质控小组检查监督日常的清洁、消毒工作, 检测各室的压力、压差, 保证系统正常运作。定期对工作人员的手进行检测, 每月进行空气培养, 定期检测紫外线强度, 发现隐患及时处理。
通过上述措施的实施, 我院的静脉药物配制中心运行6年来, 未发生过1例输液反应。科室工作人员始终绷紧的一根弦为“质量就是生命, 安全重于泰山”。只有始终抱着对患者负责的态度, 才能保证患者用药的合理、安全、有效。
参考文献
[1]蔡卫民, 袁克俭.静脉药物配置中心实用手册[M].北京:中国医药科技出版社, 2005:1.
药物环境 篇2
美国宇航局约翰逊宇航中心实施了这项研究，据它说，重力变得更小和更高的放射量等远离地球的特殊环境，可能是导致上述结果的原因。在地球上，药物经过特殊设计，可以从生产之日起一直保存好几年。不过它们需要储存在特殊环境下才能继续保持药效，例如避开阳光直射和必须放置在凉爽、干燥的环境里。
这项研究的论文作者表示，更长时间的太空任务增加了宇航员的服药需求。因此他们对放射物、振动、失重状态、富含二氧化碳，以及湿度和温度的巨大变化等独一无二的太空环境进行了研究，看一看这些因素是否会影响药效。35种不同药物被装成4箱，送上国际空间站。另有4箱相同药物存放在约翰逊宇航中心的受控环境下。送上空间站的药物在太空停留的时间长短不同，其中一部分在太空停留了13天，另一部分在太空呆了28个月，然后被送回地球。
该研究报告总结说：“在太空停留一段时间后，多种药物的药效降低，与地球环境相比，在太空储存一段时间后，有更多种药物的药效降至无法达到美国药典要求的药效水平。太空飞行中，药物的药效在保质期内大幅降低的事实表明，飞船里的独特储存环境可能影响了进入太空的药物的药效稳定性。”
药物环境 篇3
1 品种对母猪初情期影响
母猪初情期种间差异较大，例如：二花脸在64日龄首次出现发情，梅山猪56日龄出现，而进口品种初情期大多数长达200～250日龄;种内差异也大，父本和母本的不同组合对后裔初情期年龄的影响得到反复证实。杂交母猪比纯种母猪初情期早，品系间交配所产生母猪比近亲交配所产母猪初情期早，同一品种不同公猪的个体的雌性后代初情期也有差异。Deligeorgis (1985) [1]报道，初生重、断奶重、同窝公母性比例可能影响其初情期，但是当生长率不影响初情期时，品种因素的影响就显得重要起来，正如Almeida (2000) [2]所认为的那样。
2 环境对母猪初情期的影响
动物初次发情的启动，过去曾用阈体重理论来解释，认为体重达到一定阈值时，体重信号到达下丘脑，使促性腺激素释放激素 (Gn RH) 分泌增加，启动发情。但Ronnekleiv (1995) 等[3]在研究瘦素对动物生殖活动的影响时发现，限饲的大鼠初情期延迟;恢复饲喂后，体重迅速增加，同时该动物在自身体重比体重阈值低时发情，该实验结果表明，阈值体重理论并不一定完全正确。后来研究结果说明，初次发情的启动是动物体内脂肪沉积到一定限度后将这一信号传到下丘脑后引起的。
3 药物对母猪初情期的影响
最近Yu (1997) 等[4]的研究认为：瘦素为动物体内代谢水平和脂肪沉积的信号。当体内脂肪含量上升时，从脂肪释放到血液的瘦素增加，刺激下丘脑释放Gn RH，近而触发促性腺素释放，刺激类固醇激素分泌，从而启动发情。注射外源性瘦素可使大鼠初情期提前，说明瘦素对动物初情期启动有重要作用。瘦素仅是促进初情期启动的众多因素之一，在初情期启动前有众多的外周信息因子都传递信息到中枢神经，Gn RH神经元本身也存在自律性，瘦素只是这些因子之一，而不是决定因素。瘦素对初情期启动起允许作用。证据有： (1) GH作为体内能量储存的敏感激素之一，缺乏时也会延迟初情期出现。 (2) 过高的瘦素水平可能会导致生殖系统损害和瘦素削弱LH的作用。 (3) 通过对人的脂肪萎缩性糖尿病研究发现低血清瘦素也能达到初情期和生育。 (4) 通过对大鼠限饲和瘦素处理试验发现，当限饲的采食量为自由采食的70%时，瘦素只能部分地阻止初情期的延迟。这说明瘦素不是初情期启动的基本信号，而是可替代的。瘦素传递代谢信息到下丘脑-垂体-性腺轴而且参加神经内分泌系统控制猪的初情期。Dial等 (1984) [5]报道，初情期前母猪用孕马血清 (PMSG) 诱导排卵是增长的雌激素水平和一部分猪出现一个促黄体素 (LH) 脉冲所引导的，70～190日龄初情期前母猪对外源性促性腺激素刺激能够产生一次或多次LH脉冲，但是直到100日龄才能够发生排卵。说明日龄太小的初情期前母猪对外源性促性腺激素刺激不能出现排卵现象。对165日龄初情期前母猪用不同剂量PMSG处理，PMSG剂量与处理初情期前母猪出现黄体数存在正相关关系 (r=0.96, P<0.01) 。Yang等 (1988) [6]报道：用雌二醇 (E2) 连续注射初情期前母猪分别在100日龄、120日龄、140日龄、160日龄、180日龄、200日龄6组，每组5头猪，结果排卵的分别是3头、1头、0头、0头、3头、1头。说明在100～200日龄初情期前母猪对雌二醇刺激没有差别。并且在那些排卵猪存活胚胎数也是没有显著差异。按照Dial等 (1983) [7]的研究，用雌二醇不同剂量处理135～150日龄初情期前母猪，注射雌二醇剂量对于从注射到发情的时间间隔没有区别，但是注射雌二醇剂量与发情持续时间有正相关关系 (r=0.82, P<0.01) ，增加注射雌二醇剂量也增加处理初情期前母猪发情的比例。Bolinger等 (1997) [8]提出，夜间增长褪黑素对于初情期母猪不是必需的。
