化疗疗效预测

化疗疗效预测（精选八篇）

化疗疗效预测 篇1

宫颈癌近年来其发病率有逐渐上升趋势, 而且发病年龄趋向年轻化, 是当今严重威胁妇女健康的主要疾病之一[2]。手术和放射治疗是宫颈癌的主要治疗手段, 手术治疗适用于宫颈癌的早期治疗, 放射治疗适用于大多数的中晚期治疗。早期宫颈癌由于手术和放射治疗的应用有较高的生存率, 但手术和放射治疗对肿瘤体积偏大者的治疗均难以取得理想的疗效[3], 而且其对局部晚期宫颈癌及巨块型 (肿瘤直径≥4cm) 的治疗效果均不理想。之后Frie等首次报道宫颈癌是对化疗敏感的肿瘤, 并尝试在宫颈癌手术或放疗前辅以化疗即新辅助化疗 (neoadiuvant chemotherapy, NACT) 的治疗策略, 引起各国学者广泛兴趣。

新辅助化疗指在局部治疗 (手术或放疗) 前给予全身化疗, 也称早期化疗, 因其在肿瘤综合治疗及局部治疗前应用, 也称为先期化疗, 根据用药途径可分为静脉化疗和动脉化疗。宫颈癌新辅助化疗的主要意义在于:①缩小瘤体, 增加手术切除率和切除的彻底性, 有利于手术操作, 减少手术风险;②改善宫旁浸润情况, 分期下降至可以手术的期别, 即降分期, 为手术治疗创造条件;③使肿瘤细胞活力降低, 消除微小转移灶, 减少不良预后因素, 降低复发的潜在风险;④增强肿瘤其中心的乏氧细胞对放疗的敏感性, 起到放疗增敏剂作用, 提高放射治疗的敏感性;⑤可防止肿瘤的远处转移;⑥可从切除的肿瘤标本了解肿瘤对化疗的敏感性, 为患者术后的治疗提供依据;⑦在原发灶切除后, 化疗可以避免继发灶的加速生长[4]。近年来, NACT在宫颈癌中应用迅速, 为患者创造了手术条件, 尤其为年轻患者提供宝贵的手术机会和保留卵巢功能的机会, 但其疗效各家报道不一, 目前大量文献报道其有效率为72.0%～93.7%, 但毕竟存在一部分患者化疗后呈现临床病情稳定、病情进展的化疗无效情况, 没有效果的化疗不但不能获得好的治疗效果, 而且还可能会耽误患者的其他治疗机会和带来不良反应及增加患者的经济负担, 对于对化疗可能不敏感的宫颈癌患者尽早采取放疗的方法, 以期获得较好的治疗效果。为此, 需要探测可以预测化疗敏感性的因子来加以筛选。因此, 预测化疗疗效是目前解决的一个关键问题。目前一些国内外学者研究了NACT前后宫颈癌细胞标志物的变化与疗效的关系, 这些细胞标志物水平的改变与宫颈癌的发生、发展及预后关系密切, 其表达水平可以较好地预测宫颈癌对NACT的敏感性和NACT的疗效, 目前国内外研究较多的标志物有:增生细胞核抗原 (PCNA) 、p53、P-糖蛋白、鳞状细胞癌抗原 (SCCA) 等。

1 增生细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen, PCNA)

PCNA是一种非组核蛋白细胞核多肽, 在细胞核内合成, 其分子质量为36 000, 存在于增殖活跃的细胞中, 没有种属与组织特异性, 参与DNA复制与细胞周期调控, 与细胞的增殖周期密切相关。近年来被确定为DNA多聚酶δ的辅助蛋白, 是DNA复制合成的必需物质。PCNA是一种细胞周期调节蛋自, 主要表达于肿瘤细胞的晚G～S期, 其合成水平反映了细胞增殖程度及DNA合成率, 并与其他细胞周期调节因子密切相关, 是目前肿瘤增殖活动研究中可靠的增殖期标志物。有研究[5]显示PCNA在宫颈癌组织中的表达明显的高于在宫颈上皮内瘤变 (CIN) 和慢性宫颈炎中的表达。目前已广泛应用于癌前病变、恶性肿瘤细胞增生活性的研究。有研究报道, 晚期卵巢癌化疗低PCNA指数患者疗效明显差于高PCNA指数患者, 从而提出PCNA指数具有预测化疗是否敏感的价值。在其他肿瘤如乳腺癌、软组织肉瘤、肠道肿瘤及骨肿瘤等的NACT研究中已观察到肿瘤增生活性与其疗效是相平行的, 增生活性高者其治疗效果较好。Fujiwaki等[6]在宫颈癌的NACT中也有类似发现, 手术治疗前PCNA指数>40.2患者行动脉插管化疗效果明显优于PCNA指数≤40.2者, 因而, 提出术前宫颈癌组织中PCNA表达水平的高低可作为预测NACT敏感性的指标。

2 p53基因

p53被公认为是细胞凋亡过程中不可缺少的重要因素之一, 是一种核内磷酸化蛋白, 其分子量为53 kD, 它与细胞DNA修复和细胞凋亡关系密切, 是肿瘤抑癌基因之一。研究报道p53基因在肿瘤抑制方面的作用, 不仅对机体中DNA的损伤有着监视和修复作用, 还直接控制着细胞的增殖与死亡。其主要控制处于生长停滞状态的静止期细胞从Gn期到G1期改变。当细胞发生DNA损伤时, p53能使细胞分裂终止在G～S期, 使其有充分的时间修复, 恢复正常状态。若损伤不能修复, 则启动细胞程序性死亡导致细胞凋亡[7,8]。有文献报道[9], 在细胞生长过程中, 突变型和野生型p53的比例是调节细胞生长和细胞增殖的重要因素, 如果当突变型p53大于野生型p53 10倍时, 细胞可能发生转化, 导致癌变。许多抗癌药物发挥其细胞毒性反应是通过引起p53依赖的细胞凋亡[10];张广平等[11]研究表明:p53蛋白在宫颈癌组织中呈阳性表达, p53蛋白阳性表达率化疗后较化疗前有明显升高, 推测化疗药物可诱导p53蛋白的表达, 同时体外实验也证实了该点[12];本研究结果NACT前后相比, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 说明NACT药物可能诱导p53蛋白的表达, 从而通过引起p53依赖的细胞凋亡而发挥其细胞毒性作用, 最终导致细胞死亡。近年发现p53蛋白过表达不仅涉及肿瘤的发生、发展, 而且与肿瘤耐药性的产生密切相关。当肿瘤细胞暴露于抗癌药物时, 因p53蛋白过表达不能促进细胞修复和诱导细胞凋亡, 从而使肿瘤细胞发生耐药, 因而p53蛋白的表达可以作为预测肿瘤对化疗敏感性的指标之一[13,14,15]。目前p53基因分为野生型和突变型。

3 P-糖蛋白

P-糖蛋白是多药耐药基因MDR1的表达产物, 为ATP依赖型药物外排泵。正常组织中的P-糖蛋白表达量很低, 但在MDR表型的肿瘤细胞中过度表达, 它利用ATP水解释放的能量将抗癌药物从细胞内转运至细胞外使胞内药物浓度始终维持于较低水平, 从而导致细胞耐药性的产生, 其表达水平的高低与耐药的程度呈正相关[16]。研究表明P-糖蛋白是化疗药物的一种指标, 其过度表达的主要原因是MDR。Konishi等[17]发现P-糖蛋白在宫颈癌蛋白阴性表达病例与蛋白阳性表达病例比较, 蛋白阴性肿瘤缩小更加明显, 这表明宫颈癌组织中P-糖蛋白的表达水平与宫颈癌患者的化疗反应的关系非常密切, 表达水平越低表明化疗反应越好;Ogur等[18]报道这与体内对异生化合物生理压力反应和 (或) 化疗药物诱导有关, 本研究还表明, 化疗前宫颈鳞癌P-糖蛋白表达阳性患者有效率显著低于P-糖蛋白表达阴性患者有效率 (P＜0.05) 。

