[摘要]制备山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸，并对其进行体内外的相关性研究。采用自微乳化技术，将水溶性较差的山楂叶总黄酮制备成水溶性较好的山楂叶总黄酮自微乳液，解决山楂叶总黄酮溶解性问题。采用聚乙二醇6000作为基质，将山楂叶总黄酮自微乳液固化成滴丸，采用包衣技术制备成山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸。下面小编整理了一些《中药微丸药学研究论文(精选3篇)》的相关内容，希望能给你带来帮助!
中药微丸药学研究论文 篇1：
超微戊己丸复方及单味药的抑菌作用研究
摘要：目的 探讨戊己丸及其各单味药对胃肠道内6种常见（条件）致病菌的抑制作用，并比较超微药物与常规药物的抑菌效果。方法 采用药敏纸片法及二倍稀释法研究各药物的抑菌能力及最低抑菌浓度（MIC）。结果 黄连水煎液能够抑制除沙门氏菌以外的所有供试菌种；吴茱萸的抑菌谱和抑菌作用相对较小，对绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌表现出一定的抑制作用；白芍仅对金黄色葡萄球菌具有抑制作用。对于药物敏感菌，通过MIC比较发现，戊己丸及其单味药超微药剂的抑制效果明显优于常规药剂。结论 戊己丸能够抑制胃肠道内常见（条件）致病菌的生长，且超微粉体能够提高药物的利用度。
关键词：戊己丸；超微中药；最低抑菌浓度；抑菌作用
基金项目：国家自然科学基金（81173214）；湖南省中医药管理局课题（201250）；湖南中医药大学校级青年教师科研基金（48010101-8）
通讯作者：谭周进，E-mail：tanzhjin@sohu.com
戊己丸系《太平惠民和剂局方》收载名方，由黄连、吴茱萸和白芍3味药组成，戊己丸主治胃痛吞酸、腹痛泄泻。现代研究表明，超微戊己丸对胃肠道内微生物菌群具有明显的调控作用[1-2]，其单味药黄连、吴茱萸和白芍也均具有一定的抗菌作用[3-5]。中药超微粉碎技术[6]是使中药材细胞破碎的粉碎，可将
药材粉碎至15 ?m左右，在此种粒径下，不会引起药效物质基础的改变，且可增强药效[7]。本研究选用胃肠道内常见的几种（条件）致病菌为对象，探讨戊己丸及其单味药在体外对供试菌的抑制作用，并比较超微中药和常规中药的抑菌能力，为戊己丸治疗胃肠道疾病机理及超微粉體在中药生产中的应用提供一定的借鉴。
1 材料与方法
1.1 药物制备
将黄连300 g、炒吴茱萸50 g、炒白芍300 g制成各单味药常规粉和超微粉（0.01～500 ?m粉末），由湖南省中医药研究院中药超微工程技术研究中心鉴定并提供。根据戊己丸组方配比称取戊己丸常规粉和戊己丸超微粉各6.5 g（黄连3 g、白芍3 g、吴茱萸0.5 g），分别添加8倍体积水，均煎煮20 min。1500 r/min离心5 min，去上清液后均浓缩至6.5 mL，即戊己丸水煎液，浓度为1 g原药材/mL。
称取黄连、吴茱萸、白芍3味药的常规粉和超微粉各6 g，每味药物均加8倍体积水煎煮20 min。1500 r/min离心5 min，去上清液后均浓缩至6.0 mL，即黄连超微粉、黄连常规粉、吴茱萸超微粉、吴茱萸常规粉、白芍超微粉和白芍常规粉水煎液，浓度均为1 g/mL。
1.2 培养基
细菌：牛肉膏蛋白胨培养基；真菌：马铃薯培养基[8]。
1.3 供试菌种
分别取活化好的白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌菌种，接种到对应的液体培养基，摇床50 r/min振荡培养24 h，制成一定浓度（约108～109 cfu/mL）的活菌悬液，备用。
1.4 药物对供试菌抑菌效果检测
抑菌实验所使用的圆形滤纸片直径均为6 mm，高压湿热灭菌后烘干，备用。取已制备好的浓度为1 g/mL的各药物水煎液，0.7×105 Pa灭菌20 min，用于药敏纸片抑菌试验。将滤纸片在药液中浸泡1 h后置于无菌环境晾干备用。将牛肉膏蛋白胨培养基和马铃薯培养基灭菌后倒入无菌培养皿中，待凝固后，分别在对应的培养基中加入0.1 mL已制备好的菌悬液，用涂布棒涂布均匀，将晾干的滤纸片放在培养皿中相应位置。以无菌水代替药液作为对照。每个药物浓度设置3个重复。置于适宜温度下培养24～36 h，量取抑菌圈直径（mm），并求其平均值[9]。
1.5 二倍稀释法测定药物最低抑菌浓度
采用二倍稀释法，将已制备好的浓度为1 g/mL的各药液稀释为1000.00、500.00、250.00、125.00、62.50、31.25、15.63、7.82 mg/mL。0.7×105 Pa灭菌20 min，用于测定药物最低抑菌浓度（MIC）。将滤纸片在药液中浸泡1 h后置于无菌环境晾干备用。待培养基在培养皿中冷却后，分别在培养基中加入0.1 mL已配好的菌悬液，用涂布棒涂布均匀，将晾干的滤纸片放在相应位置[8]。每个药物浓度设置3个重复。置于适宜温度下培养24～36 h，量取抑菌圈直径（mm），并求其平均值[9]。
1.6 统计学方法
采用DPS v7.05统计软件进行分析。计量数据用—x±s表示，两组间均数比较用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 抑菌效果
