血清Apelin（精选四篇）
血清Apelin 篇1
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年10月～2011年6月在泰安市中心医院门诊做产前检查的孕妇,于孕24～28周时行妊娠期糖尿病的筛查,50 g葡萄糖粉负荷筛查后,结果异常者再进行口服75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)检查,根据各时点的静脉血糖值的不同将孕妇分为三组,诊断标准以乐杰主编的第7版《妇产科学》为准。糖耐量正常组(NGT)25例,糖耐量异常组(GIGT)21例,妊娠期糖尿病组(GDM)30例。测量所有孕妇身高(height)、体重(weight)、舒张压(DBP)、收缩压(SBP),计算体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m2),计算妊娠期体重增加量△w(△w=入院体重-孕前体重)。三组孕妇年龄、身高、孕龄、孕前BMI、DBP、SBP比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。
1.2 生化指标检测
过夜空腹10 h抽取静脉血,用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定空腹血清apelin水平。空腹葡萄糖、总胆固醇(TC),三酰甘油(TG),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的测定均由自动生化分析仪完成。空腹血清胰岛素(FINS)测定采用放射免疫法,以稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。
1.3 统计学方法
使用SPSS 11.0统计软件包,计量资料以均数±标准差(x±s)表示。多组间均数的比较采用单因素方差分析,组间均数的两两比较采用SNK-q检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 生化指标比较
GDM组、GIGT组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均高于NGT组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);GDM组与GIGT组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
注:与NGT组比较,△P<0.05,*P<0.01
2.2 三组孕妇血清apelin含量及FBG、FINS、HOMA-IR情况
apelin在GDM组含量最高,在NGT组含量最低,GIGT和GDM组的血清apelin高于HGT组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),而GIGT和GDM组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。在三组孕妇中FBG、FINS、HOMA-IR两两比较表明,NGT组血清FBG、FINS、HOMA-IR最低,三组差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),GIGT组和GDM组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
注:与NGT组比较,△P<0.05,*P<0.01
3 讨论
人类apelin主要存在于心脏、肺脏、肾脏、肾上腺的血管内皮细胞及大血管的内皮细胞中。2005年,apelin的mRNA和蛋白质从鼠类与人类的脂肪细胞中分离并鉴定出,从此apelin成为一种脂肪因子。Boucher等[3]观察到,在db/db、db/+及野生小鼠中,脂肪组织apelin mRNA表达与血浆胰岛素水平呈正相关。在胰岛素抵抗状态下,随着血浆胰岛素水平的增加,apelin的动态平衡被逐渐破坏,血浆apelin水平会逐渐上升,这可能是由于胰岛素抵抗状态下,脂肪细胞分泌apelin增加导致的结果[4]。