4 鳞状细胞癌抗原 (squamous cell carcinoma antigen, SCCA)

SCCA是一种糖蛋白, 曾被称为肿瘤相关抗原, 是从子宫颈鳞状细胞分离的抗原TA-4的亚组分, 相对分子质量为42 000～48 000。SCCA是一种特异性很好的鳞状细胞癌肿瘤标志物。SCCA升高程度和肿瘤的恶性程度密切相关, SCCA一旦升高往往预示病情恶化, 伴发转移, 所以其常用于治疗监视和预后判断上。

化疗疗效预测 篇2

【关键词】胃肠道癌；区域性化疗；全身性化疗；生存率；肝脏转移率；局部复发率

胃肠道癌是我国癌肿发病及死亡的主要病因之一，其早期并无特异的临床表现，生化、免疫指标也无特异性[1]。虽然胃肠道内窥镜检查及钡餐检查对早期胃肠癌的诊断有一定价值，但由于操作者的诊疗水平限制，很容易出现漏诊。故我国目前胃肠癌患者多为中晚期，而对胃肠癌的治疗多以手术切除和化疗为主。给药途径等因素对化疗效果有不同程度的影响。[2]因此，我们以我院2002年10月至2012年10月收治的胃肠道癌患者作为研究对象，将区域性化疗和全身性化疗的效果进行探讨和分析。现报道如下：

1 材料和方法

1.1一般材料

治疗组260例，为我院2002年10月至2012年10月收治的胃肠道癌患者。其中，男190例，女70例；患者的平均年龄为45±1.3岁；214例为胃癌，46例为结直肠癌。胃癌的临床分期如下：T2N2M072例，T3N2M0108例，T3N3M134例；组织学分类如下：17例为高分化腺癌，124例为低分化腺癌，18例为印戒细胞癌，33例为未分化腺癌，22例为黏液细胞癌。结直肠癌的临床分期：Ducks A期2例，B期12例，C期29例，D期 3例；组织学分类如下：未分化腺癌，低分化腺癌，印戒细胞癌，息肉恶性变分别为17例，23例，2例，4例。223例患者采用根治术2 （D2），37例患者采用根治术3 （D3）。对照组240例，男175例，女6例，平均年龄46±1.1岁。胃肠道癌患者的各种临床病理、组织学条件与治疗组患者基本相同。

1.2 治疗方法

对两组患者均采用肿瘤行根治性手术。在214例胃癌患者中，经胃左动脉近心端置管的患者有142例，经门静脉系统置管的患者有72例，46例结直肠癌患者经门静脉置管。将注有亚甲蓝的导管连接泵体埋于皮下，观察着色范围。给药途径：根治术后第3天待病理报告后。将用生理盐水稀释后的丝裂霉素 （Mitomycin C） 10 mg、表柔比星60 mg经投药泵一次性注入；氟尿嘧啶采用化疗泵给药，连续给药5天，每次给药时间≧6h。28天为1个疗程，根治术后第1年化疗≧6疗程，第2年≧5疗程，第3年≧3疗程。对照组240例患者根治术后给予同样的药物、剂量及频次采用周围静脉化疗。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS17.0统计软件处理，采用2检验，P<0.01表示具有显著性差异。

2 结果

对两组根治术后患者每年随访一次，随访时间为1-5年，治疗组随访率为70.0% （182/260），对照组的随访率为68.3% （164/240）。治疗组患者根治术后在1、3、5年的生存率（100.0%、78.0%、42.9%）显著高于对照组（84.1%、45.7%、31.7%），而肝脏转移率 （5.5%）和局部复发率 （6.6%）明显低于对照组（28.0%和26.2%），而对照组患者的肝损伤发生率显著低于治疗组（P<0.05）。

3 讨论

局部复发和肝脏转移是影响胃肠道癌患者1-5年生存率的主要因素，已经逐渐引起医学界的重视。据文献报道，目前常用的化疗途径有传统的静脉和口服化疗、动脉灌注化疗、腹腔化疗和淋巴化疗等[2]。为防止胃腸道患者术后复发，我们对我院2002年10月至2012年10月收治的胃肠道癌患者根治术后分别进行区域性化疗和全身性化疗。结果显示，区域性化疗患者在1-5年内的生存率显著高于全身性化疗患者，而肝脏转移率和局部复发率显著低于全身性化疗患者。但是，区域性化疗的肝损伤发生率高于全身性化疗。

据有关癌细胞血行转移的研究报道[3，4]，对门静脉进行区域性化疗能够提高局部药物浓度从而增强药物对肿瘤细胞的杀伤作用，延长药物的作用时间。因此，我们根据文献报道的大肠癌的回流学说[5]，为控制和预防胃肠道癌的复发和转移，对大肠癌患者采用了经门静脉系统置管，对胃癌患者采用经胃左动脉近心端置管。同时，区域性给药可以降低末梢循环的药物浓度，提高局部有效作用的发挥从而减少全身不良反应的发生。

区域性化疗虽在给药途径、临床效果等方面优于全身性化疗，但化疗泵的感染和管道杜塞等现象的是区域性化疗应该注意的地方，同时，在区域性化疗过程中，药物直接作用于局部腹腔等脏器会导致胃肠道的不良反应和肝脏的损伤。因此，对胃肠道和肝功能的保护是临床应用区域性化疗应该注意的问题[6]。

参考文献：

[1] 沈康年. 消化道癌化学治疗进展 [J]. 实用外科杂志， 1993， 13 （5）： 305.

[2] 孙念绪， 马宏敏， 詹新恩， 张永义. 胃肠道癌肿化疗途径的进展 [J]. 中国普通外科杂志， 1995， 4 （5）： 313-315.

[3] 赵增顺， 王少文， 焦喜林， 等. 门静脉单细胞转移检测在胃癌根治术中的应用 [J]. 中华外科杂志， 1999， 37 （5）： 317.

[4] 朱志东， 浦永东. 氟尿嘧啶经胃左动脉和外周静脉化疗的药代动力学比较 [J]. 中国胃肠外科杂志， 2000， 3（1）： 28-30.

[5] 赵增顺， 王少文， 焦喜林， 等. 胃肠道癌手术与门静脉单细胞转移的相关性研究 [J]. 中华外科杂志， 1999， 37 （6）： 331-332.

化疗疗效预测 篇3

SELDI-TOF-MS技术 (表面增强激光解析电离飞行时间质谱技术) , 是近年发展起来的蛋白质组学研究前沿技术[3]。自1993年首次发布此技术和1999年首次报道其在肿瘤领域的应用以来, 国内外大量文献[4-8]报道介绍了用SELDI-TOF-MS技术分析血浆/血清等人体液中的差异表达蛋白质图谱。现对近年来应用SELDI-TOF-MS技术预测肿瘤化疗药物疗效的研究进展综述如下。

1 肺癌

肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤, 肺癌的化疗敏感性也是近年来很多临床医师关注的焦点[9]。Li等[2]应用CM10弱阳离子芯片结合表面增强飞行时间质谱 (SELDI-TOF-MS) 技术检测9例晚期肺癌患者口服吉非替尼前血清样本的蛋白质谱, 口服吉非替尼1个月后, 根据实体瘤近期疗效标准[10]分为服药有效组 (CR+PR) 4例和无效组 (SD+PD) 5例, 利用Biomarker Wizard软件比较各组间的血清蛋白质指纹图谱。结果:有效组与无效组相比有4个蛋白质峰有显著差异性, M/Z分别为4889、1576、1762和8693, 与无效组相比, 有效组上调的峰为2个, 其M/Z为1576和1762, 下调的峰为2个, 其M/Z为4889和8693。结论:SELDI-TOF-MS技术可筛选出预测吉非替尼治疗疗效的相关蛋白质组指纹, 此方法捕获的蛋白质组指纹可作为一种选择用药的新指标。