采用药敏纸片法对所选样品（1 g/mL）进行抑菌能力测定。抑菌谱最广的为黄连，戊己丸、吴茱萸和白芍。对于大肠杆菌，仅黄连表现出一定的抑制效果，说明戊己丸中抑制大肠杆菌的有效成分主要存在于黄连中，1 g/mL戊己丸水煎液中该有效成分未到达抑制该菌的最低浓度而未表现出抑制效果。对于沙门氏菌，所有样品均未表现出抑菌效果，这与高氏[10]吴茱萸的抑菌效果研究结果不同，可能是由于吴茱萸柠檬苦素等一些具有抑菌作用的内酯化合物不易溶于水，若用醇提样品，抑菌效果可能会更佳。比较超微药物与常规药物抑菌能力可知，对于抑菌能力较强的戊己丸与黄连，超微药物的抑菌能力明显优于常规药物（P<0.05）；而对于相对较弱的吴茱萸和白芍，超微药物与常规药物的抑菌能力差异不大（P>0.05），虽然超微药物的抑菌圈大于常规药物，但两两比较差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表1。
2.2 最低抑菌浓度
2.2.1 戊己丸对供试菌种的最低抑菌浓度 选取1 g/mL戊己丸水煎液对其具有抑制作用的菌种，采用二倍稀释法进行测定，超微戊己丸对白色念珠菌、金黄色葡萄菌和产气杆菌都比较敏感，MIC分别为62.5、250、250 mg/mL，均明显低于常规戊己丸对该3种菌的MIC（125、500、500 mg/mL）。超微戊己丸与常规戊己丸对绿脓杆菌的MIC均为1000 mg/mL（最大药物浓度）。结果见表2。由实验结果还可以看出，由于二倍稀释法稀释梯度比较大，难以准确定位超微戊己丸及常规戊己丸对低敏感菌的MIC，若改用稀释梯度较小的药物稀释法，可能能够更好地定位超微戊己丸与常规戊己丸对低敏感菌的MIC。
2.2.2 戊己丸单味药对供试菌种的最低抑菌浓度 对戊己丸3味药中抑菌能力最强且抑菌谱最广的黄连进行MIC测定，超微黄连粉对产气杆菌（125 mg/mL）、金黄色葡萄球菌（250 mg/mL）、绿脓杆菌（500 mg/mL）和白色念珠菌（62.5 mg/mL）的MIC均小于常规黄连粉，表明超微黄连粉对产气杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌的抑制效果强于常规黄连粉。而同样对于低敏感菌（大肠杆菌），超微黄连粉的MIC与常规黄连粉相当。结果见表3。
与黄连相比，吴茱萸的抑菌能力次之，仅对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌具有抑制作用。超微吴茱萸粉对金黄色葡萄球菌的抑菌效果（250 mg/mL）明显优于常规吴茱萸粉（500 mg/mL）。对于低敏感菌（绿脓杆菌），超微吴茱萸粉对绿脓杆菌的MIC（500 mg/mL）与常规戊己丸（500 mg/mL）相当。结果见表4。白芍抑菌效果最弱，仅对金黄色葡萄球菌表现出一定的抑制效果，超微白芍粉对金黄色葡萄球菌（250 mg/mL）的MIC低于常规白芍粉（500 mg/mL）。结果见表5。
3 讨论
中药传统丸剂与超微粉碎技术有相通之处，都是粉碎原药材，超微粉碎技术可使药材破壁率大大提高，加快药物的溶解、释放，从而提高其生物利用度[11]。對比研究超微药和常规药的抑菌效果可知，对于药物敏感菌，超微药物的抑制效果明显优于常规药物，而对于相对低敏感菌，超微药物的抑制效果也与常规药物相当。由此可见，超微粉碎技术能够提高药物的利用度。
2010年版《中华人民共和国药典》收载戊己丸，其药物组成为：黄连300 g，制吴茱萸50 g，炒白芍300 g。李氏等[2]的戊己丸体内实验结果表明，超微戊己丸能够明显抑制胃内条件致病菌的生长，而对胃内有益菌无影响。本实验结果可作为戊己丸治疗胃肠道疾病的一个辅证。戊己丸及黄连对产气杆菌和白色念珠菌具有很好的抑制作用，而吴茱萸和白芍对其无抑制作用。对于产气杆菌，超微戊己丸（250 mg/mL）和常规戊己丸（500 mg/mL）的MIC均高于超微黄连（125 mg/mL）和常规黄连（250 mg/mL），由于药物配伍而使戊己丸中黄连组分含量下降，故单纯黄连的抑制作用强于戊己丸；而仅对黄连表现出抑制作用的白色念珠菌，超微戊己丸（62.5 mg/mL）和常规戊己丸（125 mg/mL）的MIC却与超微黄连（62.5 mg/mL）和常规黄连（125 mg/mL）相等，可能是由于药物经配伍后各单味药的有效成分间具有协同作用，从而使戊己丸对肠道真菌（白色念珠菌）的抑制作用增强，具体是哪些有效成分，有待今后进一步研究。
参考文献：
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（收稿日期：2012-11-21，编辑：华强）
作者：蔡光先等
中药微丸药学研究论文 篇2：
山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸的研究
[摘要] 制备山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸，并对其进行体内外的相关性研究。采用自微乳化技术，将水溶性较差的山楂叶总黄酮制备成水溶性较好的山楂叶总黄酮自微乳液，解决山楂叶总黄酮溶解性问题。采用聚乙二醇6000作为基质，将山楂叶总黄酮自微乳液固化成滴丸，采用包衣技术制备成山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸。对山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸进行体外释放度的研究，进行SD大鼠体内药动学的研究。山楂叶总黄酮自微乳化滴丸处方为0.25 g山楂叶总黄酮，0.25 g肉豆寇酸异丙酯，0.375 g聚乙二醇400，0.375 g cremophor RH 40，2 g聚乙二醇6000。包衣优化处方为4 g乙基纤维素20，0.64 g聚乙二醇400，1.8 g邻苯二甲酸二乙酯，3.5%包衣增重。山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸在体外释放及大鼠体内药动学参数符合12 h缓控释制剂的设计，而且缓控释滴丸的生物利用度是速释滴丸的2.47 倍。通过自微乳化及包衣技术可以将难溶性药物山楂叶总黄酮制备成缓控释制剂。