妊娠期糖尿病及糖耐量异常者存在生理性及病理性胰岛素抵抗,apelin在其发病中可能起着一定的作用,本课题对21例GIGT患者和30例GDM患者进行了研究,结果发现21例GIGT患者和30例GDM患者血清apelin水平高于NGT组患者(P<0.05),提示妊娠期糖代谢异常患者确实存在血清apelin水平的升高。Sell等[5]报道了2型糖尿病组的血清apelin水平高于对照组。Kralisch等[6]的研究也发现,糖尿病可以导致肥胖患者的apelin水平进一步升高。
升高的血清apelin对糖尿病的发生与进展到底起什么作用呢?Winzell等[7]对这一问题进行了研究发现,试验大鼠在静脉葡萄糖耐量实验中,apelin使胰岛素快速分泌相1～5 min减少了35%,在5～20 min内使葡萄糖清除率明显下降。糖尿病发病的重要机制之一就是胰岛素第一时相分泌功能减退,据此可以认为升高的血清apelin参与了糖尿病的发病机制。同时,在离体小鼠胰岛的研究中也观察到,apelin可抑制高葡萄糖(>16.7 mmol/L)刺激下的胰岛β-细胞分泌胰岛素,而在血糖为2.8 mmol/L或8.3 mmol/L时,apelin并不能抑制胰岛素的分泌,由此推测,apelin可能抑制高血糖刺激的胰岛β-细胞分泌胰岛素。高血糖条件下胰岛β-细胞分泌胰岛素受抑制是葡萄糖毒性作用的表现,这一实验提示,在高血糖存在的条件下,升高的血清apelin水平可引起葡萄糖毒性作用,在糖尿病的病情发展中发挥作用。
综上所述,妊娠期糖尿病患者血清apelin水平升高,升高的血清apelin可减少胰岛β-细胞的胰岛素第一时相的分泌,在高血糖存在的条件下,apelin可加重葡萄糖的毒性作用而使糖尿病的病情进一步加重。
参考文献
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血清Apelin 篇2
关键词：2型糖尿病,血清Apelin水平,动脉粥样硬化
人类Apelin是由脂肪细胞分泌的具有重要生物活性的一种多肽类激素,广泛分布于人体内,是新发现的脂肪因子[1]。有研究发现[2]Apelin的合成与分泌可影响胰岛素效应,与肥胖及胰岛素抵抗有密切关系。血清Apelin水平在2型糖尿病及伴高胰岛素血症的肥胖患者中均明显比正常人群高,同时可抑制高血糖刺激下的胰岛素水平增加,从而参与胰岛素抵抗的发生。由于胰岛素抵抗不仅只是诱发糖尿病的发病机制,也是引起高血压、高脂血症及动脉粥样硬化共同的危险因素[3],故在糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的发生发展过程中,Apelin也起了一定的作用。本实验通过测定2型糖尿病患者血清Apelin水平的改变,探讨血清Apelin水平与动脉粥样硬化的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院自2006年1月~2011年1月收治的2型糖尿病患者84例,其中,男48例,女36例;年龄48~78岁,平均年龄(53.4±7.5)岁。按WHO(1999年)推荐的糖尿病诊断标准[4],对2型糖尿病患者进行明确的诊断。所有患者均未服用他汀类降脂药与噻唑烷二酮类降血糖药;并发高血压者,用药后血压均下降至140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)以下。入选者排除其他类型的糖尿病,且无急慢性心力衰竭、脑血管病史、肝炎、肿瘤及糖尿病急性并发症等。所有患者均接受超声检查,根据检查结果进行筛选,其中无动脉斑块者41例作为A组,其中,男25例,女16例,年龄(53.3±7.5)岁;动脉斑块者43例作为B组,其中,男23例,女20例,年龄(53.5±7.5)岁;并选择同时期来我院进行健康体检中糖耐量实验检查结果正常者42例作为对照组,其中,男24例,女18例;年龄46~78岁,平均年龄(53.8±7.3)岁。三组患者的年龄、性别等方面的比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 指标检测方法