Ji等[11]借助以上研究结论, 以蛋白质指纹图谱M/Z: (8693±50) H+丰度≤25%这个指标为界定, 进一步应用SELDI技术观察含铂方案治疗失败的患者以蛋白质指纹为依据指导化疗与吉非替尼的序贯应用的方法的远期效果。方法:选择TP、DP和GP方案化疗失败, 且经SELDI检测M/Z: (8693±50) H+的丰度≤15%的NSCLC患者9例, 口服吉非替尼250 mg, 1次/d, 治疗期间每2个月查患者血清SELDI指纹, 以M/Z: (8693±50) H+的丰度>25%作为再化疗指标, 并以M/Z: (8693±50) H+丰度≤15%为继续服用吉非替尼的指标, 两者之间根据肿块变化和肿瘤标记物变化决定取舍吉非替尼治疗时间, 指导吉非替尼与含铂方案的序贯治疗, 观察总生存时间。结果:随访至2010年12月, 9例患者中位总生存期为27个月 (10~66个月) 。结论:SELDI技术通过指纹的描述, 有计划地选择这些抗肿瘤药物治疗NSCLC的取、舍, 可提高药物治疗的获益率和获益时间。这项研究将SELDI技术运用于指导临床用药, 且提高了治疗有效性。

2 乳腺癌

乳腺癌是女性发病率第1位恶性肿瘤, 近年来新辅助化疗在减小肿瘤体积上受到广泛认可[12,13]。美国He等[14]学者取52例T2-T4未转移乳腺癌患者的新鲜肿瘤组织, 在应用新辅助化疗 (多西他赛、卡铂+赫赛汀) 前利用SELDI技术分析肿瘤的蛋白指纹图谱, 得到了对化疗不同敏感性的大量肿瘤的蛋白指纹图谱。该研究采用非监测的分层聚类和监测下的基于神经网络的分类方法比较所采集的蛋白指纹图谱。52例肿瘤样本中, 其中35例被分到检测组, 选择新辅助化疗药M/Z肿瘤耐药蛋白峰。其余17例样本为疗效组, 被选出的蛋白峰被用于预测其余17例样本对新辅助化疗的敏感性。在整个实验组中, 筛选出的蛋白峰在M/Z:16 906, 根据此指标用药, 对化疗有效的肿瘤组织正确率为88.9%, 化疗无效的肿瘤组织正确率为91.7%。结论:SELDI-TOF-MS技术可筛选出预测新辅助化疗疗效的相关蛋白质组指纹, 筛选出的蛋白质组指纹可指导乳腺癌的新辅助化疗。

3 胰腺癌

胰腺癌 (PC) 因其侵袭性及早期转移成为预后最差恶性肿瘤之一。在美国, 胰腺癌死亡率位居各恶性肿瘤第4位, 5年生存率只有4%~5%[15]。Cao等[16]进行了一项研究, 应用SELDI-TOF-MS技术筛选预测吉西他滨化疗的胰腺癌预后的蛋白标志物。方法:用SELDI-TOF-MS技术结合CM10芯片和生物信息技术工具分析了45只小鼠的血清样本。血清样本均取自眼眶后窦静脉, 经离心 (3000 rpm) 10 min贮存于-80℃。血清样本被分为三组:健康对照组、胰腺癌模型组 (人类胰腺癌的原位移植模型) 和为建立蛋白指纹模型的吉西他滨治疗组。胰腺癌模型组的建立采用肿瘤移植1周后的小鼠。吉西他滨治疗组的小鼠经腹腔内注射吉西他滨 (240 mg/kg) , 每周1次, 共4次。PC模型组和健康组注射生理盐水。结果:该实验筛选出了3个蛋白标志物, M/Z:9308、9475和4911, 能一次性区分健康组、PC模型组和吉西他滨有效的PC组。运用SELDI技术将胰腺癌样本从正常样本中区分出来, 其特异性95.0%, 灵敏性95.0%。通过留一法交叉验证将正常组、PC模型组和吉西他滨治疗组区分开来, 其特异性95.0%, 灵敏性75.0%, 并且这些蛋白标志物在其他研究中未被提及[17]。结论:SELDI-TOF-MS结合精密生物技术工具有助于发现新的生物标志物, 并为准备接受化疗的PC患者建立具有高灵敏性和特异性的蛋白指纹图谱模型。

4 卵巢癌

上皮性卵巢癌 (EOC) 是恶性程度最高的妇科肿瘤。Zhang等[18]进行了一项研究, 研究目的:发展卵巢癌特意性血清蛋白指纹图谱的基本原理, 并分析多耐药P-糖蛋白 (MDR1) 的蛋白指纹图谱, 同时建立快速且敏感的多耐药蛋白 (MRP) 血清模型。方法:36例上皮性卵巢癌血清样本组和30例健康对照组, 运用SELDI-TOF-MS技术比较两组血清蛋白指纹图谱。采用盲法试验依次对蛋白模型进行鉴定。经免疫组化检测到MDR和MRP的表达。结果:在卵巢癌和健康对照组之间有29个蛋白峰差异显著 (P<0.01) , 其中15个蛋白峰增高, 14个减低。29个蛋白峰中有3个蛋白峰:M/Z:5486、6463和8575, 被选作卵巢癌的生物标志物, 其敏感性100%, 特异性93.33%。MDR1在卵巢癌的表达率是69.4%。MRP在卵巢癌的表达是63.8%。结论:运用SELDI技术诊断卵巢癌并筛选多耐药是一个理想方法。

5 胃癌

胃癌是常见恶性肿瘤, 是消化系统最多发肿瘤[19]。日本的Ogawa等[20]进行了一项有趣的研究, TS-1是一种在日本很常用的口服抗肿瘤药, 尤其针对治疗胃肠道肿瘤[21]。但近年因其骨髓抑制的副反应而被停用。据报道, 一种传统的日本药JTT可以刺激造血并减少放化疗带来的副作用[22]。该实验利用蛋白质组学技术 (SELDI-TOF-MS) , 探索能够反映TS-1引起骨髓抑制并可由JTT减轻这种骨髓抑制的生物标志物[23,24]。结果:经SELDI-TOF-MS分析后, 有3个蛋白峰在给予TS-1治疗的小鼠体内增高, 但在同时给予JTT的小鼠体内无明显变化。其中一个蛋白峰M/Z:4223.1被进一步鉴定为白蛋白特异C-终端片段。结论:这项研究表明, 经SELDI技术检测后, 白蛋白的C-终端片段是预测TS-1引起骨髓抑制的一个潜在蛋白标志物。

6 问题与展望

表面增强激光解析离飞行时间质谱 (surfaceenhanced laser desorption/ionization-time of flight-mass spectrometry, SELDI-TOF-MS) 具有操作较简便、多样本检测、检测快速、灵敏性高等优点, 是实验室诊断技术革命性的进展[25]。也正是因该技术对检测样品需要量极少, 灵敏度极高, 其对样品的质量控制、操作过程的规范化及仪器校准的标准化等要求极为严格, 这些因素直接影响实验结果的准确性和可靠性[26]。随着研究深入, 人们发现SELDI-TOF-MS技术在生物医学中研究中重现性较差, 这可能与各实验室间对研究对象的选择、标本的处理和储存、仪器参数设置及统计分类的控制差异有关。因此, 进一步研究发展该技术, 使该技术得到更精准的标准化控制, 是目前SELDI技术在肿瘤诊断及治疗应用中需要解决的问题。

国内外现已有大量文献报道介绍了用SELDI-TOF-MS技术分析血浆/血清等人体液中的差异表达蛋白质图谱, 因而SELDI技术在肿瘤诊断方面的应用已经很普遍。如发现卵巢癌、肝癌、前列腺癌等多种肿瘤疾病相关生物标志物[26]。然而, 运用SELDI技术预测肿瘤药物治疗疗效方面的研究还比较有限。由于肿瘤耐药与蛋白表达水平密切相关, 因而耐药蛋白表达特征是判断恶性肿瘤化学治疗敏感性的一个极其重要的指标。希望有更多关于利用SELDI技术筛选肿瘤化疗药物耐药蛋白的研究, 发现更多耐药蛋白标志物, 从而有助于为患者选择更行之有效的个体化化疗方案。