[关键词] 山楂叶总黄酮；自微乳化；膜控释；滴丸
[收稿日期] 2013-09-06
[通信作者] *高崇凯，教授，研究领域为固体物理药剂学和工业药剂学，Tel：（020）39352117，E-mail：godck01@163.com
黄酮类化合物对心血管疾病有良好的预防和治疗作用[1-3]，但黄酮类化合物一般溶解度小，从而导致黄酮类化合物的口服吸收差，生物利用度比较低，如益心酮片（山楂叶总黄酮片）体外60 min的溶出率不到50%[4]。为提高黄酮类化合物的生物利用度，有必要通过各种方法来增大黄酮类化合物的溶解度[4-6]。同时，黄酮类药物多用于心血管疾病的治疗，适于将其制备成缓控释制剂。本实验以山楂叶总黄酮为模型药，将其通过自微乳化技术制备成自微乳化体系[7]，增大了药物的溶解度[8]，同时通过固化技术，将其固化成自微乳化滴丸，进而再通过包衣技术，将其制备成自微乳化膜控释滴丸，实现难溶性药物的缓控释制剂的制备，在解决难溶性药物溶解度的前提下，通过控制微乳的膜扩散速度，达到缓控释药物的目的，提高药物的生物利用度，对难溶性药物制备缓控释制剂的设计进行探索。
1 材料
滴丸机（自制）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；Nicomp 380型纳米粒度分析仪 （美国PSS公司）；岛津LC-20A型高效液相色谱仪（日本岛津公司，包括LC-20AB型泵，LCsolution色谱工作站）；TA-60WS型热分析仪（日本岛津公司）。
山楂叶总黄酮原料药（S）（山东临沂爱康有限公司，总黄酮以芦丁计质量分数为82.9%，牡荆素鼠李糖苷32 mg·g-1）；牡荆素鼠李糖苷（R），葛根素对照品（中国食品药品检定研究院，批号分别为200401，200007）；甲醇、乙腈均为色谱纯；油酸乙酯（上海千为油脂有限公司）；Labrasol（法国佳法赛公司）；泊洛沙姆188（济南乐奇化工有限公司）；聚乙二醇（PEG）6000（天津市永大化学试剂开发中心）；PEG 400（天津大茂化学试剂厂）；乙基纤维素20（卡乐康公司）；邻苯二甲酸二乙酯（DEP，天津大茂化学试剂厂）；Cremophor RH 40（BASF公司）；肉豆寇酸异丙酯（IPM，中国医药集团化学试剂有限公司，化学纯）；油酸（天津市福晨化学试剂厂，化学纯）；蓖麻油（天津市耀华化学试剂有限责任公司，化学纯）。
雄性SD大鼠，体重250～400 g，由广州中医药大学动物中心提供，合格证号SCXK（粤）2008-0020。
2 方法与结果
2.1 含量测定方法的建立
文献报道[9]山楂黄酮中牡荆素鼠李糖苷的含量最高，所以，在建立含量分析方法时，选用牡荆素鼠李糖苷作为指标性成分。
2.1.1 色谱条件 Diamonsil C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相90%乙腈-0.4%磷酸（20∶80）；流速 1.0 mL·min-1；柱温室温；检测波长340 nm；进样量20 μL。
2.1.2 对照品贮备液的制备 精密称取经120 ℃干燥至恒重的牡荆素鼠李糖苷对照品 1 mg，置100 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，即得对照品储备液（0.01 g·L-1）。
2.1.3 供试品溶液的制备 取山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸20粒，剥去衣膜，精密称定，研细，精密称取细粉适量，置25 mL量瓶中，加水，超声使其完全溶解，加水定容，摇匀，即得。
2.1.4 线性范围和方法学验证 在本色谱条件下，记录供试液、牡荆素鼠李糖苷对照品溶液、山楂叶总黄酮原料药膜控释滴丸制剂所用辅料（即空白辅料溶液）的色谱图，结果辅料对牡荆素鼠李糖苷的含量测定无干扰。对照品溶液在0.25～2.5 mg·L-1质量浓度与峰面积呈良好的线性关系（r=0.999 4）。精密度试验RSD 0.16%。在2，4，6，8，12 h的稳定性试验RSD 0.91%。平均回收率为99.4%，RSD 1.9%。
2.1.5 含量测定 将供试品溶液经0.45 μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液5 mL，置10 mL量瓶中，加甲醇定容，摇匀，再经0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液进样测定。由标准曲线方程计算山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸中药物的质量分数为2.52 mg·g-1（以牡荆素鼠李糖苷计）。
2.1.6 释放度测定 取山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸，采用《中国药典》2010年版二部附录XC第一法装置，溶出介质蒸馏水900 mL，温度37 ℃，转速100 r·min-1，分别于2，4，6，8，10，12 h定时取样10 mL，同时补充等量介质，样品用0.45 μm微孔滤膜过滤，按2.1项下方法测定，并计算牡荆素鼠李糖苷累计释放度。
2.2 山楂叶总黄酮原料药自微乳化处方的选择
自微乳化处方包括乳化剂、助乳化剂和油相，实验可供筛选的乳化剂有labrasol，cremophor RH 40，celocire 44/14，泊洛沙姆188；助乳化剂有PEG-400，1，2-丙二醇，丙三醇，无水乙醇；油相有油酸乙酯，IPM，油酸，蓖麻油。