1.2.1 动脉超声检查
采用Philips Iu22型超声仪,血管高频探头,6~12 MHz频率。检测颈总动脉、髂总动脉、股动脉3个部位有无斑块并测量动脉内的中膜厚度(IMT)。以距颈动脉球部膨大起始处10 mm内的最厚处为颈总动脉的IMT检测位置;髂总动脉为距腹主动脉分叉远端10 mm内的最厚处;股动脉则是股动脉分叉近端10 mm内的最厚处。无斑块标准:颈总动脉、髂总动脉、股动脉的IMT均≤1.3 mm;斑块标准:3个检测部位任一处的IMT>1.3 mm或检测视野内有斑块。
注:与对照组比较,▲P<0.05;与A组比较,★P<0.05
1.2.2 生化指标检查
所有患者均于清晨空腹收集静脉血,经离心去血清,采用酶联免疫吸附法检测Apelin-36;生化法检测空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),抗凝血检测糖化血红蛋白(Hb Alc)。
1.2.3 一般临床指标
休息30 min后测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP);测量身高、体质量、腰围(WC)、臀围,计算体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)。
1.3 统计学方法
采用采用SPSS 16.0统计分析软件,计量资料以均数±标准差表示,多组间的比较采用方差分析,两两比较采用LSD-t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
A、B组患者的WC、SBP、FBG、LDL-C、Apelin水平、FINS、HOMA-IR、Hb Alc均明显高于对照组,HDL-C则显著下降(P<0.05);B组患者的TG明显高于对照组和A组(P<0.05);B组患者的Apelin水平明显低于A组。见表1。
3 讨论
Apelin是孤独G蛋白耦联受体APJ的天然内源性配体,由77个氨基酸组成的前体肽原,分泌后被裂解成不同长度的肽片段,分别与受体APJ结合,从而发挥生物学效应。在体内存在多种亚型,受胰岛素调控,广泛分布于组织中[5],心脏、肾、肾上腺、肺的血管内皮细胞中的表达较高,且结构高度保守,低表达于心肌细胞,肺、肾、肾上腺的分泌细胞,血管平滑肌细胞、脂肪组织、神经细胞和结缔组织中。具有降低血压、加强心肌收缩力、调节水与食物的摄取、调控水及无机盐平衡、促进垂体释放激素、调节免疫反应等生理学效应[6]。
Apelin作为一种新的脂肪因子,在近年来逐渐成为研究的热点。有研究表明[7]:Apelin与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化都有相关性。而糖尿病脂代谢异常多表现为TG水平的升高,在本研究中,2型糖尿病患者的血清Apelin水平明显高于对照组,但斑块组的Apelin水平要低于无斑块组,且斑块组的TG水平明显升高,无斑块组则不明显,表明血清Apelin水平降低可能为动脉粥样硬化发生的前兆,TG水平升高是2型糖尿病动脉粥样硬化的危险因素,而Apelin水平升高则可能是其保护因素。
参考文献
[1]曹立君,刘金波,侯新国,等.早期2型糖尿病患者血清Apelin水平与动脉粥样硬化的相关性[J].山东大学学报:医学版,2010,48(1):4-7.
