合成改进

2024-06-29

合成改进（精选十篇）

合成改进篇1

1 合成路线

有关Flavopiridol的合成, 仅在几篇专利文献中有报道[4], 主要步骤以图1为例说明:将②经硼氢化-氧化反应制得反式醇, 该醇经swern氧化得到相应的酮, 用硼氢化钠还原上述酮后得到顺式醇和反式醇的混合物, 用重结晶法分离出顺式醇中间体④, 拆分后经过量BF3-OEt催化、醋酐酰化同时脱去乙酰基邻位甲氧基的甲基得到中间体酚⑤, 以该酚为原料, 专利都采用β-二酮法制得甲氧黄酮, 其中β-二酮法又包括Allan-Robinson缩合以及Baker-Venkataraman重排[5], 甲氧黄酮用盐酸吡啶法脱去甲基后制得Flavopiridol。本文作者以②为原料, 在查阅相关文献的基础上[6], 将中间体④的合成作了改进, 方法如下:首先采用Dalton反应制得环氧③, 而后利用氢化铝还原环氧③后接着用锌粉-甲醇脱溴即制得中间体④, 与前面所述专利文献的方法相比, 改进后的工艺不仅使反应产率提高 (氢化铝还原时具有立体选择性, 直接得到顺式醇) , 而且反应条件温和 (Swern氧化要求超低温条件) , 操作简单。与此同时, 我们尝试用查尔酮路线完成了Flavopiridol的关环反应。Flavopiridol合成路线见图1。

(a) (i) DMSO, H2O, CF3COOH; (ii) NBS, Na2SO5, 30% NaOH; (b) (i) AlH3, THF; (ii) 50%KOH, CH3OH, Zn; (c) (i) BF3-OEt, Ac2O, CH2Cl2; (ii) 5%KOH, CH3OH; (d) 10%KOH, C2H5OH; (e) I/DMSO/H2SO4; (f) pyridinium HCl

2 实验部分

熔点用RY-1熔点仪测定 (温度未经校正) 。核磁共振谱用Bruker advance 400, API 4000型质谱仪核磁共振仪测定。所用试剂均为分析纯。

2.1 1-甲基-4- (2, 4, 6-三甲氧基) -1, 2, 3, 6-四氢吡啶 (2) 的合成

方法见参考文献[4], m.p 118～120℃ (文献为118～122℃) , 改用石油醚:乙酸乙酯 (10∶1) 重结晶比文献单纯用石油醚效果好。1H NMR (CDCl3) :6.13 (2H, s) , 5.55 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 3.11 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.34 (2H, m) 。

2.2 6- (3-溴-2, 4, 6-三甲氧苯基) -3-甲基-7-氧杂-3-氮杂-双环 (4, 1, 0) 庚烷 (3) 的合成

取10g② (0.038mol) , 加入55mL DMSO后, 将此混悬液冷却至15℃, 于20℃加入15mL去离子水, 混合物冷却至5±1℃, 加入3.5mL CF3COOH后, 于5±1℃搅拌15分钟。在5±1℃, 将8.5g NBS (0.095mol) 加入上述溶液中, 并于此温度将混合物搅拌90分钟, 而后加入0.25g Na2S2O5, 以除去未反应的NBS。滴加5mL 30%NaOH到前面的溶液中, 将此混合物于5±1℃搅拌15分钟, 再加15mL 30%NaOH后继续搅拌90分钟。将此反应混合物倒入100mL去离子水并于7～10℃搅拌1小时, 抽滤, 并用去离子水洗涤, 干燥得10.6g化合物③, 收率为81.0%, m.p 133～134℃。1H NMR (CDCl3) :δ6.29 (1H, s) , 3.95 (3H, s) , 3.89 (3H, s) , 3.87 (3H, s) , 3.34 (1H, s) , 3.02-3.05 (1H, m) , 2.81-2.84 (1H, m) , 2.49-2.54 (1H, m) , 2.37-2.40 (1H, m) , 2.28-2.31 (3H, s) , 1.96-2.01 (2H, m) 。

2.3 (-) - (3R, 4S) -1-甲基-4- (2, 4, 6-三甲氧基苯基) 哌啶-3-醇 (4) 的合成

在20℃, 将3g四氢铝锂 (0.080mol) 加入50mL四氢呋喃中, 于25℃将此混悬液搅拌4小时后静置20小时, 在0±1℃搅拌下, 加2.7g无水氯化铝, 之后将温度升高到20℃, 将混合物搅拌15分钟即得还原剂AlH3。将上述AlH3/THF混悬液冷却到0±1℃, 并于此温度加10g ③ (0.028mol) 和60mL THF, 混合物搅拌2小时后缓慢加入100mL 5%NaOH继续搅拌1小时后温度升高到20℃, 将所得到的胶胨状物过滤, 滤液在减压蒸馏下浓缩至原体积一半, 将150mL甲醇加入上述溶液中, 在搅拌此混合液的同时加入35mL 50% KOH, 而后加入10g锌粉, 混合物回流16小时后冷却到20℃, 抽滤并用10mL无水甲醇洗涤, 滤液和洗涤液合并后减压浓缩, 加入100mL去离子水并冷却到0℃, 搅拌1小时, 抽滤, 用10mL去离子水洗涤, 干燥得6.0g化合物④, 收率为76.0%, m.p 122～123℃ (Ref:124～125℃) 。1H NMR (CDCl3) :δ6.16 (2H, s) , 3.80-3.84 (9H, s) , 3.35-3.39 (1H, m) , 2.96-3.01 (2H, m) , 2.87-2.90 (1H, m) , 2.31-2.34 (3H, s) , 2.12-2.15 (2H, m) , 2.01-2.07 (2H, m) 。

将消旋的3-羟基哌啶醇9g (0.032mol) 溶于30mL甲醇, 加入用20mL甲醇溶解的 (+) -二苯甲酰酒石酸12.6g (0.034mol) , 混合液加热至沸腾后, 缓慢加入约50mL异丙醚, 冷却, 酒石酸盐缓慢析出, 抽滤, 用上述方法重结晶, 所得酒石酸盐4.3g (0.01mol) 加入20mL水和2N盐酸10mL, 搅拌混合物, 用100mL乙酸乙酯萃取, 水相用碳酸钠碱化后用氯仿萃取, 分取氯仿层, 无水硫酸钠干燥, 回收溶剂后得 (-) -3-羟基哌啶醇17.7g, [α]D20=-54.13° (甲醇) 。