2.2.1 乳化剂和助乳化剂的选择 将上述乳化剂和助乳化剂分别配成10%的水溶液，加入过量的山楂叶总黄酮原料药，于37 ℃恒温振荡24 h，然后1万 r·min-1离心10 min，取上清液，测定药物饱和浓度（以山楂叶总黄酮原料药计）。labrasol，cremophor RH 40，celocire 44/14，泊洛沙姆，PEG 400，1，2-丙二醇，丙三醇，无水乙醇中药物饱和度分别为0.018，0.085，0.043，0.055，0.913，0.072，0.063，0.068 g·L-1，由此可知，山楂叶总黄酮原料药在乳化剂cremophor RH 40以及助乳化剂PEG 400中的溶解度最大，为了能够制备含药量相对较高的制剂，所以选用cremophor RH 40作为乳化剂，PEG-400作为助乳化剂。
2.2.2 油相的选择 将上述油相（固定量为0.23 g）分别与乳化剂cremophor RH 40和助乳化剂PEG 400进行不同的组合，其中乳化剂和助乳化剂的总量固定为0.77 g， 乳化剂和助乳化剂的比例为9∶1，7∶3，5∶5，3∶7，1∶9，进行自微乳化能力的考察（以加入水10 g后能形成澄清透明淡蓝色乳光为自微乳化考察指标）。以油酸为油相时，各个组合自微乳化后均为乳白色的浑浊液；以IPM为油相时，当乳化剂和助乳化剂的比例为7∶3，5∶5，3∶7时，加入水10 g时能形成自微乳液（溶液澄清透明、有淡蓝色乳光）；以蓖麻油为油相时，在乳化剂和助乳化剂的比例为9∶1，7∶3时，加入水10 g时也能形成自微乳液。比较可形成自微乳化的2个体系的自微乳范围的大小，选择形成自微乳的范围较大的体系，所以选择IPM为油相，PEG 400为助乳化剂，cremophor RH 40为乳化剂。
2.2.3 乳化剂与助乳化剂的比例（Km）的选择 将乳化剂cremophor RH 40与助乳化剂PEG 400的比例（Km）按9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，4∶6，3∶7，8∶2，9∶1混合，总质量为0.77 g，加入油相IPM 0.23 g，搅匀后滴加水，记录体系由浑浊变澄清时所加入的水量。以水、乳化剂、助乳化剂为三元相图的3个顶点，用Origin 7.5绘制三元相图，见图1。由微乳区可知Km在7∶3～3∶7时可形成微乳。
取固定的Km（能形成微乳的比例7∶3，6∶4，5∶5，4∶6，3∶7），分别配制乳化剂和助乳化剂的混合液，将混合液与油相分别按照9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5的比例混合，搅匀后加水，记录体系由浑浊变澄清时所加入的水量，以混合液、水、油为三元相图的3个顶点，用Origin 7.5绘制三元相图，见图2，当Km为5∶5时，微乳区的面积最大，因而选择Km为5∶5为最佳比例。
图1 乳化剂、助乳化剂和水的三元相图
Fig.1 Ternary phase diagram of emulsifier， co-emulsifier and water
2.2.4 油相的量的选择 油相量的增大，可以增加药物的容纳量。因此，对体系油相的量进行考察。固定Km为5∶5，考察不同的油相的量（25%，30%，35%）对体系的自微乳化速度、澄明度、粒径以及自微乳化后的稳定性的影响。3种不同油相的量的药物均在1 min内乳化，且自微乳化4 h后澄明度下降，稍乳白色。油相量为25%，30%时，药物澄清透明，呈淡蓝色；油相量为35%时，澄清透明度比25，30 min差，呈淡蓝色。3种不同油相药物自微乳化后的平均粒径分别为64.1，72.3，96.6 nm。
图2 混合液、水、油的三元相图
Fig.2 Ternary phase diagram of mixture， water and oil
根据乳化速度要求在2 min内乳化完全，澄明度较好，不浑浊，以及平均粒径在100 nm以内的要求，上面3个处方的乳化速度、澄明度以及粒径均符合要求，但是自微乳化后的稳定性较差，考虑到预实验的结果，即体系中的cremophor RH 40的量的改变对体系的载药量有较大的影响，随着cremophor RH 40的量的增加，载药量有所增加。因此，为了能够获得一个载药量较大的体系，所以选用油相的比重为25%。
综上所述，自微乳化处方为IPM 0.25 g，PEG 4 000.375 g，cremophor RH 400.375 g。
2.2.5 载药量的确定 为了确定能形成符合要求的载药自微乳化体系，将以不同的载药量对体系的澄明度、稳定性以及平均粒径进行考察。
在上述自微乳化处方中，分别加入0.21，0.23，0.25 g（大于0.25 g体系不能形成自微乳化体系）的山楂叶总黄酮原料药，于60 ℃搅匀后，加水稀释50倍后用激光粒度仪测定其粒径分别为35.9，37.6，40.5 nm；自微乳化24 h后仍澄清透明。各粒径都符合要求（100 nm以下），加入山楂叶总黄酮原料药后的体系自微乳化后的稳定性较好，为了使体系具有较大的载药量，所以选择最佳的载药量为0.25 g。
2.3 山楂叶总黄酮原料药自微乳化体系的制备
自微乳化体系的制备工艺[10-12]按照自微乳化处方，将各辅料于磁力搅拌下混匀后，加入处方量的山楂叶总黄酮原料药，在60 ℃下继续搅拌1 h，即制得山楂叶总黄酮原料药自微乳体系。
2.4 山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸的制备