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[3]魏丽,贾伟平,吴海娅,等.肥胖及2型糖尿病患者血清apelin水平及其相关因素分析[J].中华内分泌代谢杂志,2007,23(2):130-133.
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Apelin研究进展 篇3
1 Apelin基因的结构及生物学特性
O’Carroll等[7]用RNA印迹法发现Apelin mRNA在大鼠的乳腺、肺、心血管、大脑、肾脏、睾丸、卵巢和骨骼肌均有表达, 在乳腺、肺中表达最高, 血管内皮、脂肪组织和胃壁细胞中有一定的表达。在人类中, Apelin主要表达于心脏、肾脏、肺脏的血管内皮细胞中, 在心肌细胞、肺、肾、肾上腺分泌细胞、血管平滑肌细胞、脂肪组织、神经细胞中表达较少[8]。
人Apelin基因定位于染色体Xq25-26.1, 由3个外显子和2个内含子组成, mRNA长度为2 673bp[9], 其编码的Apelin前体肽含有77个氨基酸, 其中1～22是信号肽, 活性肽序列编码从42开始, C末端是特异性结合APJ受体的区域, 且其富含精氨酸的区域Apelin基因特异性功能所必需[10]。经纯化后, Apelin存在多种亚型, 包括Apelin-36, Apelin-31, Apelin-28, Apelin-19, Apelin-13, Apelin-12等, 其中Apelin-36和Apelin-13较为常见, Apelin-36是内源性Apelin的主要形式, 而Apelin-13是一种短肽的形式, 不同的肽段可能具有不同的生物学功能。
Apelin广泛分布于机体各个组织, 可作为自分泌或旁分泌物质发挥生物学作用, 提示其可能参与机体多种生理、病理过程的调节[11,12,13]。
2 Apelin的功能
2.1 降压作用
在高血压的发生机制中, 最重要的是RAS。RAS可调节水钠平衡、血管收缩张力, 对高血压的发生发展起到重要作用。而在RAS中最重要的因子无疑是AngⅡ。Apelin是RAS刚发现的新成员, 与AngⅡ具有同源性, 也参与血压的调控[14]。内皮细胞产生的NO是血管舒张的主要因素之一, 与高血压的治疗密切相关。Apelin的降压机制主要是通过NOS/NO途径, 起到拮抗AngⅡ的升压作用[15], 达到降压的效果。Ishida等[16]也证实Apelin的扩血管、降压作用通过NO途径。在高血压大鼠中, Apelin/APJ系统水平增高表现为反向调节AngⅡ-AT1R信号途径作用, 导致AT1R表达降低和NO的灭活减少。AngⅡ能够产生反应氧族使磷脂酰肌醇3激酶 (PI3K) 依赖的Akt/eNOS磷酸化受损, 降低NO生成, 导致有效的血管收缩。NO-AngⅡ的平衡是维持血管张力和血压稳定的关键, Apelin/APJ信号异常可能破坏两者平衡将导致高血压的发生发展。
2.2 正性肌力作用
Apelin (特别是Apelin-36) 及受体APJ mRNA在心脏有高水平表达, 对心脏有正性肌力作用[17]。高血压病时, 循环中RAS被激活, 引起血管收缩、血压升高, 心肌细胞肥大, 而局部心肌组织中RAS的过度激活通过促进胶原沉积和纤维化, 导致心肌重塑。两肾一夹肾性高血压大鼠血浆和左心室内Apelin的浓度较正常组显著升高[18]。Chen等[19]发现在心衰早期 (NYHA 1, 2级) 的患者血浆中Apelin的水平升高, 其中以NYHA 2级时升高最为明显, 而在心衰晚期 (NYHA 3, 4级) 时则出现下降。Apelin具有扩张血管和降低血压的功能, 可以减轻心脏的负荷, 对抗高肾素、高AngⅡ引起的左心室肥厚效应, 改善心脏功能。Japp等[20]的研究证实Apelin不仅对慢性心脏病患者具有心脏保护作用, 而且对急性损伤的心肌也具有保护性作用, 因此认为Apelin/APJ系统将来可能在心力衰竭的治疗方面有一定的作用。
2.3 胰岛素抵抗