2.4 (-) -1- (2-羟基-3- ( (3R, 4S) -3-羟基-1-甲基哌啶-4-基) -4.6-二甲氧基苯乙酮 (5) 的合成

在冰浴下, 将10.8mL BF3·Et2O (0.076mol) 滴加到含3.5g化合物4 (0.012mol) 的50mL二氯甲烷的溶液中, 接着滴加7.6mL乙酸酐 (0.073mol) , 溶液于室温搅拌24小时后, 用适量水稀释, 再用碳酸钠调pH为8, 二氯甲烷萃取几次后, 合并有机层, 干燥, 减压回收溶剂后, 于瓶壁析出棕黄色粉末状物, 取3.7g溶于20mL甲醇, 加入50mL 5% KOH后于室温搅拌2小时, 混合物减压浓缩后加入10%NaOH适量, 抽滤, 不溶物弃去, 滤液再用2N盐酸调pH8～9, 析出淡黄色粉末, 收集干燥后为2.8g。收率为76%;m.p 214～216℃ (Ref:215～218℃, 盐酸盐) ESI-MS:m/z[M+1]+310.4;1HNMR (CDCl3) :δ5.99 (1H, s) , 3.92 (6H, s) , 3.41-3.45 (1H, m) , 3.22-3.25 (1H, m) , 3.16-3.18 (2H, m) , 2.62 (3H, s) , 2.57 (3H, s) , 2.40-2.47 (2H, m) 。

2.5 (-) -2-羟基-3- ( (3R, 4S) -3-羟基-1-甲基哌啶-4-基) -4, 6-二甲氧基查尔酮 (6) 的合成

KOH 10.0g (0.18mol) 溶于乙醇80mL和水20mL的混合液中, 再投入化合物⑤ 6.2g (0.02mol) 和邻氯苯甲醛3.7g (0.03mol) , 室温搅拌3小时。用2N盐酸溶液调pH8～9, 析出大量固体。抽滤, 固体用水洗至中性, 干燥得6.9g化合物⑥, 收率为80.0%, m.p 158～159℃.ESI MS:m/z[M+1]+432.4;1H NMR (CDCl3) :δ7.90-7.92 (1H, d, J=15.8Hz) , 7.72-7.76 (1H, d, J=15.8Hz) , 7.53-7.55 (1H, m) , 7.41-7.46 (2H, m) , 7.35-7.39 (1H, m) , 6.26 (1H, s) , 3.84-3.86 (6H, s) , 3.24-3.27 (1H, m) , 2.90-2.97 (2H, m) , 2.73-2.75 (1H, m) , 2.65-2.70 (2H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.28 (2H, m) 。

2.6 (-) -2- (2-氯苯基) -8- ( (3R, 4S) -3-羟基-1-甲基哌啶-4-基) -5.7-二甲氧基黄酮 (7) 的合成

将1.0g (2.37mmol) 化合物⑥溶于DMSO 32mL中, 而后加入I2 0.1g, 硫酸0.43mL于85～90℃加热6小时, 减压蒸出DMSO, 加水100mL稀释后, 用2%NaOH, 调pH8～9, 水层用CH2Cl2 (3×40mL) 萃取, 合并有机层后, 无水Na2SO4干燥, 回收溶剂后得0.51g化合物⑦, 收率为50.0%。m.p 108～110℃ (Ref:110℃) lESI MS:m/z[M+1]+430.3;1H NMR (DMSO-d6) :δ7.81-7.83 (1H, m) , 7.66-7.68 (1H, m) , 7.52-7.61 (2H, m) , 6.69 (1H, s) , 6.33 (1H, s) , 3.91-3.93 (6H, s) , 3.30 (1H, m) , 3.29 (2H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.01-3.07 (2H, m) , 2.52 (3H, s) , 2.50 (2H, m) 。

2.7 flavopiridol (1) 的合成

方法见参考文献4, m.p 191～193℃ (Ref:190～194℃, 盐酸盐) ESI MS:m/z[M+1]+402.3;1H NMR (DMSO-d6) :δ7.76 (1H, m) , 7.74 (1H, m) , 7.60 (1H, m) , 7.54 (1H, m) , 6.30 (1H, s) , 5.80 (1H, s) , 3.40 (1H, m) , 3.30-3.37 (2H, m) , 3.24 (1H, m) , 3.14-3.21 (2H, m) , 2.60 (3H, s) , 2.49-2.51 (2H, m) 。

参考文献

[1] Yun Dai, Steven G.Cyclin-dependent kinase inhibitors[J].Current Opinon in Pharmacology, 2003, 3:362-370.

[2] Senderowicz AM.Flavopiridol:the first cyclin-dependent kinase inhibitor in human clinical trials[J].Invest New Drugs, 1999, 17:13-20.

[3]Edward C, Grendys JR, John A, et al.A phase II evalua-tion of flavopiridol as second-line chemotherapy of endo-metrial carcinoma:A Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecologic Oncology, 2005, 98:249-253.

[4]Kattige S, Naik R, Alakdawall AD, et al.4H-1-benzo-pyran-4-one compounds which have anti-inflamatoryor immunodulating action[P].US, 4, 900, 727, 1990-2-13.

[5]Christine AT, Arishn KM, Kollol P, et al.Application ofmodified flavone closure for the preparation of racemicL86-8275[J].Organic Process Research&Develop-ment, 1999, 3:256-259.

亚硫酸氢钠甲萘醌合成工艺改进篇2

亚硫酸氢钠甲萘醌合成工艺改进

传统亚硫酸氢钠甲萘醌(MSB)合成原料2-甲基-1, 4-萘醌(2-MNQ)中含有6-甲基-1, 4-萘醌(6-MNQ),致使产品含量较低.为提高产品质量,对原料中的6-MNQ进行了分离去除,在正己烷溶剂中和NaHSO3反应合成MSB.考察了原料配比、反应温度、反应时间等因素对合成MSB的收率和纯度的影响,最佳工艺条件为:n(2-MNQ)与n(NaHSO3)=1∶1.45,反应温度40 ℃,反应时间4 h.改进工艺后MSB的收率提高到81%,质量分数大于98%.

作者：宋成盈沈红支赵建宏王留成徐海升 Song Chengying Shen Hongzhi Zhao Jianhong Wang Liucheng Xu Haisheng 作者单位：郑州大学化工学院,河南,郑州,450001刊名：精细石油化工 ISTIC PKU英文刊名：SPECIALITY PETROCHEMICALS年，卷(期)：24(5)分类号：O625.4 TQ244.6关键词：2-甲基-1, 4-萘醌亚硫酸氢钠甲萘醌亚硫酸氢钠工艺改进

L-酒石酸托特罗定合成工艺改进篇3

【关键词】托特罗定；毒蕈碱受体拮抗剂；尿失禁；拆分

L-酒石酸托特罗定（tolterodine L-tartate,1），化学名为（R）-N，N-二异丙基-3-（2-羟基-5-甲基苯基）-3-苯基丙胺-L-酒石酸盐，是由Pharmacia&Ujohn公司研发的新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，1997年首次在瑞典上市，随后相继在英、美等国上市，临床用于治疗膀胱活动过度患者的尿频、尿急和尿失禁症状。本品吸收迅速、耐受性好、不良反应少，可用于长期治疗。

常用合成路线有两条：先由反式肉桂酸（2）与对甲苯酚（3）在浓硫酸作用下脱水环合，然后用硫酸二甲酯或碘甲烷单甲基化得到（5）。路线一用还原剂（如硼氢化钠等）将（5）的羧基还原成羟基，进而使用对甲基苯甲酰氯酯化、二异丙胺高压或常压胺化得到N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙基胺；路线二用二氯亚砜直接氯化（5）的羧基得到酰氯，然后与二异丙胺胺化得到酰胺，再使用还原剂（如硼氢化钾等）还原羰基，得到N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙基胺。最后两条路线都进行去甲基化反应（使用氢溴酸、三溴化硼等试剂），得到混旋托特罗定。再经L-酒石酸拆分成盐，得到目的产物（1）。使用路线一合成时，二异丙胺常压胺化耗时很长（4天），高压胺化对设备耐压能力有一定要求（大于0.3MPa），这些都在一定程度上限制了该品种的工业化。路线二使用的原料易得，操作条件温和，对设备要求不高。