摘要：恶性肿瘤已成为世界人类死亡的主要原因。多年来人们不断探索有关恶性肿瘤的治疗方法, 目前, 化疗已经成为很多类恶性肿瘤的主要治疗方法。遗憾的是, 虽然很多化疗药物已普遍应用于临床, 但多数疗效不尽如人意。据很多研究表明, 治疗失败的主要原因是肿瘤细胞对化疗药物耐药, 而肿瘤细胞耐药与某些蛋白高表达有关。因此, 耐药蛋白表达特征是判断恶性肿瘤化学治疗敏感性的一个极重要的指标。近年来, 有很多关于利用SELDI技术筛选肿瘤化疗药物耐药蛋白的研究, 这些研究证实了SELDI技术在预测肿瘤化疗药物疗效中的有效性。

化疗疗效预测 篇4

关键词：P-gp,GST-π,三阴性乳腺癌,新辅助化疗

三阴性乳腺癌 (triplenegative breast cancer, TNBC) 是指雌激素受体 (estrogenreceptor, ER) 、孕激素受体 (progesterone receptor, PR) 和人表皮生长因子受体 (human epidermal growth factor receptor-2, Her-2) 表达均为阴性的乳腺癌。它是乳腺癌的一个独立类型, 具有侵袭性强、复发转移率高、进展快、生存时间短等特点是近年研究的热点[1,2]。由于无法从内分泌治疗和针对HER2的分子靶向治疗中获益, 化疗成为TNBC主要的治疗手段, 通过新辅助化疗取得病理完全缓解的TNBC患者有较好的生存获益[3]。因此在TNBC的治疗中提高新辅助化疗疗效, 对改善TNBC的预后非常重要。而P-糖蛋白和谷胱甘肽转移酶的过度表达介导的肿瘤细胞多药耐药是导致乳腺癌化疗失败主要原因[4,5]。本研究通过对TNBC行NACT后的p CR与P-gp、GST-π表达关系的分析, 探讨两者在预测新辅助化疗疗效中的价值, 为提高新辅助化疗疗效, 寻求三阴性乳腺癌的个体化治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年6月-2012年6月笔者所在医院收治的完成新辅助化疗的265例乳腺癌患者, 均经由麦默通穿刺活检及免疫组化证实。其中三阴性乳腺癌84例及非三阴性乳腺癌181例, 均为女性, 年龄23~77岁, 中位年龄46岁。

1.2 纳入及排除标准

(1) 女性, 可手术乳腺癌, 化疗前经超声、CT/MRI/骨扫描等检查无转移者; (2) 入院前未接受任何相关治疗; (3) 有可测量或可评价的肿瘤病灶, 钼钯、B超或MRI可测病变直径≥2 cm; (4) 化疗前均在超声引导下行麦默通穿刺活检证实为乳腺浸润性导管癌; (5) 考虑腋下淋巴结转移均行淋巴结穿刺细胞学检查证实; (6) 化疗前麦默通穿刺活检标本行ER、PR、HER-2、ki67、P-gp、GST-π免疫组化检查; (7) 无化疗禁忌证; (8) 术后大体标本行常规病理学检查。排除标准: (1) 有远处转移的Ⅳ期患者; (2) 有化疗禁忌证, 不能耐受化疗的患者。

1.3 方法

EC方案:表柔比星100 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2静脉注射, d1, 14 d为一周期, 4~6个周期;或EC序贯P方案:紫杉醇80 mg/m2, 静脉注射, d1, 7 d为一周期, 12个周期。完成NACT后12~21 d接受手术治疗。

1.4 免疫组织化学检测及判断标准

化疗前的粗针穿刺活检标本由本院病理科采用Envision两步法完成免疫组织化学染色, 试剂盒均购自丹麦DAKO公司。判断标准按试剂盒推荐标准, ER、PR以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性染色, 根据2012年美国临床肿瘤协会 (ASCO) 阳性判断标准:ER、PR细胞染色阳性细胞数<1%为阴性, 阳性细胞数≥1%为阳性。HER-2检测根据美国临床肿瘤协会和美国病理医师学院2012年发布的HER-2检测临床实践指南:以细胞膜出现棕黄色颗粒为阳性染色。0 (阴性) :无染色;1+ (阴性) :<10%的细胞膜染色或者任何比例肿瘤细胞着色呈不完整或不一致;2+ (可疑) :≤30%肿瘤细胞着色强且完整, 需行荧光原位杂交 (FISH) 检测比值>2.2为阳性;3+ (阳性) :>30%中等到强的完整的膜染色。P-gp为膜阳性或胞质和胞膜同时阳性, 着色细胞数<10%为阴性, >10%为阳性;将P-gp分4级, 阴性:阳性细胞百分数≤24%为阳性+;25%~49%为阳性++;≥50%为阳性+++。GST-π以细胞质呈清晰的棕色着色为阳性, 分级同P-gp。

1.5 疗效评价标准

根据实体瘤反应评价标准 (the response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) , 进行临床疗效评估, 分为完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD) , CR和PR为有效, SD和PD为无效。CR:肿瘤完全消失, 至少维持4周;RP:肿瘤缩小50%以上, 至少维持4周, 单个肿瘤面积以最长直径乘以最长垂径计算, 多个肿瘤面积以多个肿瘤面积的综合计算;SD:肿瘤缩小不到50%或增大不超过25%, 至少维持4周;PD:肿瘤增大超过25%, 或有新病灶出现。对手术标本应用病理组织学评价新辅助化疗疗效, 病理性完全缓解 (p CR) 以手术标本连续切片原发肿瘤区域无浸润癌组织、区域淋巴结无癌残留为标准。

1.6 统计学处理

所得数据采用SPSS 17.0统计学软件进行处理, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料采用字2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

TNBC组中新辅助化疗有效62例, 疾病稳定22例, 无进展患者, 其中24例达到p CR, 其有效率为73.81%, p CR率为28.57%。非TNBC组中有效96例, 疾病稳定85例, 无进展患者, 其中22例达到p CR, 其有效率为53.04%, p CR率为12.15%, 两组有效率、p CR率比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 详见表1。

2.2 p CR与TNBC的P-gp、GST-π表达的关系

TNBC组P-gp阳性者p CR率为15.79% (6/38) , P-gp阴性者p CR率为39.13%, 差异有统计学意义 (字2=4.04, P<0.05) 。TNBC组GST-π阳性者p CR率为30.77%, GST-π阴性者p CR率为25.00%, 差异无统计学意义 (字2=0.32, P>0.05) 。

3 讨论

乳腺癌是一种异质性较高的肿瘤, 无论在生物学行为、临床病理特征和分子特征还是在治疗反应上都存在很大差异。随着肿瘤分子生物学的发展, 利用基因及免疫组化检测技术, 乳腺癌逐渐被分成以ER (雌激素受体) 、PR (孕激素受体) 和HER2 (人表皮生长因子受体2) 等为特征的不同亚型。TNBC就是一类基于分子分型的特殊类型乳腺癌, 它是指ER、PR和HER2均为阴性的乳腺癌, 与其他亚型乳腺癌存在较大差异, 占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%[6,7]。TNBC由于无法从针对激素受体的内分泌治疗和针对HER2的分子靶向治疗中获益, 目前研究主要集中在新辅助化疗和靶向治疗。通过新辅助化疗后达到p CR的TNBC患者的远期生存明显好于非p CR者, p CR常作为TNBC新辅助化疗的主要研究终点[3]。因此在TNBC的新辅助化疗中提高p CR率, 对改善TNBC的预后非常重要。而影响乳腺癌新辅助化疗疗效的重要原因是肿瘤细胞的多药耐药, 多药耐药是指肿瘤细胞接触某一抗癌药物产生耐药性的同时, 对其他结构, 作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药性[8]。