影响母猪初情期的因素很多，为了满足母猪高生长率，减少生产成本，高瘦肉率适应市场需要，应该从小母猪开始，执行适当的 (70～80%自由采饲) 限制饲喂，接近初情期前10～14d催情补饲。一定年龄 (140日龄每周2次) 接近成年公猪，合适的温度环境 (10～20℃) ，利用瘦素以及其它激素诱导小母猪，使其在最小年龄，合适体重，最佳瘦肉与脂肪比例，达到初情期，提高母猪的受孕率，繁殖率，从而使母猪发挥最大的利用率。
参考文献
[1]Deligeorgis SG, English PR, Lodge GA, et al.Interrelationship between the growth gonadotrophin secretion and sexual maturation in gilts in reared in different litter size[J].Anim.Prod, 1985, 41:393-401.
[2]Almeida F R C L, Kirkwood R N, Aherne F X, et al.Effect of diffrent patterns of feed intake during the luteal phase on reproductive metabolic and endocrine parameters in cyclic gilts[J].Anim.Sci, 2000, 78:1556-1563.
[3]Ronnekleiv OK, Ojeda S R, McCan S M.Undernutrition, puperty and development of estrogen of positive feedback in the female rat[J].Journal of biological reprod, 1978, 19:414-424.
[4]YWH, Kimura M, Walczewska A, et al.Role of leptin in hypothalamie-pituitory function[J].Proc.Acad.Sci, 1997, 94:1023-1028.
[5]Dial G D, Dial O K, Wilkinson RS, et al.Endocrine and ovulatory response of gilt to exogenous gonadotropins and estrous during sexal maturation[J].Bio.Reprod, 1984, 30:289-296.
[6]Yang H, Eastham P R, Phillips P, et al.The effct of estrodial injection dose benozoate, expose to boar and age in the attainment of puberty in the gilt[J].Vet.Mar, 1988, 12:122 (11) :11-27.
[7]Dial GD, Dial O K, Bevier G W, et al.Estrous behavior and circardian discharge of luteinizing hormone in the prepubertal gilt in response to exogenous estrogen[J].Biol.Reprod, 1983, 29:10471056.
药物环境 篇4
关键词：抗菌药物,放置环境,影响
头孢曲松钠适用于敏感致病菌所引起的各种感染, 如:肺炎、支气管炎、喉感染、败血症、脑膜炎、皮肤及伤口的感染和烧伤感染等[1,2,3,4]。头孢噻肟钠用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、败血症、腹腔感染、生殖道感染、骨和关节感染等。阿洛西林抗菌作用与哌拉西林相似, 抗绿脓杆菌活性较强, 与哌拉西林相似, 对耐庆大霉素和羧苄西林的绿脓杆菌也有较好作用[5,6,7,8,9]。左氧氟沙星适用于敏感菌引起的复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、支气管感染、伤寒、皮肤软组织感染、慢性支气管炎等。加替沙星用于由敏感病原体所致的各种感染性疾病, 包括慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、复杂性尿路感染、男性淋球菌性尿路炎症等。本实验探讨不同浓度的头孢曲松钠、头孢噻肟钠、阿洛西林、左氧氟沙星、加替沙星溶液放置环境与药物含量、p H值、外观颜色变化的关系。
1 仪器
安捷伦1100高效液相色谱仪、安捷伦色谱工作站、安捷伦1100可变波长检测器、瑞士梅特勒-托利多MS精密天平 (梅特勒-托利多中国公司) 、722s分光光度计 (上海精科有限公司) 、p HS-2C型精密酸度计 (上海精科雷磁厂) 、XYF-H帕恩特超低有机物型超纯水机 (北京湘顺源科技有限公司) 。