处方为山楂叶总黄酮原料药0.25 g，IPM 0.25 g，PEG 400 0.375 g，cremophor RH 40 0.375 g，PEG 6000 2 g。
将处方中的IPM，PEG 400，cremophor RH 40拌匀形成均一的自微乳化液体，加入处方量的山楂叶总黄酮原料药，在60 ℃下搅拌至溶解，使之成均一的含药自微乳化液体；将PEG 6000在75 ℃水浴中溶解，加入到含药自微乳液中，待充分混匀后，保温脱气，药液放入滴丸装置中（滴头内径3 mm，滴距4 cm，滴速20滴/min），75 ℃恒温下将药液滴入到冷凝的二甲基硅油中，冷凝固化成丸，取出后用滤纸吸取二甲基硅油，并用石油醚清洗，即得山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸。
2.5 山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸的质量控制
所制备的滴丸为棕褐色小丸，圆整度良好，大小均匀，外观光滑，色泽一致，硬度适中。平均丸重9.51 mg，质量差异小于10%，符合质量差异在±10%内的规定。载药量0.024 mg/粒（以牡荆素鼠李糖苷计）。
将山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸按照溶出度的测定方法进行测定，滴丸在10 min时溶出度达到了95.87%，说明滴丸有快速释放药物的作用。
2.6 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释包衣滴丸的制备
称取适量的乙基纤维素（EC）[13-14]、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）以及PEG 400，加入适量的95%乙醇溶液，超声至溶解，搅拌混匀，放置24 h后即得包衣液。
称取适量的山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸置包衣锅内，包衣锅转速30 r·min-1，垂直倾斜30°，温度35 ℃，以一定速度喷液包衣。包衣完成后，在35 ℃干燥固化24 h，即得包衣滴丸。
2.6.1 影响包衣滴丸释放度的因素的考察 影响药物释放度的因素主要有EC用量、致孔剂PEG 400用量、增塑剂DEP用量、包衣增重等。本实验对上述4个因素分别进行了单因素考察，以释放度为考察指标。由单因素考察，结果可知，药物的释放随EC量的增大而减慢；随着PEG 400用量的增加，药物释放速度加快；随DEP量增大而释放减慢；包衣增重增加，药物释放速率下降。
2.6.2 均匀设计优化处方 在上述单因素考察的基础上，采用均匀设计方法对各因素进行优化。通过预实验，发现包衣滴丸释药特性的主要影响因素有EC的用量、PEG 400的用量、增塑剂DEP的用量以及包衣膜增重，故选取4因素8水平均匀设计优化处方，应用水平表U8（8 ×43），并进行体外释放度试验，以Y=|R2h-24%|+|R4h-41%|+|R6h-53%|+|R8h-63%|+|R10h-68%|+|R12h-76%|为指标进行优化，式中R为释放度，h为时间。结果见表1。
表1 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释包衣滴丸制备的均匀设计试验
Table 1 Uniform experimental design of self-microemulsifying membrane controlled-release droppills of hawthorn leaves flavonoids
对上述结果进行多元线性回归，得回归方程为Y=370.084 5-29.153 0X3+3.281 7 X1X1+83.012 3X2X3-54.464 9X3X4 （R2=0.986 1），F=26.364 0，查表得F（4，3）= 5.34 （a=0.1）。F检验结果表明，该回归方程相关性显著。综合考虑所得方程与实验结果得到最终优化处方为EC 4 g，PEG 400 0.64 g，DEP 1.8 g，包衣增重3.5%。
2.6.3 优化处方的验证 按照上述优化处方制备3批包衣滴丸，并进行释放度实验，结果见图3。结果表明，释放度的重复性良好。
2.7 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释包衣滴丸的释药特性
对于药物释放曲线，可以用有关方程进行拟合，求出该曲线的方程。将3批山楂黄酮包衣滴丸平均体外释放数据按以下几种模型进行拟合，用相关系数r2判断其释放拟合的程度，结果见表2。从方程拟合情况看，药物释放速度较符合Higuichi方程和一级方程。
图3 最佳处方的释放曲线（n=3）
Fig.3 Releasing of optimal formulation（n=3）
表2 山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸药物的释放数据拟合模型
Table 2 The release pattarn of self-microemulsifying membrane controlled-release droppills of hawthorn leaves flavonoids
2.8 体内分析方法