蒽环—紫杉的联合或序贯方案是目前治疗TNBC最常用的新辅助化疗方案。本研究采用剂量密集EC或EC序贯每周紫杉醇的新辅助化疗方案, 结果显示, TNBC组中新辅助化疗有效率为73.81%, p CR率为28.57%, 明显高于非TNBC组中新辅助化疗有效率53.04%及PCR率12.15%, 与文献[9]报道的剂量密集的蒽环—紫杉序贯方案在TNBC新辅助化疗中有较高p CR率, 可以显著改善TNBC患者预后一致。剂量密集的新辅助化疗在剂量不变的情况下, 通过缩短治疗间期, 提高剂量强度进一步提高化疗药物的疗效, 患者耐受性好、安全、p CR率高, 值得在TNBC的临床实践中尝试[10]。

P-gp蛋白为MDR1基因所编码, 定位于细胞膜上, 是细胞耐药的分子基础[11]。它作为能量依赖性“药泵”, 其高表达主要造成肿瘤对几种亲脂性药物耐受, 其中对生物碱类高度耐受, 对蒽环类中度耐受, 对VP216等低度耐受, 对烷化剂或抗代谢类药物不耐受[12]。P-gp蛋白过度表达是肿瘤细胞多产生药耐药性, 导致乳腺癌化疗失败的重要原因, 也是肿瘤预后不佳的指标[13]。本研究显示, TNBC患者新辅助化疗中P-gp表达阴性者p CR率为39.13%, 明显高于P-gp表达阳性者, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。可能与TNBC存在原发性耐药, P-gp表达阴性者对含蒽环类和/或紫杉醇类药物的化疗方案较阳性者敏感, 新辅助化疗疗效好有关。

GST是一个多基因家族, 其中GST-π通过促进化疗药物与谷胱甘肽结合而产生耐药性, 其过度表达将导致体内氧自由基或过氧化物被清除, 保护肿瘤细胞, 与顺铂、氮芥、环磷酰胺、阿霉素耐药有关[14]。本研究结果显示TNBC患者新辅助化疗中GST-π阳性者p CR率为30.77%, GST-π阴性者p CR率为25.00%, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。提示在TNBC中GST-π表达与新辅助化疗的p CR率无关。

化疗疗效预测 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

30例初治NSCLC患者的术后组织标本源自2012年1月~2012年6月于江苏省肿瘤医院和东南大学附属中大医院胸外科住院患者, 标本离体30 min内无菌收集, 每份标本一分为二, 一份用于体外药敏试验, 一份用于基因表达检测。所有患者均经病理检查确诊。标本采集经患者知情同意并得到医院伦理委员会批准。

1.2 体外药敏试验

取新鲜癌组织约1 g (1 cm3) , 用Hank's液反复冲洗, 洗去血细胞并尽量剔除其中的黑色颗粒物及非癌组织, 机械法制成单细胞悬液[4]。台盼蓝染色计数活细胞数, 调整细胞浓度为 (2~5) ×105/m L。取GEM浓度序列为0、1.0、5、10、20、40、80、160、320、640μmol/L。将上述单细胞悬液接种于96孔板 (4000个/孔) , 每个浓度设3个平行实验孔。待细胞贴壁后分别加入含GEM相应浓度的培养液培养48 h。空白孔和对照孔为减除背景用。采用MTT法测定细胞生存率, 检测波长492 nm。细胞生存率=光密度 (实验孔-空白对照) /光密度 (正常对照-空白对照) 。实验重复3次。用Graphpad Prism 5.0软件绘制各组细胞对GEM的量效曲线并计算IC50。

1.3 Realtime-PCR

采用Trizol (美国Invitrogen公司) 一步法提取癌组织总RNA, 紫外分光光度计定量, 取2μg RNA进行逆转录反应 (1st Strand c DNA Synthesis Kit, Takara公司, 大连) 。Rrealtime PCR反应体系依照Takara公司SYBR premix Ex TaqTM试剂盒说明配置。利用ABI7300仪器对h ENT1、d CK、RRM1和RRM2 m RNA表达进行检测, β-actin作为内参。引物序列和退火温度见表1。上机反应条件为:变性95℃, 15 s;退火56~60℃, 30 s;延伸72℃, 30 s, 45个循环。每个实验组行两次以上有效重复, 平行做目的基因和内参基因, 每个反应做3个完全一致的PCR仪器孔重复。目的基因的m RNA相对表达量用2-ΔΔCt法分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析, 基因表达与GEM化疗敏感性的关系采用Spearman相关分析, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 原代肿瘤细胞生长状况及形态学表现

NSCLC原代细胞培养30例均成功, 传3~5代后仍保持稳定。细胞呈贴壁生长, 形态各异, 呈梭形、三角形、多角形等, 细胞轮廓清楚, 胞浆均质透明, 核圆形, 单核或多核。见图1。

A:传1代细胞;B:传3代细胞

2.2 代谢酶表达与GEM化疗敏感性

NSCLC原代细胞对GEM的IC50值为10~400μmol/L。计算每例标本的h ENT1、d CK、RRM1和RRM2相对表达量, 与该例标本的IC50值进行相关性分析, 可见h ENT1和d CK表达量与IC50值有负相关的趋势, RRM1和RRM2表达量与IC50值有正相关的趋势, 但差异均无统计学意义 (P>0.05) 。然而, (h ENT1×d CK) / (RRM1×RRM2) 与吉西他滨的IC50值呈负相关 (r=-0.851, P<0.001) 。见图2。

A:h ENT1;B:d CK;C:RRM1;D:RRM2;E: (h ENT1×d CK) / (RRM1×RRM2) 值

3 讨论

原代肿瘤细胞因刚从组织中分离, 生物学特性未发生很大变化, 仍保留原来的遗传学特性, 也最接近体内细胞生长特性, 是理想的基因表达和药物毒性实验对象。本实验培养的原代NSCLC细胞不排除混杂有部分成纤维细胞等肿瘤间质细胞, 考虑到肿瘤间质成分对化疗耐药也具有重要意义, 尚有部分体外药敏试验采用肿瘤组织块培养法进行[5], 因此未作进一步分离、鉴定。

GEM系胞嘧啶核苷衍生物, 主要通过人平衡型核苷载体1 (human equilibrative nucleoside transporters1, h ENT1) 和浓度型核苷载体 (human concentrative nucleoside transporters 1, h CNT1) 进入细胞, 在胞浆内, GEM被脱氧胞苷激酶 (deoxycytidine kinase, d CK) 磷酸化为双氟脱氧胞苷一磷酸 (difluorodeoxycytidine monophosphate, d Fd CMP) , 后者继续活化为双氟脱氧胞苷二磷酸 (d Fd CDP) 及双氟脱氧胞苷三磷酸 (d Fd CTP) 活性产物。d Fd CDP抑制核苷酸还原酶 (ribonucleotide reductase, RR) 的活性, 使细胞内DNA合成与修复所必需的原料脱氧二磷酸核苷减少, 从而进一步抑制DNA的合成;d Fd CTP是一种DNA多聚酶抑制剂, 抑制DNA链延长, 使DNA复制提前终止, 它的浓度增加还将抑制d CMP脱氨酶, 减少d Fd CMP代谢, 使药物活化增加, 自我强化其细胞毒的作用[6]。

h ENT1是GEM在细胞膜上的主要载体。体外研究表明, 22株NSCLC细胞株中h ENT1的表达水平与GEM的IC50值明显相关, 以腺苷转运抑制剂处理细胞可降低其对GEM的敏感性[7], 说明h ENT1对NSCLC细胞系的药物敏感性具有重要作用。Oguri等[8]对24例NSCLC患者研究表明, h ENT1表达与含有GEM化疗的客观缓解有关, 7例h ENT1不表达的患者对GEM化疗无效。也有研究发现, h ENT1 m RNA高表达的NSCLC患者并不能从吉西他滨治疗中获益[9]。

d CK可催化多种特异性底物的磷酸化反应, 是重要的代谢调节酶, d CK活性降低或表达量减少可使细胞内核苷酸库平衡失调, 导致肿瘤细胞对吉西他滨的耐药。研究表明, 以d CK的自然底物2'-脱氧胞苷酸处理胰腺癌和NSCLC细胞株, 可降低GEM的细胞毒性[10];通过RNAi下调d CK的表达导致胰腺癌对吉西他滨发生继发耐药现象[11]。Kroep等[12]对包括NSCLC在内的7种不同肿瘤模型的研究发现, d CK蛋白表达和d CK酶的活性与吉西他滨的敏感性呈正相关。通过免疫组化分析44例胰腺癌组织中的d CK表达强度, 发现d CK高水平组的总生存期明显优于d CK低水平组[13]。