2 方法
2.1 对照品溶液的配置
分别精密称取头孢曲松钠标准品、头孢噻肟钠标准品、阿洛西林钠标准品, 加水溶解并稀释, 分别配置成1mg/m L、1mg/m L、0.8mg/m L的对照品溶液。分别精密称取盐酸左氧氟沙星对照品、加替沙星标准品加0.1mol/ml盐酸溶液溶解并稀释, 分别配置成0.2mg/m L、0.4mg/m L的对照品溶液
2.2 含量测定方法
2.2.1 头孢曲松钠测定方法
采用ODS柱, 流动相为含0.02mol/L正辛胺的水-乙腈 (, 73∶27, , 用磷酸调p H值为6.5) , 检测波长为254nm, 流速为1.0ml/min, 柱温为30℃。
2.2.2 头孢噻肟钠测定方法
方法采用涂层石英毛细管 (60cm×75μm, 有效长度53cm) ;运行缓冲液为30mmol/L硼砂溶液 (p H9.2) , 高压进样5s, 分离电压12k V, 柱温25℃, 检测波长为254nm, 地塞米松磷酸钠为内标。
2.2.3 阿洛西林测定方法
采用依利特Hypersil C18柱 (250 mm×4.6 mm, 5μm) ;流动相为磷酸盐缓冲液 (取无水磷酸氢二钾4.09 g与磷酸二氢钾0.58 g, 加水溶解并稀释至1 000 m L, 混匀即得) -乙腈 (85∶15) , 检测波长为210nm, 流速为1.0 m L/min, 柱温为35℃。
2.2.4 左氧氟沙星测定方法、
采用高效液相色谱法, VP-ODS (4.6 mm×150mm, 5μm) ;流动相:三乙胺磷酸溶液-乙腈 (82:18) ;流速:1.0 ml.min-1;柱温:40℃;检测波长为286 nm。
2.2.5 加替沙星测定方法
用Nucleosil120-5C18 (4.0mm×250mm, 5μm) , 以磷酸二氢钾缓冲液 (磷酸二氢钾1g溶解于纯化水1000m L, 用磷酸调节p H值4.0) -甲醇 (70∶30) 为流动相, 检测波长:286nm, 流速:1.0m L·min-1, 柱温:30℃。
3 实验方法
分别精密称取注射用头孢曲松钠2克、6克, 头孢噻肟钠2克、6克, 阿洛西林钠2克、6克, 加替沙星0.1克、0.2克, 左氧氟沙星0.15克、0.3克, 分别采用加入10%葡萄糖水、0.9%生理盐水、5%葡萄糖注射液溶解。分别将样品放置25摄氏度和37摄氏度下, 分别在0、2、4、8、16、24小时观察外观、测定含量、测定PH值。
4 结果
4.1 p H值变化
头孢曲松钠三种低浓度溶液在25摄氏度和37摄氏度下p H值变化不大, 头孢曲松钠高浓度溶液在25摄氏度下p H值变化不大, 在37摄氏度在头孢曲松钠10%葡萄糖水溶液PH超过7, 其他正常。头孢噻肟钠低浓度三种溶液PH值稳定;高浓度头孢噻肟10%葡萄糖水中下降较大, 其余正常。阿洛西林钠三种低浓度溶液和三种高浓度在25摄氏度和37摄氏度下p H值下降。左氧氟沙星和加替沙星三种低浓度溶液和三种高浓度在25摄氏度和37摄氏度下4小时后PH值均有下降。
4.2 外观
头孢曲松钠3种低浓度溶液和三种高浓度溶液8小时内外观澄明, 8小时后颜色色逐渐加深, 有少量沉淀, 不能使用。头孢噻肟3种低浓度溶液和三种高浓度溶液8小时内外观澄明, 8小时后颜色色逐渐加深, 有少量沉淀, 不能使用。阿洛西林钠3种低浓度溶液和三种高浓度8小时内外观澄明, 8小时后颜色逐渐加深, 24小时从淡黄色变成浅棕色并有沉淀。左氧氟沙星和加替沙星三种低浓度溶液和三种高浓度在棕色瓶内, 8小时内外观澄, 8小时后颜色加深并有沉淀。
4.3 含量变化
头孢曲松钠低浓度三种溶液在25摄氏度和37摄氏度下均为2小时内稳定, 4小时下降至百分之九十五, 8小时下降至百分之九十一24小时下降至百分之九十。头孢曲松钠高浓度三种溶液在25摄氏度和37摄氏度下均为1小时降至百分之九十六, 8小时降至百分之八十五, 24小时降至百分之七十九。头孢噻肟钠低浓度三种溶液在25摄氏度和37摄氏度下均为2小时内稳定, 4小时降至百分之九十七, 8小时降至百分之九十五, 24小时降至百分之九十二。头孢噻肟钠高浓度三种溶液在25摄氏度和37摄氏度下均为1小时后开始下降, 24小时降至百分之九十二。阿洛西林钠低浓度三种溶液在25摄氏度和37摄氏度下均为4小时内稳定, 6小时下降至百分之九十二, 8小时下降至百分之八十八, 24小时下降至百分之八十三。阿洛西林钠高浓度溶液在25摄氏度降低速度低于37摄氏度, 在37摄氏度下8小时降至百分之八十三, 不能再使用。左氧氟沙星低浓度三种溶液和高浓度三种溶液在25摄氏度和37摄氏度2小时内相对稳定的, 2小时后开始下降。加替沙星低浓度三种溶液和高浓度三种溶液在25摄氏度和37摄氏度2小时内相对稳定的, 2小时后开始下降。
参考文献
[1]孙忠实, 朱珠.头孢曲松钠与钙剂配伍问题之释疑[J].中国医院用药评价与分析, 2007 (2) .
[2]郭永胜.抗生素在临床上的合理应用及其管理[J].中国现代药物应用, 2009 (1) .
[3]田秀华, 张萃鳌.2001年我院抗菌药物应用现状分析[J].实用临床医学, 2002 (5) .