2.8.1 对照品溶液的制备 精密取经120 ℃干燥至恒重的牡荆素鼠李糖苷对照品1 mg，置1 000 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得对照品储备液（1 mg·L-1）。内标物的制备：精密取经120 ℃干燥至恒重的葛根素对照品 1 mg，置1 000 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得内标物储备液（1 mg·L-1）。精密量取牡荆素鼠李糖苷对照品储备液和内标物储备液各5 mL，置10 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合内标对照品溶液（各0.5 mg·L-1）。色谱条件：柱温 30 ℃，其余同2.1.1项。
2.8.2 供试品溶液的制备 取血浆样品400 μL，加入乙腈1.2 mL作为去蛋白溶剂，涡旋2 min后，1万 r·min-1离心10 min。转移上清液于另一离心管中，于45 ℃水浴挥干，残留物用甲醇100 μL复溶，超声使其溶解，1万 r·min-1离心10 min，取上清液进样测定。
2.8.3 样品测定 分别取混合内标对照品溶液、大鼠给药后血浆样品400 μL加内标物储备液10 μL及空白大鼠血浆400 μL，按2.8.2项操作处理，色谱图见图4。结果显示，分离度符合要求，血浆中杂质对测定无干扰。
A. 牡荆素鼠李糖苷+葛根素；B. 空白大鼠血浆；C. 大鼠给药后血浆样品+葛根素；1. 葛根素； 2. 牡荆素鼠李糖苷。
图4 不同样品的HPLC图
Fig.4 HPLC chromatograms of different samples
2.8.4 线性范围与方法学验证 取空白大鼠血浆400 μL，共6份，分别定量加入牡荆素鼠李糖苷对照品储备液，按2.8.2项下操作，配制成牡荆素鼠李糖苷质量浓度分别为12.5，50，75，100，125，150 μg·L-1的血浆样品。以质量浓度X为横坐标，对照品牡荆素鼠李糖苷峰面积/内标峰面积Y为纵坐标，进行加权最小二乘法进行回归，所得回归方程为Y=0.078 2X+1.292，R2=0.990 2，血浆中牡荆素鼠李糖苷在12.5～150 μg·L-1Y与X呈良好的线性关系。
按上述方法配制中间质量浓度为75 μg·L-1的血浆样品6份，按照血浆样品的处理方法处理后进样，绝对回收率在73.8%～81.7%，RSD 4.0%。日内精密度RSD 0.32%，日间精密度RSD 0.53%。
2.9 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸在大鼠体内的药物动力学研究[15-16]
2.9.1 给药方案 12只SD雄性大鼠，随机分成2组，每组6只，实验前禁食12 h，自由饮水。其中一组作为对照组，所给药物为本实验制备的山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸；另外一组为样品组，所给药物为山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸。给药剂量为0.5 mg·g-1（牡荆素鼠李糖苷约相当于12.6 μg·g-1）。
2.9.2 血样的采集与处理 大鼠禁食12 h后，随机分成对照组和样品组，按0.5 mg·g-1剂量（对照组给药为素丸，样品组给药为包衣丸），对大鼠分别进行灌胃给药。分别在给药后0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8 h大鼠眼眶取血约0.9 mL，置于用肝素钠预处理过的离心管中，1万 r·min-1离心10 min。取上清液即得血浆样品。
2.9.3 动物体内药代动力学 大鼠灌胃给药（素丸、包衣丸）后各时间点的血药浓度测定结果，血药浓度时间曲线见图5。
图5 大鼠血药浓度时间曲线（n=6）
Fig.5 The plasma concentration-time curves
与自微乳化滴丸相比，包衣丸的达峰时间推迟，而且血药浓度也相对比较平稳，说明所制备的山楂叶总黄酮原料药膜控释滴丸能够起到缓控释作用。AUC有显著的增加，证明了自微乳化系统经膜控释后，难溶性药物的生物利用度有显著的提高。
采用3P97药动力学计算机程序，对滴丸以及包衣丸的血药浓度-时间进行单室和双室模型拟合，根据AIC最小原则，确定其在体内过程均符合单室模型，权重系数为l/CC，药动学参数见表3。
3 讨论
在选择除蛋白溶剂时，选用了甲醇和乙腈，并比较这2种去蛋白溶剂的去蛋白能力。结果表明用乙腈作为去蛋白溶剂的色谱图中的杂质峰比甲醇的少，所以选用乙腈作为去蛋白溶剂。同时为了尽可能把蛋白除干净，最大程度保护色谱柱的目的，实验选用3倍血浆量的乙腈作为去蛋白溶剂。
表3 素丸和包衣丸大鼠体内药动学参数（±s，n=6）
Table 3 Phannacokinetic parameters of droppills and coated droppills after administration（±s，n=6）
本实验通过自微乳化和膜控释技术，实现了难溶性药物的控速释放，制剂体内外释放和吸收特征达到了研究的设计目的。
难溶性药物的缓控释制剂的设计难度要大于水溶性的药物，需要在增加药物溶解性的前提下控制药物的扩散速度，以达到缓控释的目的。在体液的环境下，在解决溶解性的基础上，连续不断的使药物扩散吸收，使药物的释放符合缓控释的要求，以致于提高药物的生物利用度，这是中药缓控释制剂需要解决的问题。自微乳化系统既解决了药物的溶解性的问题，又在体液中具有良好的物理稳定性，而且与生物膜和肠道淋巴系统具有良好的亲和性，通过对自微乳化体系的膜控制释放，可以明显的提高药物的生物利用度。通过薄膜对微乳的扩散控制，可以建立一个良好的难溶性药物缓控释制剂的平台。作者通过自微乳化渗透泵控释胶囊和滴丸的研究结果，充分证明这一技术的应用前景。