RR是细胞内唯一具有催化核糖核酸还原为脱氧核糖核酸功能的酶, 在DNA合成与修复过程中发挥关键作用。RR基因包含2个亚单位M1与M2, 其中, RRM1亚基是吉西他滨作用的主要靶点。体外实验显示, RRM1的表达上调3倍, 吉西他滨的IC50值上升8倍, RRM1的表达下调则出现相反的趋势[14]。在GEM高度耐药的胰腺癌细胞系Mia Pa Ca2-RG中通过RNAi下调RRM1的表达可提高其对GEM的敏感性;在18例GEM术后辅助治疗的胰腺癌患者中, RRM1高表达者较低表达者预后更差 (P=0.016) [15]。Rosell等[16]发现, 100例以吉西他滨/顺铂方案进行化疗的NSCLC患者, RRM1低表达的总生存期明显高于高表达者, 分别为13.7个月和3.6个月 (P=0.009) 。胆管癌细胞中, RRM1、RRM2表达与GEM的IC50值呈负相关, 并且, RRM1低表达的胆管癌患者对GEM的治疗有效性与总生存均优于高表达者[17]。

由于GEM代谢过程中涉及多个关键代谢酶, 所以, 其药理作用也必然同时受多因素的影响。在GEM的代谢路径上, 单一某个因素的升高或降低可能仅是其他因素障碍导致的代偿结果。如Nakano等[18]报道, 胰腺癌细胞系的获得性耐药与单一的GEM代谢酶h ENT1、d CK、RRM1和RRM2 m RNA表达水平无关, 而是取决于四个因子间的平衡, (h ENT1×d CK) / (RRM1×RRM2) 值与吉西他滨的IC50值呈反比。另一项研究在70例以吉西他滨为主化疗的胰腺癌患者中检测h ENT1、d CK、CDA、RRM1和RRM2 m RNA的表达, 发现高d CK表达, 低RRM2表达以及5个基因的综合评分与患者无进展生存相关[19]。

本实验发现, 单个代谢酶基因表达量与原代NSCLC细胞GEM IC50值无关, 但 (h ENT1×d CK) / (RRM1×RRM2) 值与GEM IC50值呈负相关, 可能作为GEM化疗敏感性预测的潜在标志物, 值得临床进一步关注。鉴于既往研究的NSCLC化疗敏感性的靶标仍未得到广泛认可[20], 本实验结果可望为临床指导NSCLC个体化化疗提供新的思路。

摘要：目的 探讨非小细胞肺癌 (NSCLC) 吉西他滨 (GEM) 化疗敏感性预测靶标。方法 30例NSCLC组织, 体外药敏试验明确GEM IC50值;Realtime-PCR检测GEM代谢酶hENT1、dCK、RRM1和RRM2 mRNA表达水平。结果hENT1、dCK、RRM1和RRM2单个基因表达量与GEM IC50值无关 (P>0.05) ; (hENT1×dCK) / (RRM1×RRM2) 值与GEM IC50值呈负相关 (P<0.001) 。结论 (hENT1×dCK) / (RRM1×RRM2) 值可作为GEM化疗敏感性预测的潜在标志物。

化疗疗效预测 篇6

关键词：鼻咽癌,诱导化疗,同期放化疗,疗效,不良反应

鼻咽癌属于我国常见恶性肿瘤, 且我国南方地区该病的发生率相对较高。鼻咽癌因部位隐蔽且临床表现具有多样化特征[1], 在早期时通常不易发现, 多数患者初治时已处于晚期, 也即Ⅲ期或Ⅳ期, 据统计早期患者在所有鼻咽癌患者中占比仅为15%~30%[2]。同期放化疗为晚期鼻咽癌标准治疗方案, 我院在同期放化疗治疗基础上加用顺铂 (DDP) 加5-氟尿嘧啶 (5-Fu) 诱导化疗效果更为显著, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院耳鼻喉科2011年4月—2013年3月收治的124例鼻咽癌患者作为研究对象, 所有患者均经病理检查确诊, 且均有淋巴结转移。其中男68例, 女56例;年龄49岁~72岁, 平均年龄为 (62.3±2.8) 岁;病程1个月~2年, 平均 (12.1±0.8) 个月。124例患者临床病理分期临床分期结果为Ⅲ期、Ⅳa期。将所有患者按照抛硬币的方法随机分为观察组与对照组各62例, 2组患者在年龄、性别、病理分型、临床分期方面差异无统计学意义 (P>0.05) , 可进行对比分析。

1.2 方法

2组放疗时均采用60Co-γ线或6~8 MV光子线利用加速器展开照射治疗, 照射野为颅底、鼻咽部和颈部。先用36 Gy剂量于两侧面颈联合野对鼻咽部进行照射, 之后对耳前野进行照射。部分患者需根据病情展开鼻前野、耳后野及颅底野照射, 剂量平均为 (71.23±2.21) Gy。取面颈联合部与下颈前切部为颈部照射野并用36 Gy剂量展开全颈面切线野照射, 对于有淋巴结转移者应将剂量适当增加。所有患者均每天接受1次照射, 每周5 d。2组在放射治疗的同时均给予DDP 80~100 mg/m2静脉滴注, d1;5-Fu 500mg/m2静脉滴注, d1~5, 每3周重复, 共3个疗程。

观察组在此基础上给予诱导化疗:即在放疗前接受2个疗程的化疗, DDP 20 mg/m2静脉滴注, d1~5;5-Fu 500 mg/m2静脉滴注, d1~5。

1.3 疗效判定

依据WHO所制定实体瘤疗效判定标准进行疗效分析, 分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展等, 以完全缓解、部分缓解与稳定为治疗有效, 记录治疗期间2组毒副反应发生情况。对患者展开为期1年的随访, 统计2组局控率及远期转移率。

1.4 统计学方法

计数资料采用χ2检验, P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果分析

观察组鼻咽灶与颈部淋巴结治疗总有效率显著高于对照组 (P<0.05) , 见表1。

注:χ2、P为2组鼻咽灶比较检验值, χ12、P1为2组颈部淋巴结比较检验值。

2.2 2组患者毒副作用发生情况分析

观察组黏膜反应、恶心及呕吐发生率显著高于对照组 (P<0.05) , 2组其他不良反应无显著差异 (P>0.05) 。见表2。

2.3 2组患者1年随访结果分析

观察组局部控制率显著高于对照组, 远处转移率显著低于对照组 (P<0.05) 。见表3。

3 讨论

鼻咽癌在耳鼻喉科中十分常见, 该病发病具有隐蔽性, 约有75%以上的患者在明确诊断时已处于中晚期, 此时患者通常已错过最佳手术治疗时机。鼻咽癌对放疗和化疗均有较高的敏感性, 中晚期鼻咽癌远处转移率与局部复发率较高[1]。已有研究显示, 中晚期鼻咽癌患者治疗失败的原因为远处转移与局部复发, 对于此类患者应采用综合方法予以治疗, 以减少残留、远处转移与局部复发等发生[3]。

