中西医结合抗肿瘤研究论文提纲

2022-11-15

论文题目：晚期结直肠癌中医优势人群判别模型的建立与动态治疗策略的探索

摘要：本研究分为文献综述和临床研究两部分。首先对中医药在晚期结直肠癌中的研究进展进行论述;其次对判别分析方法在结直肠癌预测模型中的应用现状进行阐述。临床研究部分:研究一:将在我院肿瘤科接受系统中医药治疗的晚期结直肠癌患者按照“是否接受连续3个月及以上的中医药治疗”分为高暴露组与低暴露组,通过两队列生存分析比较,探讨3个月及以上的中医药治疗与晚期结直肠癌患者生存时间的相关性。研究二:以临床研究一为基础,从高暴露组人群中筛选出于杨宇飞教授门诊就诊的晚期结直肠癌患者,依据前期制定的中医干预治疗优势人群（简称中医优势人群）与非中医优势人群分组标准进行人群分组,通过建立Logistic回归模型探讨中医优势人群特征。研究三:采用判别分析方法建立晚期结直肠癌中医优势人群判别预测模型,采用五折交叉验证的方法对模型的准确性进行外部验证。研究四:以中医干预治疗生存时间（中医治疗开始时间至患者死亡或末次随访时间）为最终评价指标,筛选影响中医干预治疗方案选择的因素作为决策变量,基于生存数据代价敏感学习算法（cost sensitive classification learning for survival,CSCLSurv）探索在杨宇飞教授门诊接受中医药治疗的晚期结直肠癌患者的中医最优动态干预治疗策略。研究五:进一步探讨晚期结直肠癌不同中医干预治疗策略下的中药用药规律（具体研究过程见图1）。临床研究一:接受中医药治疗的晚期结直肠癌患者人群特征与生存分析目的:通过对中医药高暴露组与低暴露组人群进行生存分析,探讨中医药干预治疗时间与晚期结直肠癌治疗疗效的相关性。方法:采用回顾+前瞻性队列研究的研究方法,搜集2013年1月1日至2020年10月1日在我院肿瘤科门诊/病房接受中医药治疗的、符合入组标准的686例Ⅳ期结直肠癌患者信息进行生存随访。按照“是否接受连续3个月及以上的中医药治疗”分为高暴露组（n=459）与低暴露组（n=227）,采用Kaplan-Meier法对两组人群进行生存分析。结果:1.就诊人群特征描述入组患者男性多于女性（59.77%VS 40.23%）,60岁以上人群居多（占比58.61%）,左半结肠患者比例高于右半结肠（74.78%VS 25.22%）,超过半数的患者出现两个及以上部位的转移（占比51.17%）,基因突变型（KRAS或NRAS或BRAF基因突变）人群高于基因野生型人群（257例VS 217例）,多数患者既往接受过西医治疗（占比63.27%）,其中以西医治疗不耐受和西医治疗进展时寻求中医药治疗的人群居多（44.47%,43.09%）。2.高暴露组与低暴露组生存分析截至最后一次随访时间2020年2月20日,高暴露组309例病例达到临床观察终点（占比67.32%）,低暴露组176例病例达到临床观察终点（占比77.53%）。两组基线分析结果显示,高暴露组患者平均年龄62±12岁,低暴露组患者平均年龄62±13岁,两组人群在性别、年龄、原发部位（左半结肠、右半结肠）、病理类型、转移部位、是否接受过靶向治疗、开始中医药治疗前所处的西医治疗阶段、开始中医药治疗时是否处于疾病快速进展期、是否合并疾病等方面均未见统计学差异（P＞0.05）。两者在基因突变方面存在统计学差异（P＜0.001）,但高暴露组中基因突变型比例高于低暴露组（42.05%VS 28.19%）;生存分析结果显示,接受中医药治疗的686例晚期结直肠癌患者的中位总生存期（medianoverall survival,mOS）为 27 个月（95%CI:25.3-29.8）,其中高暴露组 mOS 为 33.5 个月（95%CI:29.4-36.3）,低暴露组 mOS 为 18.2 个月（95%CI:15.9-21.3）,差异有统计学意义（P＜0.001）。结论:1.接受中医药治疗的晚期结直肠癌患者具有:60岁以上人群居多、多涉及2个及以上部位转移、KRAS/NRAS/BRAF基因突变型占比高、多数患者既往接受过西医治疗等特点。2.晚期结直肠癌患者接受连续三个月及以上的中医药治疗可能与更长的mOS相关。临床研究二:中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势人群特征分析目的:通过对中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势人群与非优势人群进行特征比较,探讨晚期结直肠癌中医优势人群特征,寻找中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势点。