[4]符红波, 郑奕辉, 周勇.头孢菌素类抗生素用药分析[J].华南预防医学, 2004 (3) .
[5]张劭夫.临床抗生素合理应用述评[J].实用医药杂志, 2009 (1) .
[6]赵丽艳.浅议合理使用抗菌药物[J].辽宁药物与临床, 2002 (S1) .
[7]朱会英.浅谈合理应用抗菌药物[J].广东医学, 2002 (S1) .
[8]彭梅, 罗筱葵.我院400个住院病例抗菌药物应用情况分析[J].中国临床药学杂志, 2002 (4) .
药物环境 篇5
纤维素是自然界中最丰富的资源,由于其具有生物降解性、生物相容性、安全无毒等特点,已成为制备水凝胶的良好材料[5]。本文从纯纤维素、纤维素衍生物、纤维素与有机无机物共混3个方面综述了近年来纤维素水凝胶的制备,并且对环境敏感型纤维素水凝胶的药物释放体系进行了讨论。
1 纯纤维素的制备
由于纤维素分子中含有大量的羟基,容易形成氢键,使它很难溶解在普通溶剂中。所以,利用纯纤维素制备水凝胶的首要问题就是选择合适的溶剂。目前,纤维素的溶剂主要有酸体系、碱体系、含氯体系、离子液体体系和胺氧化物体系等[6]。纤维素溶剂体系的分类及其溶解机理列于表1[6,7,8,9]。
目前,使用较多的纤维素溶剂体系有离子液体体系、碱体系及胺氧化物体系。如将纤维素溶解在1-丁基-3-甲基咪唑盐酸盐([BMIM]Cl)[10],随着水、乙醇或丙酮的加入,可以得到再生纤维素,其与原纤维素具有相同的聚合度,不会出现降解。通过改变再生过程的条件可以将再生纤维素制成凝胶、薄膜等[11]。Kadokawa等[12]将纤维素溶解在[BMIM]-Cl离子液体中,在室温下存放7天,制得具有良好韧性的凝胶。元素分析表明该凝胶是由纤维素、水和离子液体共同组成的。他们发现此凝胶可能是由于水的逐渐析出导致纤维素聚集形成的。随着温度的升高,凝胶开始变软,最终变为液态;将其在室温下保存2天,可以得到透明度比原凝胶更好的再生凝胶。Cai[13]用7%(质量分数)NaOH和12%(质量分数)尿素混合液溶解纤维素,将其冷却至-10℃以下,该溶液能够快速溶解纤维素,得到纤维素的透明溶液。研究发现,该纤维素溶液的浓度对凝胶化温度有很大影响,纤维素溶液(Mη=11.4×104)浓度从3%(质量分数)变为5%(质量分数)时,其凝胶化温度从60.3℃降到30.5℃。
2 纤维素衍生物的制备
水溶性纤维素衍生物因具有较好的生物相容性被用作增稠剂、粘合剂、乳化剂等,尤其是作为食品、制药、化妆品行业的添加剂[5,6]。用于制备水凝胶的纤维素衍生物主要有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。纤维素衍生物制备水凝胶的方法按照不同的条件有很多种分类方法,按照水凝胶形成过程的机理可分为化学引发聚合、物理引发聚合和非化学键法。
2.1 化学引发聚合
化学引发聚合是比较常见的制备水凝胶的方法。该方法制备过程中必须加入引发剂,目前的引发剂主要有3类:(1)过氧化物,如过硫酸铵;(2)氧化还原引发体系,如过硫酸钾与四甲基乙二胺;(3)偶氮化合物,如偶氮二异丁腈。
利用化学引发聚合制备水凝胶大致要经过以下4个阶段[14]:(1)引发剂形成自由基,使单体分子产生初级自由基;(2)初级自由基与单体分子加成形成单体自由基;(3)单体自由基与其他单体分子发生加成反应,互相结合形成单元数更多的直链自由基,由于交联剂的加入,单体自由基并没有继续线性增长,而是形成了空间网络结构;(4)体系中的自由基相互作用使反应终止。
Chang等[15]在NaOH溶液中以环氧氯丙烷作为交联剂,制备了季胺化纤维素(QC)/羧甲基纤维素(CMC)水凝胶。QC、CMC的物质的量比对凝胶的溶胀率有明显的影响。该凝胶由于QC的加入引入了季胺基团,对pH具有敏感性,并且对NaCl、CaCl2、FeCl3等盐溶液也有一定的敏感性。Liu等[16]以过硫酸铵和N,N,N,N-四甲基乙二胺为引发剂,将聚(N-异丙基丙烯酰胺)接枝到甲基纤维素上,制备了温敏性水凝胶。该凝胶的可逆相转变在1min内就可以实现,温度接近人体温度,有望成为血管屏障。Xu等[17]利用原子转移自由基聚合(ATRP)将聚(N-异丙基丙烯酰胺)(P(NIPAAM))接枝到羟丙基纤维素(HPC)上,合成HPC-g-P(PIPAAM)共聚物,再以二乙烯基砜(DVS)作为交联剂,制备了温敏性HPC-g-P(PIPAAM)(HPN)水凝胶。研究发现,该凝胶可实现对大分子药物的持续释放。Trombino[18]将丙烯酰氯接枝到纤维素上后,其与N,N-二甲基丙烯酰胺在NH3/尿素的水溶液中进行自由基聚合,再通过酰基化反应将阿魏酸接枝到水凝胶自由的羟基上。研究发现,该水凝胶具有抗氧化性,将其成功应用在医药领域可以提高对光、热降解性药物的稳定性。