近年来同期放化疗在鼻咽癌治疗中逐渐得到了应用, 在其治疗中, 化疗药物可对肿瘤直接予以杀伤, 同时可促使肿瘤细胞实现同步化, 具有明显的增敏效果。另外, 化疗可对肿瘤细胞在接受放疗后的亚致死损伤与潜在损伤的修复过程造成干扰, 能够和放疗发挥协同治疗效果。然而同期放化疗的治疗时间通常是2~3个疗程, 且因毒性作用, 化疗药物剂量通常受到一定的限制, 对于病灶控制效果有直接影响, 可导致化疗作用无法充分发挥。诱导化疗也即新辅助化疗, 指的是在手术前或放疗前实施化疗, 其优点为可避免放疗所致纤维化, 药物可在原发灶和远处转移灶的位置发挥作用;可促使患者在放疗前保持良好的营养状态, 增强其敏感性及耐受性;可于短时间内减轻肿瘤负荷, 对肿瘤组织的缺氧状况予以改善, 促使其对放疗的敏感性大幅提高。诱导化疗是一种全身性治疗, 可对远处器官亚临床转移灶予以有效灭杀。在对中晚期鼻咽癌患者展开同期放化疗的基础上给予诱导化疗, 可使化疗疗程及化疗药物剂量有效增加, 同时可促使药物对肿瘤细胞的灭杀效果大幅提高。DDP联合5-Fu方案在鼻咽癌化疗中应用十分广泛, 其中DDP对细胞周期有非特异性, 普通剂量可产生轻微的骨髓抑制, 经氧合、周期再分布可使肿瘤的灭杀效果大幅提高。

本次研究结果显示, 对照组给予单纯同期放化疗, 观察组在对照组基础上加用DDP+5-Fu诱导化疗, 观察组鼻咽灶与颈部淋巴结治疗总有效率显著高于对照组, 黏膜反应、恶心及呕吐发生率显著高于对照组, 2组其他不良反应无显著差异。经1年随访, 观察组局部控制率显著高于对照组, 远处转移率显著低于对照组。从这一结果可以看出, DDP+5-Fu诱导化疗加同期放化疗对中晚期鼻咽癌的治疗效果十分显著, 且不会增加不良反应的风险, 值得在临床中推广。

参考文献

[1]刘洋.西妥昔单抗联合紫杉醇对人鼻咽癌CNE-1细胞抑制作用及其分子机制研究[J].重庆医科大学学报, 2014, 39 (5) :626-629.

[2]胡建新.同步放化疗联合尼妥珠单抗对局部晚期鼻咽癌的近期疗效观察[J].广东医学, 2013, 34 (13) :2094-2095.

胃癌术后早期腹腔化疗疗效评价 篇7

1材料及方法

1.1 临床资料

选取2001年1月-2005年1月我科收治胃癌根治切除术后患者390例, 随机抽样, 分成实验组 (行术后早期腹腔化疗) 190例与对照组 (未做术后早期腹腔化疗) 200例。病例入选标准: (1) 初治病例; (2) 术前做病理活检确诊为胃癌; (3) 骨髓检查造血功能正常, 化验检查肝肾功能无明显异常。根据WHO推荐的不良反应评价标准评价不良反应;统计学处理方法采用χ2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

1.2 方法

对照组术后2～4周开始化疗, 实验组手术结束关腹前灌洗一次 (使用灌洗液为1 000ml 40～43℃蒸馏水冲洗保留5～10min吸尽, 然后用生理盐水500ml加5-氟尿嘧啶1 000mg腹腔保留10～15min) 术后第1天开始持续3d, 经腹引管或左下或右下腹部用套管针或中心静脉穿刺针留置。按顺序快速滴注40～43℃生理盐水500ml加地塞米松10mg加5-氟尿嘧啶 (5-FU) 500mg/m2, 生理盐水500ml加顺铂20mg/m2, 结束时静脉推速尿20～40mg然后夹管12h。滴注结束后嘱患者变换体位, 使化疗药在腹腔内均匀分布, 增加药液与腹膜的接触面。以后每4周为一周期, 共6周期。对照组术后第2周开始化疗, 对照组化疗第1～3天, 5%葡萄糖500ml加5-FU 500mg/m2, 5%葡萄糖500ml加顺铂20mg/m2, 5%葡萄糖250ml加亚叶酸钙400mg, 静脉滴注, 结束时静脉推速尿20～40mg。每4周为1周期, 共6周期。所有病例都给以格拉司琼葡萄糖注射液3 mg或/和甲氧氯普胺20mg对症处理。所有病例均获随访。

2结果

2.1 结果

实验组术后腹膜复发率为2.1% (4/190) , 1年生存率为92.1% (175/190) , 3年生存率为72.1% (137/190) , 中位生存期为56个月。对照组术后腹膜复发率为20.5 (41/200) , 1年生存率为74.5% (149/200) , 3年生存率为49.5% (99/200) , 中位生存期为32个月。实验组较对照组1年和3年生存率分别提高17.6%和22.6%, 中位生存期延长24个月。

2.2 不良反应

主要为消化道反应、骨髓抑制、脱发等。大多数为Ⅰ～Ⅱ°, 无肝肾功能损害。其中消化道反应主要为恶心、呕吐, 治疗组发生率47.3% (90/190) , 对照组发生率53% (106/200) 。骨髓抑制主要为白细胞减少, 治疗组发生率22.1% (42/190) , 对照组发生率46% (92/200) , 采用χ2检验, P<0.05差异有统计学意义, 说明治疗组发生率较对照组显著降低。

3讨论

胃癌术后5年生存率在42%左右, 术后复发多源于术前已存在的淋巴、血行微转移, 浆膜及转移淋巴结表面的脱落癌细胞在腹膜种植形成的转移灶。文献报道, 浸润型胃癌、浆膜型或弥漫型患者60%以上腹腔脱落癌细胞阳性。早期腹腔化疗特别是术后关腹前腹腔灌洗能清除血凝块和组织碎块, 并使脱落的肿瘤细胞在低渗状态下破裂, 同时能够实现高浓度化疗药直接作用于脱落癌细胞或腹膜转移结节, 可明显提高药物的有效浓度, 延长作用时间;化疗药经脏层腹膜吸收, 经淋巴管和静脉入门静脉, 可起到淋巴化疗和防止肝转移的作用;大部分化疗药经肝代谢后以非毒性形式进入体循环, 不良反应明显降低[1]。加热可增加细胞膜通透性, 增加瘤细胞或组织对化疗药的渗透和吸收, 提高细胞内药物的浓度及反应速度, 使瘤细胞膜结构和核DNA同时受损, 所以温热和顺铂具有良好的增效和协同作用[2]。同时顺铂与5-FU也有协同作用, 顺铂能改变癌细胞膜的通透性, 加强5-FU对瘤细胞的杀伤作用, 5-FU阻碍mRNA的成熟, 抑制修饰酶提高顺铂的抗肿瘤效果[3]。因此胃癌术后, 腹腔灌注化疗较静脉化疗疗效高, 且不良反应轻, 所以胃癌术后应常规行早期腹腔灌注化疗。

摘要：目的:评价胃癌术后早期腹腔化疗的疗效。方法:将2001年1月-2005年1月我科收治的胃癌根治切除术后患者390例, 分成实验组 (行腹腔化疗) 190例与对照组 (未做腹腔化疗) 200例。分析两组各年生存率及不良反应的差别。结果:术后腹腔早期化疗能有效提高胃癌根治性切除术后1年、3年生存率, 分别提高17.6%和22.6%, 中位生存期延长24个月, 骨髓抑制发生率显著降低。结论:术后早期腹腔化疗是胃癌根治术后的有效辅助治疗。

关键词：胃癌术后,早期,腹腔化疗

参考文献

[1]徐惠绵, 王剑峰, 王振宁, 等.CEA mRNA蛋白质及细胞学检测胃癌腹腔液中游离癌细胞的初步评价 (J) .中华肿瘤杂志, 2000, 22 (1) :45.

[2]万德森.临床肿瘤学 (M) .第2版.北京:科学出版社, 2005.171.