本文以路线二为基础，创造性地在合成（5）后首先使用价格低廉的（＋）-α-苯乙胺进行拆分，得到（5）的单旋体（6），然后进行氯化、胺化、还原、去甲基、成盐。该方法大大提高了分子利用率，同时也将从氯化步骤起的各种原料单耗减少了一半，大大降低了原料成本，使该产品工业化的前景更加广阔。

实验部分：安捷伦1200型液相色谱仪（配置HP1314紫外检测器）；申光WRR型熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；申光WZZ-1S型数字式自动旋光仪（上海精密科学仪器有限公司）；日本MT-3型元素分析仪；1750FTIR红外光谱仪；ZAB-HS型质谱仪（英国Micromass公司）；ARX400型超导核磁共振波谱仪（瑞士BRUKER公司）。

各种试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司。

6-甲基-4-苯基-3，4二氢香豆素（4）

2（148g，1mol）、3（113g，1.05mol）、浓硫酸（22ml）投入500ml反应瓶，搅拌至120～125℃反应6h。降至室温，分掉酸层。加入二氯甲烷（250ml）溶解，經水洗、碳酸钠洗、水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂，得淡黄色固体4（224g，94.0％）。mp 82.5～83.0℃。

3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙酸（5）

15％氢氧化钠（680ml）投入2000ml反应瓶，慢慢投入4（214g，0.9mol），全溶后降至15～20℃。慢慢滴加硫酸二甲酯（283g，2.25mol），滴毕，升至80℃反应3h。降至5～10℃，浓盐酸调PH＝2。过滤吸干，滤饼用蒸馏水（1000ml）室温打浆1 h。过滤，滤饼水洗至中性，吸干，90℃真空干燥，得淡黄色粉末5（233g，96.0％）。mp 133.0～133.5℃。

（R）-3-(2-甲氧基-5-甲氧苯基)-3-苯基丙酸（6）

无水乙醇（900ml）、5（227g，0.84mol）投入2000 ml反应瓶，回流全溶，将（＋）-α-苯乙胺（102g，0.84mol）滴加入体系。慢速搅拌慢慢降至0～5℃搅8h。过滤，无水乙醇洗涤滤饼，干燥。所得白色晶体溶于蒸馏水（400ml），浓盐酸调PH＝2。过滤，滤饼水洗至中性，吸干，90℃真空干燥，得白色粉末6（107g，47.0％）。

（R）-N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙酰胺（7）

二氯甲烷（500ml）、6（100g，0.37mol）、二氯亚砜（46.4g，0.39mol）投入1000 ml反应瓶，回流6h。降至0℃，慢慢滴加二异丙胺（75g，0.74mol），滴毕，升至20℃搅4h。蒸除溶剂，残液快速搅拌下倒入0～5℃水中，析出固体。过滤，滤饼水洗，干燥，得淡黄色粉末7（106g，81.0%）。

（R）-N，N-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯基丙基胺（8）

甲苯（1000ml）、硼氢化钾（66g，1.12mol）、氯化锌（86g，0.56mol）投入2000 ml反应瓶，剧烈搅拌，加入7（100g，0.28mol）的四氢呋喃（350ml）溶液。回流4h，降至室温，过滤，滤液蒸除溶剂。残渣加二氯甲烷（500ml），滤液水洗两次，无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂，得深黄色固体8（78g，82.0%）。

（R）-托特罗定（9）

40％氢溴酸（140ml，1mol）、8（68g，0.2mol）投入500ml反应瓶，搅拌升温，回流5h。降至室温，过滤，滤饼水洗，吸干。将滤饼溶于饱和碳酸钠，二氯甲烷（800ml）分两次萃取，二氯甲烷层水洗两次，无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂，得土黄色膏状固体9（54.7g，84.0%）。

L-酒石酸托特罗定（1）

无水乙醇（400ml）、9（48.8g，0.15mol）、粉末活性炭（1.5g）投入1000ml反应瓶，回流，热滤脱色。滤液再次回流，滴加L-酒石酸（22.5g，0.15mol）。滴毕，慢速搅拌慢慢降至0～5℃，保温搅8h，大量固体析出。过滤，无水乙醇（100ml）分两次洗滤饼，干燥，得白色晶体1纯品（63g，88.0%）。总收率21％，mp 209～210℃，［α］25：＋27.0。（C1，MeOH）（文献：［α］25：＋27.4。）。纯度大于99.5％（HPLC法）。经元素分析、IR、MS、NMR检测结构正确。

参考文献

[1]张景忠，尤启冬，王元. 酒石酸托特罗定合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2009，40（4）：314-316.

瑞力芬合成的改进篇4

1 仪器设备和试剂

超声波清洗器(天津市瑞普电子仪器公司)型号CX-100,功率750W,频率21.5MHz;日立270-30型红外分光光度计(KBr压片);Bruker公司DPX-400型超导核磁共振仪(CD3Cl3为溶剂,TMS为内标);HP-5988型GC-MC联用仪,(上海华岩仪器设备有限公司);X4型数字示显微熔点测定仪(熔点未加校正)。本文所用试剂皆为分析纯。

2 实验方法

2.1 2-溴-6-甲氧基萘(C)的制备

在干燥的反应瓶中,加入2-甲氧基萘(A)158.0g(1.0mol)和冰醋酸620.0g,于超声搅拌下室温滴加溴素120.0g(1.5mol),(滴加时温度控制在45.0℃,20min滴毕,吸收生成的HBr气体)。保温超声搅拌反应40min。加入铁粉62.0g(1.1mol),于43.0℃附近继续超声搅拌反应1h。将反应物物倒入0.75L的冰水中,搅拌、过滤、水洗。粗品溶于0.75L的氯仿中,搅拌,依次用10%的Na OH溶液,水,洗至有机层为中性。回收溶剂,残留物用乙醇重结晶,得C194.9(82.3%)(文献值75%),mp104.3-105.6℃(文献值105-106℃)。

2.2 6-甲氧基-2-萘甲醛(D)的制备

在干燥反应瓶中,加入Mg2.4g(0.1mol),四氢呋喃36mL,搅拌下加入少量碘和溴乙烷,保温85℃,30min内滴加C23.7g(0.1mol)与50mL四氢呋喃的混合物,继续超声回流1h。减压蒸馏回收溶剂,加入20%的乙酸水解残留物后倒入冰水中,析出固体,过滤,用环乙烷175mL重结晶,得淡黄色固体D13.9g(75.1%)(文献值60%),mp76.2-77.3℃(文献值75-79℃)。

