噻呋酰胺的合成方法改进

2023-02-27

噻呋酰胺 (Thifluzamide) 化学名称为2', 6'-二溴-2-甲基-4'-三氟甲氧基-4-三氟甲基-1, 3-噻二唑-5-羟酰苯胺。纯品为白色粉状固体, 熔点178℃, 密度1.930, 噻唑酰胺类杀菌剂, 具有强内吸传导性和长持效性。对丝核菌属、柄锈菌属、黑粉菌属、腥黑粉菌属、伏革菌属、核腔菌属等致病真菌均有活性, 尤其对担子菌纲真菌引起的病害如纹枯病、立枯病等有特效。

1 合成方法

1.1 合成路线

以三氟乙酰乙酸乙酯为原料, 经过氯化、闭环、碱解酸化得到中间体羧酸, 再与) 2, 6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺缩合反应的到噻呋酰胺。

1.2 合成步骤

(1) 2-氯-4, 4, 4-三氟-3-氧代丁酸乙酯的合成 (简称Cl-ETFAA) 500ml四口烧瓶中, 加入184.1g (1mol) 三氟乙酰乙酸乙酯, 反应瓶置于恒温低温槽中控制温度低于5℃, 通入氯气约78g (1.1mol) , 通气过程中控制反应温度低于5℃。大约通入80%氯气后反应减慢, 适当调整通气速度直至通完氯气, 缓慢将反应液温度升到25℃, 并保温反应3 h, 最后通入氮气将反应液中酸气赶出。

(2) 2-甲基-4- (三氟甲基) -1, 3-噻唑-5-羧酸乙酯及其酸的合成将1000ml四口反应瓶置于冰水中, 加入500ml乙腈和90.2g (1.2mol) 硫代乙酰胺, 充分搅拌。于2.5h内向反应瓶中滴加第一步所得反应液Cl-ETFAA, 滴加过程中控制反应温度在20-25℃之间, 滴完后维持温度在25℃反应2h。反应结束后在1.5 h内向反应液中滴加202g (2mol) 三乙胺, 控温25℃以下, 三乙胺滴加完后加热回流2h。

在1h内向208.3g 50%的氢氧化钠溶液中滴加上步反应液, 控温低于25℃, 滴完后, 在45℃搅拌3h, 减压蒸出乙腈, 在1h内向反应液中加入300g 37%盐酸, 滴加过程中维持温度在25℃以下, 搅拌反应2小时 (p H<2) , 过滤反应液, 并用水淋洗滤饼, 在55℃条件下烘干所得产品 (简称羧酸) 。

(3) 2-甲基-4- (三氟甲基) 1, 3-噻唑-5-羰酰氯和噻氟酰胺的合成取21.1g (0.1mol) 羧酸和80ml甲苯置于500ml反应瓶中, 向反应瓶中滴加23.4g (0.195mol) 二氯亚砜, 30min左右滴加完毕, 控制温度在65~70℃, 滴加完毕升温至90℃回流反应4 h, 再降温到室温, 减压脱出甲苯。

向上步反应液中加50ml乙腈和31.5g (0.094mol) 2, 6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺, 加热回流3小时, 取样分析, 反应结束后降温到30℃, 边搅拌边向反应液中加入200ml水, 然后降温至15℃, 搅拌1h使产品充分析出, 抽滤、洗涤、烘干记既得产品, 定量得噻呋酰胺含量可达98%以上。

2 结果与讨论

(1) 反应温度对氯化反应的影响氯化反应中应控制反应温度低于5℃, 温度过高会导致二氯代物明显增多。进行了5组平行试验, 反应温度分别控制在5℃、9℃、8℃、4℃、4℃, 反应结束取样分析 (气相归一) , 未反应完原料分别为0.7%、8.4%、9.4%, 0.77%、0.74%;中间体 (Cl-ETFAA) 分别为92.1%、79.4%、81.7%、93.5%、93.7%;生成的杂质 (二氯代物) 分别为2.95%、13.3%、5.8%、3.3%、4.1%。以上结果看出, 氯化反应4-5℃为适宜反应温度, 温度过高生成的二氯代物明显增多, 并且原料反应不完全, 影响下步反应结果及产品收率。

(2) 三乙胺配比对中间体收率的影响三乙胺与ClETFAA配比选择试验中, 选择5个配比进行试验, n (三乙胺) :n (Cl-ETFAA) 分别为1.4∶1、1.6∶1、1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1, 不同配比反应所得羧酸含量 (定量结果) 分别为95.04%、95.33%、95.53%、96.84%、96.03%, 收率分别为80.81%、84.26%、88.12%、90.02%、88.21%。结果可看出, 配比对羧酸的收率有一定的影响, 在2.0∶1时最佳, 此配比下所得羧酸含量高。由此合成出的三氟酰胺总收率约86%~87%。

摘要：以三氟乙酰乙酸乙酯为原料经过氯化后与硫代乙酰胺环合反应, 以乙腈为溶剂, 经碱解、酸化后与2, 6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺缩合反应, 过滤烘干得噻呋酰胺成品。该工艺制得的噻呋酰胺纯度高, 反应总收率为8687%。

关键词：三氟乙酰乙酸乙酯,硫代乙酰胺,乙腈,噻呋酰胺