化疗疗效预测 篇8

1 资料与方法

1.1 临床资料

对象来自2003年2月至2008年6月108例住院行结直肠癌根治术治疗的老年患者, 其中男60例, 女48例, 年龄60~86岁, 中位数年龄72岁。结肠癌58例, 直肠癌50例。将108例患者随机分为联合化疗组与静脉组, 每组54人, 两组均给予静脉化疗药物治疗, 联合化疗组同时给予腹腔化疗。两组患者在性别、年龄、病理分期、组织学分类方面差异无统计学意义。

1.2 治疗方法

联合化疗组于术后1周左右开始腹腔化疗, 腹腔化疗结束1周左右开始静脉化疗;静脉化疗组于术后7~10d开始静脉化疗。皮下埋泵的置管方式:通过手术置入腹腔化疗泵, 术后经化疗泵将化疗药滴入;腹腔穿刺置管方式:采用单腔或双腔深静脉穿刺导管行腹腔穿刺, 固定于体表后行腹腔化疗, 疗程结束后拔管。化疗方案为5-FU 1.0~1.5g/d, 顺铂40~60mg/d, 丝裂霉素10mg/d, 1000~1500m L中腹腔内一次性灌注。5d为1个疗程, 平均2个疗程。静脉化疗方案为5-FU 0.5g/d, 亚叶酸钙0.1/d, 羟基喜树碱10mg/d, 静脉滴注共5d, 4周重复, 共6个疗程。

1.3 随访

本组随访时间到2010年6月, 随访方式为电话随访、门诊复诊或信件随访, 中位数随访时间为18个月。有101例患者得到随访, 随访率为93.5%。化疗后前6个月每3个月复查1次, 以后5年内每6个月复查1次。同时行体格检查、检测血癌胚抗原 (CEA) 、肝脏B超、纤维结肠镜检查、胸腹部影像学等检查, 以检测局部复发、腹腔转移、肝转移及其他远处转移情况。

1.4 统计学处理

SPSS12.0统计软件进行统计分析, 生存率的比较采用Wilcoxon (Gehan) 检验。转移率比较采用χ2检验及Fisher精确概率法检验。

2 结果

2.1 两组生存率的比较

联合化疗组有4例患者失访, 静脉化疗组有3例失访, 两组生存率比较见表1。

两组相比*P<0.05

2.2 两组不良反应比较

按照WHO1981年统一标准评价观察腹腔化疗和静脉化疗毒副作用, 两组在胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害等方面差异无显著性, 见表2。

2.3 两组转移率比较

联合化疗组与静脉化疗组转移率比较见表3。

3 讨论

结直肠癌患者转移的主要原因是肿瘤侵犯浆膜及癌床周围组织, 腹腔、肝脏转移最为常见[3,4]。静脉化疗可改善结直肠癌患者预后, 近年来随着腹腔化疗不断发展, 其作为腹腔肿瘤的辅助治疗倍受重视[5,6]。腹腔化疗可行性主要表现在以下两个方面: (1) 腹腔内化疗可使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中, 增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤能力; (2) 抗癌药经门静脉系吸收入肝, 也使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药攻击。

本组联合化疗患者腹腔转移及肝转移率明显低于静脉化疗组, 二者比较有统计学差异, 这除了与腹腔化疗药物直接作用于腹腔内癌细胞及通过门脉系统入肝作用于癌细胞外, 尚与下列因素有关:腹腔对化疗药物的清除率远远低于血清的清除率, 腹腔化疗提高了腹腔内抗癌药物的浓度, 延长了药物与癌细胞直接接触的时间, 能有效地杀灭腹腔内游离的肿瘤细胞和腹膜、脏器表面的肿瘤细胞。在腹腔内化疗的最佳时机是术后早期, 这时腹腔粘连尚未形成, 药物可以充分与腹腔接触, 而且术后早期癌细胞负荷最小, 对化疗药物敏感。50例联合化疗患者中有4例 (8.0%) 出现脑、肾等远行转移, 51例静脉化疗中有4例 (7.8%) 出现远行转移, 二者比较无统计学差异。

胃肠道反应是腹腔化疗的常见不良反应。联合化疗组的胃肠道反应发生率、骨髓抑制率及肝功能损害发生率分别为68%、56%及32%, 联合化疗组与静脉化疗组毒副作用比较, 发生率略高于后者, 临床不良反应多为Ⅰ、Ⅱ级, 二者比较无统计学意义。腹腔内给药后, 药物主要经门静脉系统吸收, 经过首次过肝效应后代谢成为无毒或低毒形式进人体循环, 对全身的毒性作用低, 机体免疫能力影响小[7]。

大部分老年患者全身脏器功能老化, 有不同程度的功能减退, 一般营养水平低下, 免疫力降低[8]。老年结直肠癌有其特殊性, 表现在: (1) 伴随疾病多, 常合并其他系统疾病; (2) 管状腺癌多见; (3) 起病隐袭, 并发肠梗阻多; (4) 术后出现切口感染多, 由于老年人体质差, 低蛋白血症、贫血或伴有糖尿病, 以及出现肠梗阻等情况; (5) 早期病例少, 晚期病例多。采用腹腔化疗的化疗方式对老年结直肠患者的细胞免疫功能的影响较小, 有利于患者免疫功能的及时恢复。国内外的研究表明, 腹腔化疗能显著降低进展期胃肠道肿瘤患者术后腹腔转移和肝转移的发生率, 能延长手术后的生存期。本组联合化疗组的5年生存期为82.0%, 静脉化疗组为70.6%, 二者比较有统计学差异, 联合化疗组疗效优于静脉化疗组。

综上所述, 腹腔化疗与静脉化疗联合治疗老年结直肠癌患者能减少转移率, 延长患者生存期, 不良反应可耐受, 是老年结直肠癌患者手术后的理想治疗方式。

摘要：目的 探讨腹腔化疗联合静脉化疗对术后老年结直肠癌的临床疗效。方法 将2003至2008年期间108例住院行结直肠癌根治术治疗的老年患者随机分为联合化疗组与静脉化疗组, 两组均给予静脉化疗药物治疗, 联合化疗组同时给予腹腔化疗。比较两组患者3年及5年生存率、转移率及不良反应情况。结果 联合化疗组3年、5年生存率高于静脉化疗组, 二者比较有统计学意义;联合化疗组腹腔、肝脏转移率为6.0%、6.0%, 明显低于静脉化疗组11.8%、13.7%, 差异有统计学意义;联合化疗组的胃肠道反应率、骨髓抑制率及肝功能损害发生率与静脉化疗组比较差异无显著性。结论 老年结直肠癌根治术后患者腹腔联合静脉化疗降低了腹腔、肝脏转移率, 且不良反应与静脉化疗相比未见明显加重, 能延长患者生存期, 改善预后。

关键词：结直肠癌,腹腔,静脉,化学疗法

参考文献

[1]徐瑞华, 邱妙珍.晚期结直肠癌化疗的研究进展[J].癌症, 2008, 27 (6) :661-666.

[2]任黎, 吕世旭, 钟芸诗.669例结直肠癌同时性和异时性肝转移患者不同治疗策略的预后分析[J].中华胃肠外科杂志, 2009, 12 (4) :337-341.

[3]刘彦龙, 杨艳梅, 王锡山.314例直肠癌患者术后复发转移形式及其预后[J].中华胃肠外科杂志, 2010, 13 (8) :572-576.

[4]叶颖江, 王杉, 武将, 等.同时性结直肠癌肝转移的临床病理特征分析[J].中华胃肠外科杂志, 2008, 11 (3) :208-212.

[5]周志祥.局部进展期与局部复发直肠癌的治疗策略[J].中华胃肠外科杂志, 2010, 13 (8) :569-571.

[6]林常平, 池畔.浆膜受侵的结直肠癌术后腹腔化疗联合静脉化疗的临床研究[J].中华胃肠外科杂志, 2009, 12 (3) .257-260.76临床研究April 2011, Vol.9, No.10 Guide of China Medicine

[7]郭花, 朱金水, 张强, 等.多烯紫杉醇联合顺铂腹腔化疗治疗进展期胃癌45例[J].世界华人消化杂志, 2008, 16 (20) :2304-2307.