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Study on self-microemulsifying membrane controlled-release drop
pill of hawthorn leaves flavonoids
WANG Jin-xuan， HUANG Hong-zhang， LI Ning， GAO Chong-kai
（Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China）
[Key words] hawthorn leaves flavonoids； self-mcroemulsifying； membrane controlled-release drop pill
doi：10.4268/cjcmm20140513
[责任编辑 马超一]
作者：王锦旋 黄鸿章 李宁 高崇凯
中药微丸药学研究论文 篇3：
从“气、痰、瘀、虚”论治甲状腺结节临证经验
【摘 要】 甲状腺结节是内分泌科的常见病、多发病。随着现代生活节奏的加快和对健康体检的重视，甲状腺结节的发病率和检出率日益上升，中医对甲状腺结节的治疗有一定优势。文章认为甲状腺结节属中医“瘿病”范畴，以气郁、痰凝、血瘀、正虚为主要病机，从“气、痰、瘀、虚”论治甲状腺结节，效果显著。
【关键词】 甲状腺结节;气郁;痰凝;血瘀;正虚
Experience in Treating Thyroid Nodule from Qi，Phlegm，Blood Stasis and Deficiency
ZHOU Yangjing
The Second People’s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture，Xichang 615000，China
甲狀腺结节是甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变[1]。部分患者可能出现颈部紧缩、咽部异物感、胸闷、易怒或抑郁等症状，是内分泌科的常见病、多发病。随着现代生活节奏的加快和对体检的重视，甲状腺结节的发病率和检出率日益上升，但大多为良性，约5%～15%为恶性[2]。中医认为，人体正气不足，病邪乘虚结聚于脏腑经络，导致气滞、痰凝、血瘀等病理变化，出现甲状腺结节，故从“气、痰、瘀、虚”论治甲状腺结节，效果显著。
1 中医病名
中医对甲状腺结节的病名无明确记载，根据症状和特点应属“瘿病”范畴。“瘿”首见于《庄子·德允符》。《外台秘要》曰：“瘿病者，始作与瘿核相似。其瘿病喜当颈下，当中央不偏两边也。”指明了病位;《圣济总录·瘿瘤门》云：“石瘿、泥瘿、劳瘿、忧瘿、气瘿是为五瘿”“山居多瘿颈，处险而瘿也”“石与泥则因山水饮食而得之，忧、劳、气则本于七情”。指出瘿病与环境、饮食、七情息息相关，与现代病因相同;“妇人多有之，缘忧恚有甚于男子也”，说明女性较易男性发病，与流行病学研究一致。陈无择《三因极一病证方论·瘿瘤证治》将瘿病分为石瘿、肉瘿、筋瘤、血瘿和气瘿“五瘿”;林珮琴《类证治裁》载：“筋瘿者宜消瘿散结，血瘿者宜养血化瘿，肉瘿者宜补气化瘿，气瘿者宜理气消瘿，石瘿者宜软坚散结。”指出瘿病的治疗方法;故甲状腺结节属中医“瘿病”范畴[3-4]。
2 病因病机
《吕氏春秋》云：“轻水所，多秃与瘿人。”《诸病源候论生方·瘿候》云：“诸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病，动气增患。”指出甲状腺结节的发生与水土、环境、情志相关;《严氏济生方》云：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉。大抵人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调摄失宜，气凝血滞，为瘿为瘤。”《外科正宗》云：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”说明气郁、痰凝、血瘀是其主要的病因病机，与《血证论》中“痰浊、气滞、血瘀相互搏结于喉咙形成肿块，遂成本病”一致[3]。
2.1 气滞 中医学认为[5]甲状腺结节的病因与情志密切相关，肝主疏泄，调畅气机，《灵枢·经脉》云：“肝足厥阴之脉，循喉咙之后，上入颃颡。”肝气不舒，气机不畅则发病，正如《丹溪心法·六郁》所述：“气血冲和万病不生，故人生诸病多生于郁，诸郁终致气郁血郁。”
2.2 痰凝 《金匮要略》：“见肝之病，知肝传脾”，肝属木，脾属土，肝旺则乘脾土，导致脾胃功能虚弱;脾主运化，为气血生化之源，“脾为生痰之源”，脾虚则运化失常，易生痰湿。
2.3 血瘀 脾主输布津液，脾虚则水谷精微输布异常，加肝之气机不畅，最终导致气机郁滞，津凝痰聚，痰气搏结于颈前;气为血帅，气行则血行，气滞血亦滞，痰气凝滞则瘀血内阻，终致痰瘀互结，日久则血脉瘀阻。
2.4 正虚 疾病的发生往往与正气虚弱密切相关，正如《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚。”甲状腺结节的发生正是人体正气虚弱，病邪乘虚而入，结聚于脏腑经络而导致的。而正虚以脾虚为主，脾虚则气、痰、瘀、虚合而为患，发为甲状腺结节。
3 治法治则
甲状腺结节以气郁、痰凝、血瘀、正虚为主要病机，从“气、痰、瘀、虚”论治，以“疏肝解郁、化痰软坚、活血消瘿、健脾助运”为法。
3.1 疏肝解郁 肝主疏泄，喜条达。情志不畅则肝失条达，气机郁滞，津液不能正常循行输布，气滞壅结于颈前则发为甲状腺结节。“木郁达之”，治宜调畅气机、疏肝解郁，无郁滞则杜生痰湿、瘀浊之因。常用柴胡、佛手、香附、郁金、香橼、玫瑰花等疏肝理气之品。