目前发现, Apelin可由脂肪细胞分泌, 是一种新的脂肪因子[21]。研究还表明, 在体外培养未分化的前脂肪细胞能分泌Apelin。体外培养的脂肪细胞中Apelin mRNA水平与已知Apelin高表达的组织如心、肾等接近。Wei等[22]的研究发现, 在分离的鼠脂肪细胞有Apelin和APJ的mRNA表达, 且由3T3-L1向脂肪细胞的分化过程中Apelin mRNA表达逐渐升高。Heinomen等[23]研究发现, 与对照组相比, 肥胖患者的基础血浆中Apelin水平明显升高, 而且与体质量指数成明显正相关, 这表明Apelin与肥胖有显著相关性。众所周知, 肥胖患者多伴有胰岛素抵抗, 因此推测Apelin的表达可能与胰岛素抵抗的发生、发展有关。胰岛素抵抗是糖尿病的发病原因之一, 从而可以认为Apelin的表达与糖尿病有一定的关系。
2.4 利尿作用
研究已经证实, Apelin在肾脏血管内皮细胞中有明显的表达, 在上皮细胞中的表达较低[13]。其受体APJ在肾小球内皮细胞、足细胞、集合管等部位均有表达, 在肾小球中表达最高, 可见Apelin/APJ系统不仅能调节肾脏的血流量或肾小球的滤过率, 还能调节肾小管的功能。Reaux等[24]采用原位杂交及免疫组化技术证实在大鼠视上核及室旁核存在含Apelin的神经元, 而且在合成加压素 (vasopressin, VP) 的神经元中也有Apelin受体mRNA的表达, 注射Apelin后该区VP释放减少。据此得知Apelin可以抑制VP合成, 抗利尿作用减弱, 尿量增加。外周循环或肾内的Apelin可作用于肾脏本身的APJ受体, 起到利尿的作用, 与VP共同调节肾脏的血流动力学变化。
3 Apelin与疾病的关系
Apelin/APJ系统的异常不仅与高血压等心血管疾病有关, 而且在糖尿病, 某些肾脏疾病的发生发展中也起到重要作用。
3.1 高血压
研究发现, Apelin可以通过拮抗AngⅡ的升压作用降低血压, 其降压机制主要是通过NO途径。随着AngⅡ浓度升高, 血压上升, Apelin浓度会相应地升高, 以拮抗AngⅡ的升压作用;AngⅡ浓度降低, 血压下降, Apelin浓度也会相应地降低。因此, 可以认为Apelin与高血压存在相关性。Lee等[9]给大鼠静脉注射Apelin-13之后, 出现了显著的降低收缩压和舒张压的作用, 说明Apelin有较强的扩张血管、降低血压作用。Zhang等[25]观察到, 运动训练可使自发性高血压大鼠 (SHR) 心血管组织中Apelin及APJ受体的mRNA表达增加, 使心脏、主动脉及血浆中的Apelin浓度增加, 并使血压下降。从上述文献报道, 笔者得知Apelin具备扩血管、改善NO生成以及降血压的特性, 其为以后治疗高血压提供了新的方向, 对高血压的防治也有积极的意义。
3.2 冠心病
Apelin在心血管中表达程度很高, 可以调节心血管的收缩功能, 对心脏也有正性肌力作用。有文献报道, Apelin/APJ系统与冠心病的关系很密切。动脉粥样硬化是冠心病发生发展的主要因素。有研究报道, 稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者, 与正常组相比, Apelin水平降低[26,27]。行肾脏移植后合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者, 其Apelin水平明显下降, 并且与内皮功能损害和机体的炎症反应显著相关[28]。有报道指出, Apelin通过调节脂肪细胞和炎症细胞的进程从而抑制了动脉粥样硬化的发生[29]。还有研究发现, 稳定型心绞痛患者体内Apelin水平下降, 而且Apelin水平下降的程度与冠状动脉狭窄的程度有关[27]。可以看出, Apelin/APJ系统在冠心病的发生过程中有着非常重要的作用。
3.3 糖尿病