2.3 3-苄氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)-3-丁烯-2-酮(E)的制备

在反应瓶内加入D9.3g(0.05mol),乙酰乙酸苄酯和环己烷120mL,搅拌溶解后加入醋酸哌啶0.5g,超声回流反应2h,加入乙醚30mL,冷却放置过夜,析出固体,用50%乙醇25mL洗涤,得淡黄色固体E14.1g(81.6%)(文献值76%),mp82.8-83.6℃(文献值80-85℃)。

2.4 瑞力芬(F)的制备

在高压反应釜中加入粗品E10.4g(0.03mol),乙酸甲酯溶液85mL、催化剂适量、通氢氢化2h。过滤,洗涤,减压回收溶剂,冷却、固化,用适量乙醇重结晶,得白色针状结晶F5.3g(78.2%),(文献值70%),mp78.1-79.3℃(文献值78-79.5℃)。

3 目标化合物的结构分析

对目标化合物进行结构分析,得到下列数据:IR(KBr)(cm-1):1708(C=O),1636(萘环),1281(C-O-C)。1HNMR(CD3Cl3):7.4(m,6H,萘-H),3.8(s,3H,CH3O),2.7(t?,2H,CH2Ar),2.4(s,3H,CH3CO),2.3(t,CH2COCH3)MS:m/z 228(M+),185,171,140,43.

从数据可以知道,所得产物为瑞力芬.

4 结论

本实验结果表明,在超声波作用下合成药物瑞力芬的总收率为39.4%,而其他条件相同但是无超声波作用时的收率为23.9%[3];无超声波作用时反应时间为13.5[2],超声波作用下反应时间仅为7.5h,说明反应时间也缩短.因此,超声波作用下合成药物瑞力芬,不仅能够提高产率,还能缩短反应时间,具有一定的现实意义.同时.本文合成工艺的改进还考虑合成工艺中废液的吸收及原料配比的改进。当然,该合成方法仅局限于某一超声功率对合成结果的影响,无法说明其他功率对结果是否也有提高作用.

参考文献

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[7]陈小全,邵辉莹,左之利,等.超声条件下合成新药联苯乙酸[J].中国新药杂志,2004,13(12):1352-1354

改进型聚丙烯酸系高效减水剂的合成篇5

根据分子结构设计原理,合成了一种改进型聚丙烯酸系高效减水剂(PC-C),对影响减水剂性能的`几个关键因素进行了探讨,并用红外光谱表征了其分子结构.通过正交实验获得了最佳的合成参数:乙烯基磺酸钠(SVS):丙烯酸(AA):丙烯酸聚乙二醇单酯(PEA)=1.5:5:3,过硫酸铵(APS)用量为单体总质量的3%;同时研究了减水剂侧链和掺量对分散性能的影响.结果表明:采用甲氧基聚乙二醇(MPEG)作为接枝侧链合成减水剂的分散能力优于采用聚乙二醇(PEG)合成的减水剂;PC-C低掺量即可发挥高分散性能,分散保持性能随掺量的增加而得以提高.

作者：王智杨修明钱觉时宋开伟代小妮 WANG Zhi YANG Xiu-ming QIAN Jue-shi SONG Kai-wei DAI Xiao-ni 作者单位：王智,杨修明,代小妮,WANG Zhi,YANG Xiu-ming,DAI Xiao-ni(重庆大学化学化工学院,重庆,400044)

钱觉时,QIAN Jue-shi(重庆大学材料科学与工程学院,重庆,400045)

螺内酯的合成工艺改进篇6

螺内酯的化学名为7α-乙酰硫基-17一羟基-3-氧-17α一孕甾-4-烯-2l-羧酸-γ-内酯, 在市场上的通用名有:阿尔达克通、安体舒畅、螺旋内酯固醇以及螺旋内酯甾酮等。由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固醇抑制剂, 其结构与醛固醇结构相似, 是醛固酮的竞争性抑制剂。在人体内的作用部位是远曲小管和集合管, 主要针对醛固酮保钠排钾的作用进行干扰, 而对肾小管其他部位无作用, 因而是一种低效利尿药。可用于治疗充血性水肿, 原发性醛固酮增多症, 也可以用作治疗高血压的辅助药物, 还可预防低钾血症。

近年来的研究发现, 螺内酯在治疗充血性心力衰竭中还有着积极的促进作用, 能够降低慢性心力衰竭死亡率, 改善心衰患者的血管内皮功能, 据临床统计显示, 没有使用β-受体阻滞剂的病人使用螺内酯治疗可以获益, 而同时使用β-受体阻滞剂和螺内酯治疗者获益更大, 可见, 螺内酯的市场应用前景广阔。而传统的螺内酯合成工艺过程繁琐且收率低, 因而对螺内酯的合成工艺的改进的研究有着重要作用。

2 螺内酯的合成方法

根据螺内酯在合成过程中生成螺环的方法不同可以将螺内酯的合成方法分为两类:

第一种方法是甾环的17-酮基与乙炔通过加成反应而得到乙炔基醇, 随后经过羧化和氢化还原炔键的反应, 便可生成五元螺环。而如果是通过去氢表雄酮和乙炔钾反应得17-乙炔基去氢表雄醇, 后经格氏反应、二氧化碳羧化、还原、内酯化等一系列反应得到五元螺环后, 最后在通过氧化、脱氢、加成等反应, 即可制得螺内酯, 此法的螺内酯收率一般为18.5%左右。

第二种方法是通过利用Corey环氧化试剂氧化甾环的17-酮基环, 然后加入丙二酸酯进行反应, 可形成五元螺环。如果利用雄烯二酮和原甲酸三乙酯反应得3-乙氧基雄甾-3, 5-二烯-17-酮, 由碘化三甲基锍环氧化得17β, 20β-环氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3, 5-二烯后与丙二酸二乙酯成内酯环, 随后再经过脱氢、水解、与硫代乙酸加成后脱羧等反应, 螺内酯便成功合成了。传统的螺内酯化学合成工艺路线过程繁琐, 且反应过多, 急需改进。

3 实验材料及仪器

螺内酯在国内外有较大的需求市场, 制备工艺需用到苯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和二甲基亚砜等原料。在实验中制备螺内酯时需用到的实验材料及仪器有:X-4MP型显微熔点仪, Nicolet-170sx型红外光谱仪, Varain Mercury300型核磁共振仪, 溶剂CDCl3, LC一10AD型高效液相色谱仪。

4 合成工艺改进

螺内酯的合成工艺的具体改进法是从去氢表雄酮做起改为从雄烯二酮开始做起, 这样可以克服了国内雄烯二酮原料缺乏的局限, 在螺内酯的合成中, 可以用自产皂素合成雄烯二酮知道制得螺内酯原料粉成品, 经过不断的实践探索, 发现将传统工艺后序的七步合成改进为六步合成反应, 这将大大缩短反应周期, 并且还提高了螺内酯产品的质量以及提高了其收得率, 最后, 通过改进也降低了原料成本。本课题所分析的合成工艺改进是针对第二种合成法进行的, 如下便是有关螺内酯合成工艺中的具体改进方法。