2.2 物理引发聚合
物理引发聚合是利用一些物理手段,如放射性元素产生的γ射线、电子束加速器产生的高能射线或紫外光等作为引发方式,产生自由基,使其聚合。物理引发聚合相对于化学引发聚合有许多优点[19],如不受温度、压力等条件的限制;反应过程没有使用引发剂,得到的产品纯度较高;反应易控制,操作简便等。
Liu等[20]用γ射线辐射CMC,制备了CMC水凝胶。研究发现,当CMC溶液浓度大于20%时,CMC聚合主要形成水凝胶;当pH=7时,水凝胶达到最大溶胀;温度变化,水凝胶的溶胀度也随着变化。刘鹏飞等[21]用丙烯酰胺(AAm)接枝改性纤维素后进行羧甲基化反应,得到高取代度的丙烯酰胺羧甲基纤维素钠(AAmCMCNa)。对其用γ射线辐射制备出新型的改性CMC水凝胶,该水凝胶的溶胀度随温度升高而增大,在pH为6~8范围内达到最大值,表现出较好的温度敏感性和pH敏感性,可望作为吸水材料和保湿材料。Eyholzer等[22]将羧甲基化的纳米原纤纤维素(NFC)和N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)在紫外光下聚合,制备了生物复合凝胶(图1)。该凝胶可以成功地模拟髓核的力学及溶胀性能,有望替代人体的髓核,成为制备人体器官的功能材料。
2.3 非化学键法
非化学键法制备水凝胶的过程中没有共价键的生成与破坏,它是通过分子间的氢键、离子间的相互作用或聚合物间的相互作用等非共价键作用形成的交联网络结构。Sekiguchi等[23]研究了疏水作用和氢键对温敏性的O-甲基纤维素水溶液的可逆凝胶化过程的影响,通过考察一系列的2,3-二-O-甲基纤维素和任意取代的O-甲基纤维素的凝胶化过程,发现2,3-二-O-甲基纤维素和任意取代的O-甲基纤维素的凝胶化过程是由甲基之间的疏水作用和C6位的羟基产生的分子间氢键共同影响的,2,3-二-O-甲基纤维素分子内的氢键限制了纤维素分子链的流动性,导致凝胶点的变化。Khutoryanskaya等[24]利用甲基纤维素与聚丙烯酸之间的氢键作用,制备了聚丙烯酸/甲基纤维素凝胶薄膜,研究发现,在凝胶薄膜制备过程中,溶液pH值是一个关键因素,它直接影响高分子之间的作用强度,并且可以通过溶液温度控制高分子的交联程度;当pH=9.2时,可以得到比较理想的凝胶薄膜。由于使用的原料具有很好的生物相容性和无毒等优点,其有望成为药物载体和选择透过性的细胞膜。Yang等[25]将甲基纤维素和磷酸盐缓冲液在50℃的热水中混合均匀,并将其倒在聚苯乙烯碟子的表面,通过调节环境温度,形成透明的凝胶薄膜。以包覆了甲基纤维素凝胶薄膜的碟子为载体,可以培养人体的胚胎组织(hES),是一种良好的组织工程载体。制备过程如图2所示。
3 共混制备
3.1 与其他有机高分子共混制备
纤维素及其衍生物由于其含有大量的羟基,很容易接枝一些高分子,得到结构各异、性质各异的材料。目前,与纤维素共混的高分子主要有两大类:一类为天然高分子,如淀粉、海藻酸、壳聚糖、明胶等;另一类为合成高分子,如聚乙烯、聚丙烯酸等。Hu等[26]用菠萝皮中的纤维素和聚乙烯吡咯烷酮制得了复合凝胶。研究表明,聚乙烯吡咯烷酮的加入增强了复合凝胶的机械强度和热稳定性。Hiroki等[27]通过γ射线照射羧甲基纤维素(CMC)和羧甲基壳聚糖(CMCts)制备了混合水凝胶,并研究了该水凝胶的溶胀度、凝胶强度及对铅、金等金属的吸附,发现通过调整CMC、CMCts的物质的量比,可以提高对金属离子的吸附,有望将其用于环境工程中的金属分离。Takegawa等[28]将壳聚糖溶解在1-烯丙基-3-甲基咪唑溴酸盐(5%,质量分数)中,将纤维素溶解在1-苯基-3-甲基咪唑盐酸盐(10%,质量分数)中,在100℃分别将这两种溶液加热24h,按照一定的比例将其充分混合后,在100℃加热1h,存放4天就可得到凝胶。Chang等[29]通过混合纤维素和海藻酸钠(SA)后交联环氧氯丙烷(ECH)制备了新型大孔水凝胶(图3),发现纤维素构成了凝胶的骨架,海藻酸钠使其具有较高的溶胀度。
3.2 与无机物共混制备