Apelin的表达可能与胰岛素抵抗有关。糖尿病发生发展的主要原因之一为胰岛素抵抗, 可以推断Apelin与糖尿病可能存在着一定的关系。胰岛素是维持体内血糖浓度最主要的激素之一, 胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低等异常往往会导致糖尿病。肥胖患者血浆中Apelin与胰岛素的水平都很高, 提示胰岛素可能调控Apelin的表达, 并影响血液中Apelin的浓度[21]。Apelin不仅受到胰岛素的调控, 而且Apelin也很可能会影响胰岛素的产生。Sorhede-Winzell等[30]在正常小鼠模型中发现小鼠胰岛中存在APJ受体的mRNA;而在体外培养的小鼠胰岛中发现, Apelin-36可以抑制高血糖刺激的胰岛素分泌, 但对正常血糖刺激的胰岛素分泌却无影响。这表明, Apelin与胰岛素之间有着非常密切的关系。Apelin既参与了胰岛素抵抗, 又可以调节胰岛素的分泌, 这为糖尿病的治疗提供了新的思路。
3.4 肾脏疾病
Apelin在肾脏组织中也有表达。2000年Hosoya等[31]利用反转录聚合酶链式反应 (RT-PCR) 技术检测到了Apelin受体在大鼠肾脏的表达, 并证实其结构在人类和大鼠间具有高度的同源性, 参与了肾脏滤过及维持体液平衡。Apelin/APJ在2型糖尿病小鼠及2型糖尿病患者肾脏组织中表达上调, 上调表达的Apelin/APJ系统促进肾小球微血管内皮细胞形成血管样结构并促进2型糖尿病小鼠肾小球毛细血管增生, 从而导致糖尿病肾病 (DN) 的发生发展[32]。可见, Apelin/APJ系统在DN的发病过程中起到了重要的作用。
Apelin与代谢性疾病 篇4
在1993年[1], APJ作为G蛋白偶联受体 (GPCR) 在人的组织中被发现, 它与血管紧张素Ⅱ受体1型在基因序列上有着高度的同源性, 但在成纤维细胞, 血管紧张素Ⅱ并不能与APJ结合说明, 血管紧张素Ⅱ不是APJ的内源性配体。在1998年, Tatemoto等[2]在牛胃中根据反向药理学的方法, 提纯出一种蛋白能够与孤儿受体APJ相匹配, 根据多肽序列, 他们克隆出牛和人相对应的cDNA。这个基因编码一个77-氨基酸多肽, 孤儿受体APJ的配体存在于这个多肽的C-端, 被命名为“apelin”。Apelins是由同一基因编码的具有不同分子结构的一组不同的内源性活性肽, 是由77-氨基酸前体水解而成的, 如apelin-13, apelin-12, apelin-17, 较长的片段如apelin-36, 是APJ的天然配体, 其中apelin-13具有最强的生物学活性。在人、小鼠、大鼠和牛的序列中apelin的序列都有着高度的同源性, 特别是C-端最后22个氨基酸高度保守, 提示 C末端具有重要功能[3]。
APJ受体及其内源性配体apelin在体内分布广泛, 中枢及外周组织均有不同水平的表达, 尤其心、脑、肺、血管、脾、胃肠道、乳腺等器官与组织有较高水平表达[4]。近年研究表明, APJ受体及其内源性配体apelin所启动的信号系统参与多种生理功能和病理过程的调节。尤其在心血管功能 、细胞增殖、调节内分泌轴、体液平衡 、胃肠道功能、胰岛素敏感性、摄食与饮水控制、血管新生等多方面起重要调节作用, 在心血管疾病及肥胖相关疾病有望成为一个新治疗靶点。Apelin也能被血管紧张素酶2 (ACE2) 降解。ACE2是ACE的一种羧化酶类似物, ACE2在心功能的调节中起着重要的作用。这个过程也涉及对糖尿病的影响[5], 故在研究ACE2的同时, 研究ACE2对apelin的调节也是极有意义的。
2 Apelin和APJ在肥胖和2型糖尿病中的调节
APJ在人和鼠的脂肪组织中都有表达。在脂肪组织中apelin和APJ联系密切, 两者都受胰岛素的调节[6]。这种调节作用的结果取决于胰岛素的抵抗程度。在高脂饮食诱导的小鼠中APJ的表达显著增加, 而在高胰岛素抵抗的小鼠中却没有这种效应[7]。在正常血糖/高胰岛素血症钳夹术中, apelin和APJ mRNA的基础代谢都没有显著的变化, 注入胰岛素后, 对照组中APJ和apelin的表达有所增高;在2型糖尿病的脂肪组织中Apelin和APJ mRNA的表达却没有明显变化[8]。