4.1 3-乙氧基雄甾-3, 5-二烯-17-酮

根据以往的相关文献显示, 制备3-乙氧基雄甾-3, 5-二烯-17-酮需要用氯化氢醇溶液作催化剂, 而反应中需回流。最近的研究发现, 改用吸附在硅胶上的对甲苯磺酸, 在常温条件下可制得3-乙氧基雄甾-3, 5-二烯-17-酮, 并且收率可达到92.6%。

4.2 7β, 20β-环氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3, 5-二烯

以往文献记载的有关7β, 20β-环氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3, 5-二烯的制备是用甲亚砜作溶剂, 氢化钠作碱。而最新研究发现, 改用乙腈和氢氧化钾, 收率将接近定量89.2%。

4.3 17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3, 5-二烯-21-羧酸γ-内酯

有关内酯环的形成文献记载, 传统的合成方法是用丙二酸二乙酯经开环、水解、脱羧3步而得到的, 本课题根据最新研究成果改用丙二酸二甲酯, 得到的中间体直接在溴化锂和DMF中回流即可得到17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3, 5-二烯-21-羧酸γ-内酯, 收率为92%左右。这样的改进可以避免最后与硫代乙酸加成后的脱羧反应, 从而减少了反应步骤, 同时还提高了收率。

4.4 17β-羟基-17α-孕甾-4, 6-二烯-3-酮-21-羧酸

对于17β-羟基-17α-孕甾-4, 6-二烯-3-酮-21-羧酸-γ-内酯的制备, 根据实验研究发现, 采用NBS溴化后在DMF中用碳酸锂脱溴化氢即可制得, 而且收率94%。最后, 生产实践证明, 经过如上的改进, 螺内酯的总收得率可以提高到57%。

总而言之, 随着科学技术的发展, 尤其是医药科学的进展, 人们发现螺内酯的作用已不仅仅是一种利尿药, 它在人类很多疾病的治疗中都有着重要的作用, 其市场需求越来越大, 而传统的螺内酯合成工艺存在很多缺陷, 不仅不能保证螺内酯的质量, 而且制造螺内酯的成本高。在对传统的合成工艺进行改进后, 成功的避免了这些缺陷, 还缩短了生产周期, 提高了经济效益。

摘要：螺内酯化学名为7α-乙酰硫基-17—羟基-3-氧-17α一孕甾-4-烯-2l-γ-内酯, 分子式为C24H32O4S, 是人工合成的类固醇类药物。它的结构与醛固酮类似, 是醛固酮的竞争性抑制剂, 能够干扰醛固酮保钠排钾的功能, 它是一种利尿药, 在临床上常用于治疗原发性高血压和与醛固酮升高有关的顽固性水肿。根据其螺环的生成方法可以将螺内酯的合成工艺分为两类, 本文将着重对螺内酯的合成工艺及其改进进行分析。

关键词：螺内酯,合成工艺,改进

参考文献

[1]何明华, 廖清江.氢化可的松中间体-孕甾-4-烯-17α, 21-二醇-3, 20-二酮-21-醋酸酯的合成[J].中国新药杂志.2010 (03) [1]何明华, 廖清江.氢化可的松中间体-孕甾-4-烯-17α, 21-二醇-3, 20-二酮-21-醋酸酯的合成[J].中国新药杂志.2010 (03)

[2]何明华, 廖清江.三个甾体螺内酯-3-酮肟化合物的合成[J].华西药学杂志.2009 (05) [2]何明华, 廖清江.三个甾体螺内酯-3-酮肟化合物的合成[J].华西药学杂志.2009 (05)

烯酰吗啉原药合成技术改进篇7

烯酰吗啉原药合成是在强碱和有机溶剂存在下,将4-氯-3,4-二甲氧基二苯甲酮(以下简称二苯甲酮)和N-乙酰吗啉反应制得,以往文献报道采用的方法有使用叔丁醇钠作为碱催化剂,使用碱金属单烷基碳酸盐作为碱催化剂,使用氨基钠作为碱催化剂,以上文献所用碱催化剂的价格较高,化学性质极不稳定,遇空气中的水容易分解变质使产品收率下降,且生产危险程度较高。为克服以上不足,本文采用氢氧化钠为碱催化剂,对烯酰吗啉原药合成进行技术改进,由于采用无机碱氢氧化钠替代了以上有机碱技术,原料性质稳定,价格便宜,简化生产工艺,降低生产危险程度和生产成本,取得了很好的效果。

1 实验部分

1.1 主要原料和仪器

氢氧化钠(工业品,99%),二苯甲酮(自制工业品,98%),N-乙酰吗啉(自制工业品,98%),正辛烷(工业品,99%),甲苯(工业品,98%),石油醚(工业品,98%)。反应釜,气相色谱仪等。

1.2 反应原理

在碱催化剂作用下,二苯甲酮与N-乙酰吗啉在回流温度条件下进行酰基化,合成烯酰吗啉。反应式见图1。

1.3 实验方法

在装有回流分水装置和搅拌器的干燥的四口烧瓶中,加入二苯甲酮(0.1mol)、氢氧化钠(0.3mol)和正辛烷,升温回流0.5h,加入N-乙酰吗啉(0.2mol),继续回流分水22h,冷却至80℃以下,加入水共沸蒸出正辛烷,往残余物中加入甲苯,加热回流后静止分层,分去下层水;再加入水和少量氢氧化钠加热回流0.5h,静止分去下层水;蒸去甲苯,加入甲苯和石油醚混合溶剂,冷至0℃结晶析出产品,离心过滤,滤饼去烘干,即得到产品烯酰吗啉。收率88%,结晶出的产品经气相色谱检测纯度为98%。

2 结果与讨论

2.1 催化剂用量对产品收率的影响

固定二苯甲酮0.1mol,N-乙酰吗啉0.2mol投料量,回流反应22h,只改变催化剂氢氧化钠用量进行实验,结果见表1。

在反应过程中,碱性较强的氢氧化钠起催化剂的作用,虽在反应中未被消耗掉,但催化剂用量少,反应体系碱性就弱,影响产品收率,用量过大,对收率的影响不明显了。所以选择二苯甲酮∶氢氧化钠=1∶3(摩尔比)为宜。

2.2 吸水剂对产品收率的影响

本反应的主要副产物为水,在反应过程中能否将水分收尽对收率影响很大。在原料和催化剂配比确定,二苯甲酮0.1mol投料下,期望加入吸水剂促进反应正向进行,结果见表2。

在反应中分别加入3种吸水剂,反应结束后加水分层都很困难,主要是盐水溶液比重较大,且体系呈强碱性,导致油水不分层,需加入大量水放置一定时间才分层,而呈碱性的盐溶液的大量排放对环境的影响不利,且不加吸水剂对产品收率影响不大,所以反应中不再考虑加入吸水剂。

2.3 反应时间对产品收率的影响

固定其他反应条件,只改变反应时间进行实验,结果见表3。

反应时间过短,反应不完全,随着反应时间的延长,收率不断升高,当反应20h时,反应已接近平衡,时间再延长,产品收率增加不多,故此反应时间定为20~22h。

3 结论

以二苯甲酮和N-乙酰吗啉为原料合成烯酰吗啉,采用无机碱氢氧化钠为催化剂,具有性质稳定、价廉易得,工艺简单,产品质量稳定等优点,易于工业化生产。比较理想的工艺条件:二苯甲酮∶N-乙酰吗啉∶氢氧化钠=1∶2∶3(mol比),二苯甲酮∶正辛烷=1∶3(质量体积比),回流反应20~22h,产品在甲苯∶石油醚=1∶2混合溶剂中结晶析出,在此条件下产品烯酰吗啉收率88.0%,纯度98%。

参考文献

[1]刘瑞江,张业旺,闻崇炜,陆征.N-乙酰吗啉的合成工艺研究进展[J].化工进展,2009,28(10):1828-1832.