有机-无机杂化材料综合了有机材料和无机材料的优良特性,具有良好的力学性能、耐高温性能以及优良的柔韧性。杂化材料能够在很小的范围内(分子水平)控制物质结构,使材料的性能发生变化,在分离、环境、化学等诸多领域有着广阔的应用前景[30,31]。将无机物引入到纤维素水凝胶的网络结构中是制备具有特殊功能材料的一种有效方法。Luo等[32]在浸没循环撞击反应器中通过氧化FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的沉淀得到了磁性的γ-Fe2O3纳米微粒,将其与纤维素和活性炭在7%(质量分数)NaOH和12%(质量分数)尿素中混合,然后将该溶液冷却到-12℃,利用最优下降技术制得毫米级的磁性纤维素凝胶微粒(MCB-AC)(图4、图5)。该微粒表现出很好的磁响应性,并且对废水中的有机染料有很好的吸附性。该凝胶微粒作为吸附剂,不仅便于分离,而且可以重复利用。因此,该MCB-AC微粒作为一种高效吸附剂,对于有害物质的去除有着广阔的应用前景。Xia等[33]以碳化钨为惰性增稠剂,糊化淀粉为制孔剂制备了纤维素-碳化钨球形复合微粒(图6),该粒子由于加入了高密度的碳化钨而具有很好的致密性,可以用于膨胀床吸附过程。
4 在药物控释方面的应用
纤维素因其来源广泛、价格低廉,且具有较好的生物相容性、可降解性等优点,越来越受关注,特别是纤维素在生物医用材料领域的应用已成为纤维素科学的研究热点[5]。环境敏感型水凝胶具有传递药物分子的孔道,对生理环境敏感,特别适合作为水溶性药物和易被胃肠酶分解的蛋白类药物的载体。
环境敏感型纤维素水凝胶对外界因素的变化,如温度、pH值等的变化能够产生响应,通过感应环境因素的变化改变其溶胀-收缩状态,从而控制药物的释放[34]。利用环境敏感型水凝胶控制药物的释放,不仅可以改变传统给药方式(如片剂、针剂、胶囊等)给药后血药浓度波动大的缺点,减少患者的痛苦;而且可以实现对病灶部位的温度、化学环境等异常变动的自动感知,自动释放所需量的药物,当身体正常时,药物控释系统恢复原来状态,重新抑制药物释放[35]。
4.1 温敏性水凝胶
对于药物的释放体系,温度是使用最广泛的引发信号。当人体遭受病菌、病原体的攻击时,人体的真实温度会在生理温度(37℃)的上下变化,这个变化对于温敏性药物释放系统是一个有益的信号。有效的温度变化可引起载体的溶胀、玻璃化转变和晶型的融化等[36]。在药物的释放体系研究方面,温敏性水凝胶的研究非常普遍[37]。
温敏性水凝胶是可以感应环境温度变化的一类水凝胶,通过改变溶胀-收缩状态来控制药物的释放。温度变化可以是机体自身生理状态变化而产生,也可以是人为采取的措施使局部温度发生变化。通常将其分为负热敏性水凝胶、正热敏性水凝胶、热可逆水凝胶3类。
4.1.1 负热敏性水凝胶
负热敏性水凝胶具有低临界相转变温度(LCST),将药物包埋于溶胀的负热敏性水凝胶中,当环境温度低于LCST时,由于凝胶内部饱和药物和环境介质之间的渗透压差,药物能够释放出来,水凝胶处于“开”的状态;当环境温度升至LCST值以上时,水凝胶的表面会收缩形成一致密的皮层,阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放,即水凝胶处于“关”的状态。这就是药物释放的“开-关”控制模式[38]。Xu等[17]合成了一种新型的温敏性水凝胶,其LCST低于人体正常温度。以异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖和牛的血清蛋白作为大分子模型药物研究了其释放动力学,发现该凝胶实现了对大分子药物的连续释放。
4.1.2 正热敏性水凝胶
正热敏性水凝胶具有上临界相转变温度(UCST),与负热敏性水凝胶释放机理相反,即环境温度低于UCST时,水凝胶收缩;高于USCT时,水凝胶溶胀。美国专利中收录了一种温敏性的药物释放体系,它以温敏性的纤维素水凝胶为药物载体,包埋一种液态的生物活性物质在人体的确定位置释放。在某一温度下,水凝胶处于收缩状态,随着温度的升高,驱动着活性物质的释放。如果人体温度升高,负载的液体物质将在短时间连续释放[39]。
4.1.3 热可逆水凝胶
热可逆水凝胶是在环境温度下以高分子溶液为流体,在人体温度下转变为凝胶态的一类凝胶。由于“甲基纤维素-聚乙二醇-柠檬酸”三组分体系在35℃附近具有反向温敏特性,能形成原位凝胶,林莹等[40]考察了上述基于甲基纤维素的三组分体系的凝固动力学特性,并以抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)作为模型药物研究了其释药特性,发现该凝胶体系对5-FU有一定的控缓释作用,且该体系在室温为流体状态、体温(37℃)时为半固体凝胶。因此,该水凝胶可用于注射式植入型药物释放系统中。Liang等[41]制备了一种含有无机盐的温敏性甲基纤维素/海藻酸水凝胶,该凝胶的凝胶化温度为32℃,在模拟的肠道条件下,研究了其对牛的血清蛋白的释放行为,发现该凝胶有望成为靶向肠道药物的给药载体。
4.2 pH敏感性水凝胶