Apelin的血浆浓度在病理性肥胖中是增高的。在病理性肥胖中, 伴有糖耐量受损或是2型糖尿病, 血浆apelin的水平都是增高的。然而, 在未经治疗肥胖伴2型糖尿病病人, 血浆apelin的水平要比非糖尿病的病人要低[9], apelin可在前期糖尿病作为一个检测指标。在妊娠糖尿病中, 血浆apelin水平与正常糖耐量的妇女相比要低;在妊娠糖尿病处于泌乳期的妇女中, apelin会出现在初乳或是成熟乳汁中, 成熟乳汁比初乳高[10]。Apelin在乳汁中所扮演的角色及所涉及的调控还有待更进一步研究, 可能在婴儿成长和能量代谢方面起着一定的作用。有研究表明[11], 空腹血清 apelin与体重指数 (BMI) 、胰岛素抵抗、空腹血糖、总胆固醇 (TC) 、腰围、 收缩压呈正相关。血清 apelin水平在肥胖和初发的2型糖尿病人群中升高, 且与BMI、胰岛素抵抗及脂代谢相关, 推测apelin可能参与构成胰岛素抵抗综合征的病理生理基础。
3 Apelin对胰岛素分泌的影响
许多研究表明, 无论是在体内, 还是在体外, apelin和胰岛素都有着紧密的联系。在正常或高脂饮食诱导的肥胖胰岛素抵抗小鼠apelin-36能够抑制较高浓度 (16.7 mmol/L) 的葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (但同时也影响了葡萄糖的清除, 对于胰岛素的抑制作用可能与这个因素也有一定的关系) , 而对较低浓度 (2.8或8.3 mmol/L) 的葡萄糖刺激的胰岛素分泌没有显著的影响[12]。同时, apelin也受胰岛素调控[13], 在3T3-L1脂肪细胞中, 胰岛素通过低氧诱导性因子1 (HIF-1) 来提高细胞apelin的表达水平。
4 Apelin对葡萄糖代谢的影响
在人和鼠中, apelin的血浆水平与胰岛素血浆水平和营养状况成平行关系。在小鼠的胰岛, apelin可以抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌, 这说明apelin与葡萄糖的动态平衡有关。apelin能够增加解耦连蛋白的表达[14], 这也说明了apelin在能量代谢方面扮演了一个角色。另外, 有文献报道, 在正常小鼠急性静脉注射apelin, 通过eNOS、AMPK、Akt依赖的信号通路使血浆葡萄糖水平显著下降, apelin刺激葡萄糖的运输与胰岛素有叠加作用, 这个是依赖AMPK和eNOS的活化。而且, Akt活化是依赖AMPK的[8]。在高脂饮食诱导小鼠中, apelin可以提高葡萄糖耐受和葡萄糖利用。在胰岛素抵抗小鼠模型中, 静脉注射葡萄糖后, apelin灌注, 使得原先有所下降的胰岛素敏感性提高[8]。在肥胖胰岛素抵抗小鼠中, apelin的急性治疗作用是显著的。在3T3-L1脂肪细胞, 建立胰岛素抵抗模型 (TNF-α处理24 h) 后, 用apelin处理, 葡萄糖的吸收增加, 这个过程通过PI3K/Akt依赖的途径[15]。
葡萄糖的动态平衡是肝葡萄糖输出和葡萄糖利用之间的平衡[8]。肝脏无APJ表达, 那么apelin的作用靶点主要不是增加肝葡萄糖的输出, apelin是通过增加外周葡萄糖的利用来对碳水化合物的代谢起积极作用的。
5 Apelin对脂类代谢的影响