3.2 化痰软坚 气滞则津液不布，凝聚成痰，痰浊是瘿病形成过程中的病理产物，因此化痰软坚是治疗瘿病必不可少的，“咸能软坚”，常方用二陈汤，药用胆南星、夏枯草、鳖甲、浙贝母、牡蠣。
3.3 活血消瘿 气滞痰凝日久，痰气搏结，则气滞血瘀，痰瘀互阻，气滞、痰浊、血瘀交互为患，故瘿肿较硬，肿块经久不消，活血消瘿，方能祛除病邪。常用莪术、丹参、赤芍、三棱、皂角刺、土鳖虫等活血消瘿。
3.4 健脾益气 “脾胃一病，百病丛生”，脾失健运，中焦运化失常，津液失其输布，则痰湿内生，痰性黏滞，易阻气血，可致气滞血瘀，气、痰、瘀搏结于颈部而成甲状腺结节。《医宗必读》云：“积之成者，正气不足而后邪气踞之。”“邪之所凑，其气必虚”，治当健脾助运，使水湿运化、津液输布，则无痰邪留著之患。常用党参、黄芪、太子参、茯苓、白术、山药等。
4 典型病案
周某，男，35岁，2020年3月19日初诊，主诉：体检发现右侧甲状腺结节8月。病史：患者于2019年7月3日单位体检发现甲状腺右侧叶一实性结节，大小约4.6 mm×3.4 mm，与周围组织分界清楚，实质回声分布均匀。CDFI内未见明显异常血流信号。甲功及其他实验室检查无异常。患者自诉平素脾虚，大便溏，小便黄，精神、胃纳、睡眠可，咽痒，痰多。现舌淡红苔白腻，脉弦数。西医诊断：甲状腺结节。中医诊断：瘿病（脾虚，肝郁气滞，痰瘀互结证）;治法：疏肝健脾，化瘀祛痰，软坚散结。处方：柴胡12 g，香附15 g，郁金15 g，陈皮15 g，法半夏12 g，茯苓15 g，海藻30 g，牡蛎20 g，鳖甲20 g，土鳖虫15 g，莪术20 g，夏枯草20 g，浙贝15 g，胆南星12 g，黄芪30 g，太子参30 g，木香15 g。6剂，水煎服，两日1剂，每日3次，每次150 mL。嘱心平气和，合理起居，清淡饮食，忌辛辣肥甘厚味。
2020年4月24日二诊：服上方6剂后，痰少，胁下偶有疼痛，大便可，小便可，舌淡红苔薄白，脉可。上方加香橼15 g，3剂，做成丸药，继续服1个月。
2020年9月27日单位体检：彩超示双侧甲状腺基本对称，大小正常，回声分布均匀，未见明显包块显像。嘱每年体检复查，嘱心平气和，合理起居，清淡饮食，忌辛辣肥甘厚味。
按：患者生活工作压力大，易怒，引起内分泌紊乱，免疫失调。患者素体脾虚，情志不畅，脾失于健运，肝失于条达，导致津液不能正常循行输布，进而气滞、痰凝、血瘀等病理产物壅于颈前，日久则为甲状腺结节。患者表现为虚实夹杂之候，虚为脾虚，实为气郁、痰凝、血瘀。故采用柴胡、香附、郁金疏肝理气;二陈汤，夏枯草、胆南星等清热、化痰消瘿;浙贝、牡蛎、鳖甲、海藻化痰软坚，散结通络;土鳖虫、莪术行血破瘀，软坚除瘿，“积之成者，正气不足而后邪气踞之”，遂加益气健脾之品黄芪、太子参、木香，诸药配伍，使本固、气顺、痰散、血行，共同达到健脾疏肝解郁，散结消瘿的作用，临床效果显著。
5 结语
甲状腺结节的现代认识致病原因较多，与放射线、碘摄、自身免疫、遗传等因素相关[6]，女性患者大概为男性患者的4倍[7]。临床上可将其大致分为良性甲状腺结节和甲状腺癌。发现甲状腺结节后，结合患者的症状、体征、实验室、影像学和病理学检查等结果以明确甲状腺结节性质，对指导治疗具有重要意义[8]。单纯的西医治疗有一定的局限性，创伤大，复发率高，影响甲状腺功能，采用西医诊断基础上加之中医辨证施治效果显著[9]。
甲状腺结节的辨证论治常分为气滞痰凝、气血瘀结、痰瘀互结、肝郁化火、阳虚痰凝、毒瘀内结、正虚血瘀、阴虚阳亢、气阴两虚等证[10]。阮国治教授[11]认为甲状腺结节发病以肝郁、脾虚为本，气滞、痰凝、血瘀为标，治以疏肝解郁，固护脾胃为法，佐以软坚散结、活血化瘀之品。王旭教授[12]剖析痰与甲状腺结节的关系，以化痰软坚为大法，用理气化痰、健脾化痰、滋阴化痰、温阳化痰、活血化痰等法辨证施治，疗效满意。吴敏教授[13]认为甲状腺结节的首要问题是明辨良恶性，对于恶性结节则先行手术治疗，术后中西医配合缓解亚临床甲亢状态。对于良性结节，以疏肝解郁为主，根据甲状腺B超结果，囊性为主者给予利水渗湿之药，如生姜皮、大腹皮、茯苓皮等，实性为主且伴有微钙化者给予皂角刺、浙贝母、炮山甲、水蛭、僵蚕等化痰散结、虫类药物，囊实混合者以自拟方加减。支颖川[14]认为甲状腺结节的发生，与情志、饮食、水土相关，肝郁不舒、脾失健运是核心病机，气滞、痰凝、血瘀是基本病理变化，气虚、阴虚是发病之本，治疗以疏肝理气、理脾助运为主，用健脾化痰、清肝化痰法，配合活血化瘀、滋阴降火等。《寿世保元·瘿瘤》云：“瘿瘤之患，如调摄失宜，血凝结皮肉之中，忽然肿起，状如梅子，久则滋长。”故嘱保持情绪稳定，少食辛辣刺激之物，规律饮食，定期检查。总之，甲状腺结节的治疗须辨病与辨证相结合，强调扶正，重视个体化治疗，注重预防与调护。
甲状腺结节是内分泌科常见病，多数患者无症状。随着人们对甲状腺结节认识的逐渐提高、检测手段的不断进步，该病的预防及治疗受到越来越多的重视。中医从“气、痰、瘀、虚”论治本病具有良好的效果，值得推广。
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（收稿日期：2021-01-06 编辑：陶希睿）
基金项目：2019年凉山州技术研究开发与推广应用项目（名老中医临床经验总结与传承，No.19YYJS0088）。
作者简介：周杨晶（1985-），男，彝族，硕士，主管中药师，中医士，研究方向为中医师承和中药合理用药。E-mail：zyjj2008@126.com
作者：周杨晶
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