[2]宋岩,邹东雷,张吉波.N-甲酰吗啉的合成研究[J].吉林化工学院学报,2001(4):39-41.

[3]闻韧.药物合成反应(2版)[M].北京:化学工业出版社,2003:134-145.

[4]李泽方,徐韶康.烯酰吗啉的制备方法:中国,1631884[P].2003-12-23.

鸟嘌呤的合成工艺改进篇8

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

XT-5显微熔点测定仪(温度计未校正),北京科仪电光仪器厂;德国Bruker Tensor-27型红外光谱仪(KBr压片),德国Bruker公司; LC-10Avp高效液相色谱仪,日本岛津公司; 818型pH测试仪,中国奥力龙公司。

氰乙酸甲酯(含量99%),河北诚信责任有限公司;硝酸胍(含量99%),金华市金英化工有限公司;甲醇钠甲醇溶液(含量28%),江苏森萱医药化工有限公司;其余试剂为分析纯或化学纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 2,4-二氨基-6-羟基嘧啶钠盐(2)水溶液的制备

在干燥的反应瓶中,加入400 g (0.2 mol)28%甲醇钠甲醇溶液,在搅拌下加入126 g (1.03 mol)硝酸胍,加热至回流,在微回流状态下,滴加99 g (1.00 mol)氰乙酸甲酯,约1 h加完,保温2 h,常压蒸除2/3甲醇,再用水真空蒸到物料基本干,稍冷,加水到1 000 mL,溶解,得2,4-二氨基-6-羟基嘧啶钠盐水溶液。直接用于下步反应。

1.2.2 2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(3)的制备

将上约1 000 mL环合物水溶液加到5 000 mL反应瓶中,补加水到2 500 mL,搅拌下,滴加约15%稀盐酸,到pH=7,加入69 g (1.06 mol) 亚硝酸钠溶解, 冰浴冷却到10～20 ℃,用15%稀盐酸滴加到pH=1.5～2,约3 h滴完,保温0.5 h(反应在通风柜中做,有NO气体释放出来)。反应结束,抽滤,少量水洗,得湿品2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(直接用于下步反应)。

1.2.3 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(4)的制备

将相当于由99 g氰乙酸甲酯制得的湿2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶,加到烧杯中,加水到1 600 mL,打浆,然后在搅拌下滴加入约37 mL 30%液碱,调pH=12左右,几乎溶解,得亚硝化物的碱溶液。将亚硝化物的碱溶液加到自吸式低压氢化釜中,加入催化剂Raney Ni 3 g,按加氢安全操作规程操作,在抽真空、氮气置换、氢气置换后,加热到50 ℃,开氢气阀控制在3.5～5.5 atm,下连续氢化,随着氢化的进行,放热不断,温度自然升温约到内温70～80 ℃,氢气表显示压力不降低,溶液颜色由玫瑰红色变为淡黄色约2 h,再继续保温0.5 h,反应结束,放掉氢气,用氮气置换氢气,安全后静止过滤。滤液加到反应瓶中,在搅拌下滴加50%稀硫酸,到pH=0.5～1。冷却到30 ℃,抽滤、少量水洗,烘干得2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐220 g,以氰乙酸甲酯计收率92%。

1.2.4 鸟嘌呤粗品(1)的制备

在带有强力搅拌的反应瓶中加入280 g 95%甲酸、160 g无水甲酸钠,在搅拌下加热到55 ℃溶解,加入200 g(0.837 mol)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐,加热回流反应40 h, 减压蒸馏,蒸除甲酸,加水1 000 mL,搅匀,抽滤,水洗,得湿鸟嘌呤粗品(直接用于下步反应)。

1.2.5 鸟嘌呤盐酸盐(5)的制备

将由200 g(0.837 mol)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐制得的湿鸟嘌呤粗品加到5 000 mL烧杯中,加1 800 mL水、400 g 36%盐酸,在搅拌下加热到90 ℃溶解,加20 g活性炭在90～95 ℃以上脱色1 h,趁热过滤,滤液冷却到10 ℃结晶,抽滤,抽干得湿白色的鸟嘌呤盐酸盐(直接用于下步反应)。

1.2.6 鸟嘌呤精品(1)的制备

在5 000 mL的反应瓶中,3 000 mL去离子水,室温下通入30 g氨气,在搅拌下,加入由200 g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐制得的湿鸟嘌呤盐酸盐,反应0.5 h,测水溶液pH=7.5,如果pH<7,继续通入少量氨气测定直至pH=7.5,抽滤、水洗、抽干、烘干,得鸟嘌呤精品113 g, 以2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐计收率90%,含量99.3%,mp>300 ℃(文献[1]:mp>300 ℃)。IR光谱与对照品图谱一致。

2 催化剂Raney Ni 的回收套用

按照实验部分 1.2.3 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(4)的制备方法及投料量(99 g氰乙酸甲酯制得的湿2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶)不变,催化剂Raney Ni回收后,每次补加0.5 g新的Raney Ni催化剂,经10批次套用,氢化反应完成时间和收率情况具体见表1。

由表1知,催化剂Raney Ni回收后,每次补加0.5 g新的Raney Ni催化剂,经10批次套用,氢化反应完成时间都在2.5～2.7 h,平均收率91.6%。说明回收催化剂的活性还是很强,同时由于催化剂的利用率提高,原料成本明显降低,市场竞争力可显著提高。

参考文献

[1]陈新,王颖.鸟嘌呤的化学合成[J].中国医药工业杂志,199,223(1):32-33.

[2]Thalhammer F,Greafe J.Process for the preparation of purines[P].EP690056,1996-01-03.

[3]Steffen K D.Process for the preparation of pure guanine[P.]EP415028,1991-03-06.

[4]陈芬儿,邵兰英,张壬行,等.鸟嘌呤的化学合成[J].中国医药工业杂志,1996,27(1):35-36.

[5]邵伟清,毛红伟.24,,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的合成[J].中国医药工业杂志,200,233(12):579.