在普通饮食的小鼠, 每日腹腔内注射apellin (2周) , 显示腹腔组织里的甘油三酯含量降低。在肥胖的小鼠中, 用apelin处理后, 血浆甘油三酯的含量同样也有下降。而apelin处理没有增加小鼠摄食量, 但是体温和氧的消耗有所增加, 同时机体平滑肌UCP1 (解偶联蛋白-1, 有助于产热) 表达上调、产热耗能增加, Apelin可能通过增加机体内脂肪的氧化分解来降低肥胖小鼠的体重[14]。在高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的小鼠, apelin增加机体内脂肪酸的氧化分解是通过AMPK途径[16]。在apelin-/-小鼠 (AKPO小鼠) , 腹型肥胖和血浆循环的游离脂肪酸 (FFA) 水平都有所增加;在用apelin灌注2周后, 肥胖和脂肪酸的水平都有下降, 但是甘油的水平也有下降, 这表明apelin在脂解的过程中充当了一定的角色[17]。在动物的离体脂肪细胞和3T3-L1成熟的脂肪细胞, apelin通过涉及Gq、Gi和AMPk途径抑制异丙肾上腺素诱导的脂解作用[17]。但是, 在人的离体脂肪组织或是细胞中, apelin不影响基础脂解作用和异丙肾上腺素诱导的脂解作用[18]。
6 Apelin对中枢系统能量代谢的影响
下丘脑是神经内分泌和体液平衡调节的重要部位。APJ受体及其内源性配体apelin在整个中枢系统特别是在下丘脑内有着丰富的表达, 而下丘脑涉及能量、内分泌、行为和体温的调节, 提示apelin可能参与机体体液平衡、 摄食与饮水行为和下丘脑-垂体-肾上腺轴 ( HPA) 的功能调节。体外试验表明apelin-13可促进下丘脑促肾上腺皮质素释放激素 ( corticotrophinrel easi ng hor mone , CRH ) 和精氨酸加压素 (AVP) 的释放, 脑室内注射apelin 13则可增加大鼠饮水次数和摄水量, 同时促进促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和糖皮质激素的释放, 血浆ACTH和皮质酮水平升高而催乳素、促黄体素和促卵泡素水平降低[19]。急性应激可引起下丘脑室旁核内 APJ受体 mRNA水平升高, 促进下丘脑CRH和 AVP的释放;而慢性反复应激则可诱导 APJ受体表达的持久上调[20]。应激状态下的这些变化可能与糖皮质激素的改变有关[20]。有研究表明, 第三脑室内注射 apelin 13可增加小鼠的运动行为, 特别是在夜间喂食的时候, 在活动期间伴有体温升高[21]。关于Apelin作用于下丘脑产生“抑食”效应报道目前尚不一致[22,23]。最近有报道显示, 在普通和肥胖小鼠, 脑室内注射apelin, 中枢的高apelin通过NO依赖机制会促进小鼠的高胰岛素血症, 高血糖症, 糖耐量降低和高胰岛素抵抗[24]。
虽然 apelin APJ系统对摄食行为的影响仍有争议, 但其对饮水行为和神经内分泌功能的影响已有较为一致的认识。随着对APJ受体及其内源性配体 apelin在神经内分泌及体液平衡调节中作用认识日益明确, 将可能成为内分泌相关疾病发病机制及防治提供新的靶点。
7 展 望
迄今为止, apelin 在人体中相关研究资料甚少, 推测 apelin可能通过增加胰岛素敏感性, 提高葡萄糖的利用率, 增加能量的消耗, 在肥胖和糖尿病方面作为一种有利的脂肪因子。因此, 在治疗代谢性疾病方面, apelin可以作为一个具有前景的新靶点。
摘要：脂肪组织不仅是个能量存储器官, 更是一个内分泌器官, 分泌多种脂肪因子。这些脂肪因子影响胰岛素的敏感性和能量的代谢平衡。Apelin作为一种普遍存在的多肽, 与心血管的调节、食物的摄入、细胞增殖、调节内分泌轴、介导免疫调节、体液平衡和血管生成都有一定关系, 由于被脂肪组织产生和分泌, 所以是一种脂肪因子。Apelin通过内分泌、旁分泌、自分泌等方式参与肥胖及相关疾病的发生发展。Apelin与代谢性疾病之间存在着某种联系。Apelin在与肥胖有关的疾病中, 扮演了重要的角色, 在人和动物模型中, 随着Apelin的血浆浓度升高, 多种代谢性疾病也相应产生;此外, Apelin在葡萄糖和脂类代谢中的重要作用及其相关的信号通路目前也成为关注的热点。根据目前研究看来, Apelin在肥胖和糖尿病方面是作为一种有利的脂肪因子, 在治疗代谢性疾病方面, 可以作为一个很有前景的新靶点。