方法:从研究一 459例晚期结直肠癌的中医高暴露组人群中筛选出于杨宇飞教授门诊就诊的患者384例,根据前期研究制定的分组标准进行中医优势与非中医优势人群分组。中医优势人群满足下列条件之一:①截至患者死亡或最后一次随访时间（2021年2月20日）基因全野生型（即KRAS/NRAS/BRAF基因为野生型）Ⅳ期生存期（发现Ⅳ期时间至患者死亡或最后一次随访时间）≥30个月;②KRAS/NRAS基因突变型Ⅳ期生存期≥24个月;③BRAF基因突变者或未行基因检测者Ⅳ生存期≥18个月。非中医优势人群:中医优势人群以外的剩余人群。以患者是否为中医治疗的优势人群作为因变量（1=是、0=否）,性别、年龄、发病部位、转移部位、基因分型、病理分型、辨证分型、初诊时西医治疗状态、是否行过根治术等因素作为自变量进行Logistic多因素回归分析,探讨晚期结直肠癌中医优势人群特征。结果:研究共纳入病例354例,平均年龄61±12岁,其中中医优势人群209例,非优势人群175例。Logistic多因素回归分析结果显示:在其他因素相同的条件下,女性（OR=2.760,P=0.001）、ECOG评分≤2分（OR=21.432,P＜0.001）、病理分型为腺癌（OR=2.427,P=0.014）、辨证分型为非肝郁脾虚型（脾肾亏虚型或肺肾亏虚型或肺脾亏虚型或肝肾亏虚型或肝胃不和型）（OR=30.229,P＜0.001）以及初次就诊（简称“初诊”）时西医治疗阶段为初治或一线（OR=14.783,P＜0.001）与患者是否为中医优势人群存在显著的正相关关系。结论:中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势人群特征可能为:女性、ECOG评分≤2分、腺癌、初诊时处于初治状态或西医一线治疗阶段,中医辨证分型为非肝郁脾虚型。临床研究三:晚期结直肠癌中医优势人群判别预测模型的建立与验证目的:通过判别分析法建立晚期结直肠癌中医优势人群判别预测模型,对患者能否从中医药干预治疗中获得生存获益做出预判,从而更好的指导中医药的治疗实践。方法:基于临床研究二中晚期结直肠癌中医优势人群的特征结果,结合临床实际,纳入性别、病理分型、ECOG评分、发病部位、转移部位、初诊时西医治疗阶段、辨证分型等作为判别分析的自变量,以中医优势人群、非中医优势人群划分结果作为因变量,观测数据的80%作为训练集,20%作为测试集建立四种判别模型,采用五折交叉验证的方法对模型的准确度进行验证,根据模型预测结果选择预测效果最好的判别模型作为晚期结直肠癌中医优势人群的判别预测模型。以模型的特异度（false positive rate,FPR）为横坐标,灵敏度（true positive rate,TPR）为纵坐标,绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）,通过计算 ROC 曲线下的面积（area under curve,AUC）对模型分类效果的优劣进行评价。结果:观测数据中,中医优势人群209例,非中医优势人群175例,4种判别模型预测效果中,二次判别分析模型的预测效果最好,准确率为90.79%,灵敏度为97.56%,特异度为82.86%。以模型特异度为横坐标,灵敏度为纵坐标,绘制ROC曲线图对二次判别模型的分类优劣进行评价。结果发现,二次判别分析模型具有较好的分类效果,AUC为 0.9021。结论:以性别、发病部位、转移部位、病理分型、ECOG评分、辨证分型、门诊初诊时西医治疗阶段作为自变量,采用二次判别分析方法建立的晚期结直肠癌中医优势人群预测模型,具有较好的判别预测效果（准确率为90.79%,AUC为0.9021）。临床研究四:基于杨宇飞教授临床经验的晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略的探索性研究目的:通过建立晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略,为晚期结直肠癌中医干预治疗方案的选择提供借鉴。方法:从研究三384例就诊于我院肿瘤科杨宇飞教授门诊的晚期结直肠癌病例中,筛选出符合入组标准的病例197例,按照中医干预治疗策略的不同分为三种治疗类型即纯中医治疗（单纯中医药治疗,没有使用任何西医抗肿瘤治疗药物）、中医辅助西医治疗（中医药治疗联合静脉化疗加或不加靶向治疗）以及中西医并重治疗（中医药联合口服化疗药和/或靶向药）,以中医干预治疗生存时间为最终评价指标,筛选影响中医干预治疗方案选择的因素如性别、年龄、ECOG评分、发病部位、转移部位、基因分型、门诊初诊时所处的西医治疗阶段等作为决策变量,采用CSCLSurv算法以两个阶段治疗策略为尝试（一种中医干预治疗方案视为一个阶段的治疗,更换中医干预治疗方案视为进入下一阶段治疗）,进行晚期结直肠癌中医动态干预治疗策略的探索。