pH敏感性释放系统主要是根据人体不同部位的pH差异实现药物的靶向释放。pH敏感性水凝胶是其溶胀或去溶胀随pH变化的一类水凝胶。其分子骨架中通常含有可离子化的基团,如酸性的磺酸、羧酸基团,碱性的伯胺、仲胺、季胺等。由于其酸碱性基团随着溶液pH值的变化而导致不同的离子化程度,从而引起不连续的溶胀体积变化,使水凝胶对pH显示出敏感性。由于离子化程度不同,水凝胶的pH响应范围也会不同[42]。
溶液的离子强度发生变化时,水凝胶就会与溶液交换离子。这样水凝胶保持了中性并且周围自由的反离子浓度增加,导致溶液和凝胶之间的渗透压增大,使得凝胶溶胀。当离子强度增加到1~10mol/L时,水凝胶就会收缩,这主要是溶液和凝胶之间的渗透压降低而引起的。因此,可以通过调节pH值,控制水凝胶的收缩-溶胀状态,从而实现药物的控制释放[1]。
杨哪等[43]合成了聚丙烯酸钠/纤维素互穿网络水凝胶,该凝胶在37℃时具有良好的pH敏感性,研究了其在模拟胃液和肠液环境中的溶胀动力学性质,发现该凝胶在人工胃液环境中溶胀率小,溶胀缓慢,而在人工肠液中其溶胀率高,且溶胀速率快。该凝胶的溶胀动力学模式基本满足作为肠道给药载体,有望成为一种靶向肠道功能成分释放载体。王振国[44]研究了以羟甲基丙基纤维素(HPMC)作为载体制备的曲尼司特缓释片的释放行为,发现HPMC水凝胶的形成速度和形态与介质的pH值有关,凝胶层的溶蚀速度控制药物的释放。Liang等[41]用甲基纤维素和海藻酸与NaCl共混制备了一种pH敏感性水凝胶,并且以牛的血清蛋白作为模型药物,研究发现,当pH=7.4时,对模型药物的释放有明显的增加,达到86%,有望成为靶向肠道中蛋白质药物的给药载体。
4.3 磁响应性水凝胶
磁性对于生命有机体是非常重要的,在人体血液中就有一种磁性的含铁蛋白。现在大量的证据已经表明,所有生物体都含有可作为磁受体的磁性粒子[1]。磁和磁性材料在生物医药领域有着强大的作用。目前,已经有学者将磁性物质引入到纤维素水凝胶中,制备磁响应性水凝胶,利用外磁场的变化实现对药物的控释释放。将药物吸附在磁性的凝胶微球中,在没有外加磁场时,凝胶体系中的磁性粒子之间没有相互作用,凝胶的孔径和孔隙率都较大(即凝胶体系处于“开”的状态),药物的释放速率较快;施加外磁场后,磁性粒子由于彼此之间的相互作用而发生聚集,导致凝胶网络的孔径和孔隙率减小(即凝胶体系处于“关”的状态),药物的扩散受到阻滞[45]。
通常,磁响应性水凝胶是由聚合物基质和功能组分所构成的复合凝胶,赋予水凝胶磁响应特性的功能组分多为无机磁性粒子,最常用的有Fe3O4、γ-Fe2O3等金属氧化物以及CoFe2O4等铁酸盐类物质。在磁响应性纤维素水凝胶的制备方面用的最多的是Fe3O4,这是由于其具有价廉易得、无毒等优点。Luo等[46]合成了具有磁性的Fe3O4/纤维素凝胶微球,并研究了其对牛的血清蛋白的吸附和释放行为。结果发现,凝胶微球的孔作为微反应器能起到控制磁性粒子的生长及尺寸的作用,这些磁性粒子对提高微球的靶向传递和释放有重要作用;该磁性凝胶微球对牛的血清蛋白具有优良的吸附性能,并且符合Langmuir等温吸附模型。所以,此凝胶微球在药物的靶向传递和释放领域有着广阔的应用前景。
5 结语
纤维素水凝胶是一种发展迅速的新型功能高分子材料,对其环境敏感性行为的研究、发展和应用具有不可估量的前景。尤其是环境敏感型纤维素水凝胶这种对外界环境变化能自动感知并能做出响应变化的特点,使其具有一系列传统材料所没有的突出性能,在分子器件、调光材料、生物医学等高新技术领域将会获得广泛应用,尤其是在药物控释领域和组织工程领域。
药物环境 篇6
本文介绍了水体环境中FQs的来源、污染现状和分析方法,对有效控制我国水体环境中的FQs残留有着重要的意义和参考价值。
1 水体环境中FQs的来源及污染现状
FQs主要是通过人类或兽类的排泄物、水产养殖业用药及水产废水的直接排放进入水体环境的。制药废水排放是又一途径,但由于该行业过程控制的严格性和规范性,对水体环境的影响较前者要小一些。未被利用药物活性组分的释放、过期药品的处理和废旧药物容器的处理对水体环境的影响被认为是最小的,水体环境中FQs的来源及迁移途径见图1。
1.1 医用及兽用FQs药物对水体环境的污染
人类医用的FQs通过尿液或者粪便排放到污水管网,并进入污水处理厂,最终通过不同的途径积淀于剩余污泥之中,也有一部分随污水厂出水流出。污水处理厂的污泥常被用作土壤施肥,黏附于污泥上的FQs在土壤中迁移转化,部分也将进入水体环境。兽用FQs药物残留不仅可直接对人体产生急慢性作用,引起细菌耐药性增强,而且还可通过食物链和其他环境介质的作用间接对水体环境造成潜在的影响。动物排泄的FQs组分一般滞留在粪肥或黏泥之中,这些物质或被储存或被直接应用于耕作施肥,最终通过土壤进入水体环境。