盐酸乙胺丁醇的合成工艺改进篇9

本研究是基于前人进行的实验总结的基础上,通过多种方法对工艺路线进行了优化和创新,使反应时间减少,使产品的产率提高,纯度也得到提高,能更合理的利用原料,同时降低了成本。

1 试剂和仪器

右旋氨基丁醇和1,2 - 二氯乙烷由广州齐云生物科技有限公司提供,其它试剂由广州小木虫生物科技有限公司提供。熔点用河南豫华仪器有限公司生产的X - 4 数字显微熔点测定仪进行测定,温度未经校正; MS采用Quadrupoleu/MS型质谱仪,1H - NMR用Bruker Avance III 400MHz核磁共振仪进行测定,DMSO为溶剂。

2 实验方法和结果

2. 1 乙胺丁醇的合成

先在150 m L三颈瓶中加入右旋氨基丁醇17. 85 g,搅拌下在油浴中加热到120 ℃ ,然后称取1,2 - 二氯乙烷1. 65 g加入到滴液漏斗中,缓慢滴入到右旋氨基丁醇中,滴加过程当中控制反应温度保持在125 ~ 130 ℃ ,滴加完毕以后,保持反应温度在120 ~ 125 ℃ ,继续搅拌反应5 h。5 h后,降温到60 ℃ ,向其中加入1. 90 g氢氧化钾,控制反应温度在90 ℃ 左右,搅拌反应30 min。冷却至常温,减压蒸馏,蒸出未反应的右旋氨基丁醇。加入无水乙醇9 g,( 60 ± 2) ℃ 保温搅拌0. 5 h,混匀,滤除氯化钠,滤液转入周转瓶。把氯化钠倒回反应瓶,用3 g无水乙醇于60 ℃ 保温0. 5 h,过滤,滤液置入周转瓶。周转瓶内滤液在搅拌下于48 ~ 50 ℃ 保温0. 5 h。缓慢降温,降至28 ℃ 时停止搅拌,并于25 ~ 28 ℃ 保温2 h,期间间歇搅拌1 ~2 次,每次搅拌时间不超过0. 5 min。过滤,分离出消旋体,滤液收集到洁净干燥的100 m L成盐瓶中。

2. 2 盐酸乙胺丁醇的合成

把30 g浓硫酸滴加到15 g浓盐酸里产生HCl气体,通过缓冲瓶过滤干燥后通入到成盐瓶内。通HCl气体的时候,成盐瓶自然升温到35 ~ 40 ℃ 时,开始冷却成盐瓶,控制反应温度保持在45 ~ 55 ℃ 。观察成盐瓶内没有白色烟雾以后,检测物料的p H值为3. 3( 控制在3. 0 ~ 4. 0) ,停止通入HCl气体,继续保温搅拌,半小时后复检p H值为3. 5,达到3. 5 稳定不变,停止通入HCl气体。搅拌,成盐瓶自然降温至35 ℃ ,通冷却水再通冰盐水使其降温至15 ℃ 以下,大约耗时10 min,保温0. 5 h后再进行过滤,并干燥称重。

2. 3 盐酸乙胺丁醇的精制

在100 m L圆底烧瓶中加入盐酸乙胺丁醇粗品、5 倍量的乙酸乙酯,加热回流30 min,稍冷后加入适量的活性炭,继续回流30 min, 抽滤, 冷却, 析晶, 过滤, 盐酸乙胺丁醇。m. p. 199. 4 ~ 200. 7 ℃ ( 文献m. p. 198 ~ 200 ℃ ) 。1H NMR ( 400 MHz,DMSO) δ0. 94 ( t,3H × 2,J = 7. 5 Hz) ,1. 81 ~ 1. 55 ( m,2H ×2) ,2. 52 ~ 2. 57 ( m,2H × 2) ,2. 62 ~ 2. 72 ( m,1H × 2) ,2. 81 ~2. 87 ( m,1H × 2) ,3. 35 ( dd,2H,J1= 7. 2 Hz,J2= 11. 2 Hz) ,3. 61 ( dd,2H,J1= 3. 6 Hz,J2= 11. 2 Hz ) ;13C NMR ( 100MHz,DMSO) δ 60. 30,57. 56,40. 82,20. 30,9. 71。

3 讨论

以( R) -2 - 氨基丁醇和1,2 - 二氯乙烷为原料,在100 ℃条件下加热回流进行反应,6 h后加入Na OH、异丙醇、硅藻土一起加热回流,过滤。冷冻过夜,抽滤,滤液减压蒸馏回收异丙醇和R -2 - 氨基丁醇,滤液加无水乙醚过夜,过滤得到乙胺丁醇,乙胺丁醇用乙醇溶解后通入干燥氯化氢,成盐,精制,最后得到盐酸乙胺丁醇。这种合成方法存在着以下几个问题: 操作很繁琐,反应时间较长,而且需要过夜,不适合于工业化大生产。本研究将反应温度调整到了120 ℃,缩短反应时间为5 h。调整反应投料比为12∶1,降低了反应时间,提高了产率。

4 结论

本研究是在现有的国内外文献和前人研究的基础上,结合自身实验和操作条件,不断地对实验进行了深入地探索,并对实验条件不断的进行优化,在反应投料比,反应时间,缚酸剂的选择,反应温度等几个方面进行改进总结,最后达到优化工艺的效果,为盐酸乙胺丁醇的工业化生产提供了一种较为合理的方法。

摘要：通过对文献报道的盐酸乙胺丁醇的合成路线进行总结分析,以右旋氨基丁醇和1,2-二氯乙烷为原料,优化投料比为12∶1,于120℃下加热反应5 h得到乙胺丁醇,然后再与干燥氯化氢气体成盐酸盐,制得盐酸乙胺丁醇,总产率为57.28%。1H-NMR、13C-NMR确证了化合物的结构。该论文为盐酸乙胺丁醇的工业化生产提供了一种较为合理可行的方法。

2-噻吩乙醇的合成及工艺改进篇10

关键词：噻吩,氢溴酸,2-噻吩乙醇,溴化,格式反应,工艺改进

2-噻吩乙醇(噻吩-2-乙醇)可用于多种药物的合成,它是制备[3,2-c]噻吩并吡啶类化合物的关键中间体,也是多种与血小板及血栓有关的心脏血管病及消炎镇痛的新药的前提药物[1]。随着其下游产品的不断开发,2-噻吩乙醇的前景将更加广阔。随着社会的不断发展,人们环保意识的不断加强,开发环境更加友好,更适合工业化生产的合成工艺迫在眉睫。

1 2-噻吩乙醇合成工艺

关于2-噻吩乙醇的合成工艺研究报道较多,目前报道的工艺主要有丁基锂工艺、钠试剂工艺、酯还原工艺和格式试剂工艺。目前国内主要采用格式试剂工艺法。

1.1 丁基锂工艺

该工艺以噻吩为起始物料,用丁基锂对噻吩经2位定位金属化取代,而后与环氧乙烷进行缩合反应得2-噻吩乙醇化锂,最后水解得目标产物[2]。反应方程式如下:

1.2 钠试剂工艺

该工艺以噻吩为起始物料,在电子转移试剂条件下,用金属钠对噻吩2位金属化反应,而后与环氧乙烷反应,最后水解得目标产物[1]。反应方程式如下:

1.3 酯还原工艺

该工艺以2-噻吩乙酸酯为起始物料,用季铵盐做相转移催化剂,用硼氢化钠还原得目标产物[3,4]。反应方程式如下:

1.4 格式试剂工艺

该工艺以噻吩为起始物料,经溴素溴化,在四氢呋喃(THF)与金属镁(Mg)反应生成格式试剂,格式试剂与环氧乙烷作用、水解得目标产物[5,6]。反应方程式如下:

从上述各工艺条件来看,丁基锂工艺、钠试剂工艺和格氏试剂工艺均需要在无水条件反应,其中运用丁基锂工艺时,丁基锂的价格昂贵,反应条件苛刻,制备困难,合成产率为79%左右[1]。钠试剂工艺中,噻吩金属钠化前,需将金属钠分割成碎片,然后在甲苯中做成金属钠分散试剂,而后与噻吩反应,该反应较为繁琐,不易操作,难于工业化生产。酯还原工艺中,制备噻吩乙酸酯的过程需经噻吩乙酰化、Willgerodt重排、水解、酯化等操作,步骤多,各部收率低,原子利用率低,环境污染严重加之硼氢化钠还原剂价格昂贵不适于工业化生产。在格氏试剂工艺的基础上,为解决溴素易挥发、对设备腐蚀严重的特点,我们采用了用氧化剂氧化氢溴酸与噻吩同步溴化的合成工艺。

2 实验部分

2.1 主要仪器与试剂

Nicolet 170SX傅立叶红外光谱仪,KBr压片;美国PE-2400元素分析仪。高效液相色谱仪;安捷伦HP1100系列。

噻吩、氢溴酸、氧化剂、催化剂、亚硫酸钠、金属镁屑、环氧乙烷、纯碱。所有原料均为工业级。

2.2 试验步骤

(1) 溴化反应:

将四口瓶架与冰浴槽中,装上冷凝管、搅拌棒及温度计将一定量的氢溴酸(194 g)、噻吩(200 g)、催化剂(1.5 g)投入到四口瓶,并排空。打开夹层将温水并开动搅拌,当反应釜温度降至0 ℃时,开始滴加氧化剂,釜内温度控制在0～5 ℃,缓慢均匀滴加氧化剂,控制滴加速度10～15 mL/h,直至完毕。滴毕,关闭冰盐水,自然升温,控制温度0～15 ℃,保温反应3 h,取样测粗品含量,当噻吩含量≤30%时即为反应终点,把有机相分入计量器,水洗三次,用5%的亚硫酸钠水溶液洗涤一次,再用4%的硫酸水溶液水洗直至水层pH>7时,洗涤结束。同时取样测上层水层的酸度。将有机层转入蒸馏罐,升温,调真空至0.040～0.055 MPa,全回流1 h,气温稳定后调回流比4:6回收噻吩,当顶温升至(60±10) ℃时,回收噻吩结束,逐渐提高真空度至-0.095 MPa,回流比1:8,当气温上升至(80±10) ℃时,取样测含量,当溴噻吩含量大于98%后收集成品,当釜温上升至135 ℃时,蒸馏结束,得成品319.91 g,收率82.54%,含量99.53%。IR:3 016,1 509,1 405,1 209,984,678 cm-1。元素分析,%(括号内为理论值):C 29.22(29.45),H 1.83(1.86),S 19.52(19.67),Br(49.02)。相对密度d $_{4}^{20}$ =1.684。

(2) 格氏反应:

将配量的四氢呋喃(880 mL)投入2 000 mL格氏反应罐,投入镁屑24.5 g,溴噻吩5.5 g,开搅拌让其自然引发,至釜温明显快速上升并有回流液滴下后,开始滴加剩余的154 g溴噻吩,控制温度30～40 ℃,滴毕,保温搅拌反应2 h,得格氏试剂。开冰盐水将格氏试剂冷却到7～9 ℃,通配量环氧乙烷,通毕,自然升温3小时,再控制温度(50±5) ℃,保温6 h,而后冷却15 ℃左右。滴加配量水,水解,萃取分层,有机层经蒸馏、精馏得成品112.18 g,含量99.87%,收率88.3%g。IR:νmax: 3 562.18 cm-1(OH);2 878.31 cm-1、2 942.31 cm-1;(C-H); 1 372.98 cm-1(OH);1 045.16 cm-1(C-O)(如图1)。元素分析,%(括号内为理论值):C 56.12(56.21),H 6.27(6.29),S 24.92(25.03)。相对密度d $_{4}^{20}$ =1.153 g/cm-3。

3 结果与讨论

噻吩环电子云密度较高,易进行亲电取代反应,如溴化反应。目前2-溴噻吩的传统制备方法主要是在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙腈等有机溶剂中,溴素直接溴化,但该法副反应多,溶剂和未反应的噻吩难于回收;另外溴素易挥发,对操作环境危害较大,给操作工人身体健康造成不利影响;溴素渗透力极强,对设备腐蚀相当严重,导致检修费用大量增加。近年来也报道了一些高选择性溴化试剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴代铬酸苯并咪唑盐(BBC)、ω-三溴苯乙酮、过溴化苯基三甲胺盐等[7,8],这些溴化试剂价格相对比较昂贵,成本比较高不适于商业化大生产。为解决噻吩溴化过程中的不利影响。本实验室创造性提出了以氢溴酸为起始物料,在催化剂作用下,经氧化剂氧化(技术保密隐去具体催化剂和氧化剂)再溴化的合成策略。通过改进革除了传统的使用有机溶剂的方法,噻吩即作反应底物又作溶剂,反应在相界面进行,反应条件温和,2-位选择性高。2-溴噻吩收率可达82.54%(文献[9]过溴吡啶氢酸盐溴化产率98%)。

3.1 反应温度的影响

据文献[5]报道随着溴化温度的升高,2,5-二溴噻吩含量将随着温度的升高含量逐渐升高,而2-溴噻吩的含量逐渐降低。因此选择噻吩:氢溴酸:氧化剂=1:1:0.9的条件,对噻吩进行溴化。温度对溴化收率的影响见表1。

从表1可看出,随着温度的降低2-溴噻吩收率逐渐升高,原因是随着温度的降低,噻吩2位溴化的选择性增加,多溴化物的量减少。尽管温度低有利于2-溴噻吩收率的提高,在实际生产中考虑易于操作的特点,所以最合适的反应温度0～5 ℃。

3.2 物质的量对溴化物的影响

在0～5 ℃条件下,固定氢溴酸和噻吩的物料配比,改变氧化剂的量达到控制溴源的目的,考察同一氧化剂,不同原料配比对产品收率的影响见表2。

从表2可看出,氧化剂物质量低于0.8时,2-溴噻吩的收率较低,氧化剂配比不足时溴反应比较充分,但噻吩损失的量比较大;当氧化剂超过1.1倍时,2-溴噻吩的收率也出现偏低的现象,氧化剂过量时,增加了副产物的量,降低了2-溴噻吩的收率。

3.3 溴化反应时间对产率的影响

在温度控制在0～5 ℃,噻吩:氢溴酸:氧化剂=1:1:0.9(mol),反应时间对2-溴噻吩收率的影响见表3。

由表3可看出,溴化反应时间为4～6 h时,2-溴噻吩收率较高;反应时间短时,反应不完全;时间过长时,增加副产物的量,产品收率开始下降。

4 结论

(1)氧化法制备2-溴噻吩乙醇的较佳条件是:温度控制在0～5 ℃,噻吩:氢溴酸:氧化剂=1:1:0.9(mol),反应时间4 h。

(2)通过该技术改进略去传统的溴化时使用有机溶剂的弊端。