结果:研究纳入分析病例197例,进入第二阶段中医干预治疗的病例152例,其中死亡病例114例,存活病例38例;未进入第二阶段中医干预治疗的病例45例,其中死亡病例32例,存活病例13例。该研究人群中,男性126例、女性71例,平均年龄63±13岁,左半结肠152例、右半结肠45例,多数患者（70.05%）转移部位为高度影响预后的转移部位,基因分型为突变型的患者远超于野生型患者（45.18%VS 31.98%）,半数以上（54.82%）的患者ECOG评分≥2分,初诊时处于初治状态的75例、一线治疗60例、二线治疗30例、三线及以上治疗32例。以中医干预治疗生存时间作为评价指标,基于CSCLSurv算法建立的晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略,可根据性别、年龄、ECOG评分、发病部位、转移部位、基因分型、初诊时西医治疗阶段等决策变量的不同动态选择不同的晚期结直肠癌中医干预治疗策略。结论:基于CSCLSurv算法建立的晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略具有一定的中医临床提示作用,后续可设计前瞻性、大样本的研究进一步完善。临床研究五:杨宇飞教授不同中医干预治疗策略的中药用药规律探索目的:总结杨宇飞教授在不同中医干预治疗方案中的中药用药规律,为中医药治疗晚期结直肠癌的临床实践提供参考。方法:以临床研究四中就诊于杨宇飞教授门诊的晚期结直肠癌患者为研究对象。收集整理197个患者1685个处方中的基本资料和诊疗信息,基于频数统计、关联规则分析的方法,在研究四探索不同特征人群适宜的中医干预治疗方案的基础上,进一步总结中医药在不同中医干预治疗方案中的中药用药规律。结果:1.晚期结直肠癌辨证特点、常见症状及常用药物举例1.1辨证分型辨证特点以双脏腑辨证为主,虚实夹杂,本虚标实。本虚证型出现频率由高到低依次为:脾肾亏虚、肝郁脾虚、肝肾亏虚、肺肾亏虚、肺脾亏虚;邪实证型频率由高到低依次为:痰瘀内结、瘀毒内阻、痰湿内蕴、湿热下注、湿浊内蕴。1.2症状晚期结直肠癌患者的症状既包括肿瘤相关症状如乏力、腹胀、腹痛、咳嗽、胁痛等,又包含治疗引起的不良反应如纳差、恶心、呕吐、手足综合症等。1.3常用中药常用中药以炙甘草、茯苓、麸炒白术、墨旱莲、女贞子、党参、黄芪、陈皮、补骨脂、菟丝子等扶正中药以及石见穿、鬼箭羽、半枝莲、南方红豆杉等祛邪中药为主。2.纯中医治疗方案的中药用药规律744个中药处方涉及中药276味,以白芍、柴胡、党参、麸炒白术、伏龙肝、茯苓、鬼箭羽、桂枝、黄芪、墨旱莲、女贞子、炙甘草等联合出现较为常见。其中,脾肾亏虚型多以四君子汤合二至丸加减;肝郁脾虚证多以四君子汤配柴胡、二至丸加减;肝肾亏虚证多以六味地黄丸加减;肺脾亏虚证多以泻白散合四君子汤加减;肺肾亏虚证则以二至丸配以黄芪、红景天、黄精加减。辨证基础上若出现肺转移则酌情选加鬼箭羽、石见穿、石上柏、南方红豆杉、半枝莲等抗肿瘤中药;若出现脑转移,选加山慈菇、蛇六谷、全蝎等抗肿瘤中药;若出现肝转移选加漏芦、半枝莲、蛇六谷、鬼箭羽、预知子等抗肿瘤中药;出现腹腔或盆腔转移选加三七粉、草河车、土茯苓等抗肿瘤中药。3.中西医并重治疗方案的中药用药规律常用四君子汤联合女贞子、墨旱莲、菟丝子、补骨脂补益先后天之本,酌情加以鸡内金、炒谷芽、炒麦芽、炒山楂、炒神曲健脾开胃,消食导滞;选加桃仁、红花、当归、芍药等减轻手足综合症;选加天麻、钩藤、罗布麻叶等控制、预防靶向药物引起的高血压。同时根据患者口服化疗药或靶向药引起的不良反应及机体耐受性的强弱酌情选加南方红豆杉、蛇六谷、半枝莲等中药加强西医治疗药物的抗肿瘤作用。4.中医辅助西医治疗方案的中药用药规律治疗上健脾补肾为治疗核心,中药单纯扶正,不加抗肿瘤中药。用药上以姜半夏、党参、茯苓、麸炒白术、黄芪、补骨脂、菟丝子、墨旱莲、女贞子、炙甘草等联合出现较为常见。结论:1.纯中医治疗方案:根据辨证分型、疾病转移部位以及症状的不同选用不同的中药组方,病、症、证三位一体,扶正祛邪并举,健脾补肾解毒法为治疗核心之法。2.中西医并重治疗方案:以健脾补肾为核心,根据西医治疗产生的不同副作用选加不同的减症中药,根据患者对副作用的耐受程度酌情加入抗肿瘤中药。3.中医辅助西医治疗方案:健脾补肾为治疗大法,中药单纯扶正,减毒增效。

关键词：动态治疗策略;判别分析;晚期结直肠癌;用药规律;优势人群;预测模型;中医药

学科专业：中西医结合临床（专业学位）

摘要

ABSTRACT

符号说明

文献综述

综述一晚期结直肠癌的中医药治疗进展

参考文献

综述二判别分析方法在结直肠癌预测模型中的应用现状

参考文献

前言

1 研究背景