1.2 水产养殖业FQs药物对水体环境的污染
FQs作为一种广谱高效的抗菌药物,目前已被广泛应用于水生动物的疾病治疗。Samuelsen等[6]的研究表明,1990年挪威水产养殖业使用的抗菌素中有74%含有FQs组分,其中恶喹酸最为常见。投放到水中未被摄取及摄食后又随排泄物进入水体中的FQs组分将会形成严重的污染。Capone等[7]的研究表明,水产养殖业所使用FQs的15%～40%没有经过代谢直接进入了水体。Hektoen等[8]的研究表明FQs具有很强的持久性,较易在水产养殖底泥中形成蓄积型污染,存留期长达151 d。这些资料表明,FQs是水产养殖业造成水体环境污染的主要原因之一。
1.3 FQs生产废水对水体环境的污染
FQs生产废水中含有多种难降解的生物毒性物质和较高浓度的活性FQs组分,该类废水一般都先经严格的处理,然后再排入环境受纳水体。由于FQs及其残余对废水生化处理中微生物的生长有很强的抑制作用,加之生产过程中废水排放的不连续性及浓度波动较大等特点,使废水中的FQs很难降解。但鉴于该行业较为集中的特点,整体处理率较高,对水体环境不会构成太大的威胁。
2 水体环境中FQs的分析方法
2.1 水体环境中FQs的提取
水样中FQs的提取一般采用固相萃取法(SPE),C18-改性硅、聚乙烯基材料和强阳离子交换剂为填充柱。固相材料的选取受很多因素的影响,筛选最适合提取该类物质的固相材料有一定的难度,一般认为聚合反相材料对富集FQs更为有效。常用于提取水中FQs的固相萃取柱见表1[9,10,11]。
2.2 水体环境中FQs的分析方法
水体环境中的FQs浓度一般在ng/L级到较低的μg/L级,此种现状给试样的分离提出较高的要求。因此,试样经适当处理之后应采用高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、毛细管电泳法(CE)等高效分析技术进行检测。
2.2.1 色谱法
GC的使用源于20世纪90年代,但由于GC测定时试样需先进行衍生化等诸多条件的局限性,相比之下液相色谱法(LC)较多用于FQs的检测。Turiel等[12]采用固相萃取-液相色谱-紫外检测联用技术(SPE-LC-UV)对污水处理厂水样中的诺氟沙星、西诺莎星、恶喹酸、萘啶酸、氟甲喹、环丙沙星和地表水中的达氟沙星进行检测,方法的检出限为8～20 ng/L。对残余物的分析,荧光检测器(FLD)因其具有高灵敏度和强选择性而备受推崇。Golet等[13]用高效液相色谱-荧光检测器(HPLC-FLD)对污水中一系列FQs(环丙沙星、诺氟沙星、毗哌酸、氧氟沙星等)进行检测,结果表明,根据分析物和试样基质的不同,定量限(LOQs)为5～75 ng/L。与UV和FLD相比,质谱(MS)检测器具有较高的选择性且更加灵敏和准确。Borrull等[14]对几种用于检测FQs的技术手段进行了对比研究,结果表明液相色谱-质谱法(LC-MS)获得的检测限比LC-UV得到的检出限低10～30倍,而由液相色谱-串联质谱(LC-MS2)得到的检出限至少比LC-UV得到的检出限低35倍。
2.2.2 CE
CE是近十几年来迅速发展起来的一种高效分离技术,兼有普通电泳和色谱的双重优点,以其高效、快速、运行成本低、信息量大和易于自动化等特点倍受分析工作者的青眯。用CE检测水体环境中的FQs,检测器通常选用UV或者FLD。资料表明[15],环丙沙星和沙拉沙星在CE中共洗提时有较强的光谱重叠性,不能有效地实现分离,但此种情况可通过一个多元标准程序(部分最小二乘法衰减(PLE-2))进行解决。
2.2.3 其他分析检测技术
最近针对FQs的检测开发了一些新的分析方法,主要有酶联免疫吸附测定法(ELISA)、流通免疫传感器法(FTIS)等。Kuldip等[16]采用ELISA测定水样中的FQs,在酶阻止诺氟沙星通过哌嗪部位上的二级胺基团连接卵白蛋白的过程中产生了抗体,基于这种抗体,ELISA对培罗沙星、氟罗沙星和恩氟沙星表现出了很高的敏感性,在细胞半数抑制浓度(IC50)时检出限为10μg/L。然而该法伴有很多培养和冲洗步骤,且分析过程需数小时,过程的繁杂限制了该法的推广。FTIS的应用是基于光学转换机制(表面等离子体共振)、光栅耦合器、干涉仪和反射干涉仪干涉实现的。Haasnoot等[17]开发了新一代的生物免疫测定传感器,专用于检测氟甲喹,该传感器具有定量、快速(每个试样用时7.5 min)、特效(不会和其他FQs发生交叉反应)等特征,并与LC-MS-MS法表现出了很好的关联性(R2=0.988,R为相关系数)。
3 结语