挥发性成分中药炮制探究论文

[摘要]人参作为一种临床常用中药，在国内外具有极高的知名度。近年来，有关人参的研究覆盖医学、药学、生物、食品等多个领域，取得了丰硕的成果。人参中主要含有皂苷类、挥发油、糖类、氨基酸、多肽、无机元素等成分，每种成分都具有广泛的生理活性，是人参具有治疗作用的物质基础。人参经过加工炮制后，所含有效成分发生复杂的变化，同时伴有新的物质生成。今天小编给大家找来了《挥发性成分中药炮制探究论文(精选3篇)》相关资料，欢迎阅读！

挥发性成分中药炮制探究论文 篇1：

三棱活性成分研究概况及质量标志物的预测分析

摘 要 目的：归纳其化学成分及其药理活性，预测其质量标志物（Q-marker），为其药材、饮片及相应制剂的质量控制提供科学依据。方法：以“三棱”“活性成分”“苯丙素”“黄酮”“有机酸”“环二肽”“Sparganium stoloniferum”“Sparganii Rhizoma”“Active ingredient”“Phenylpropanine”“Flavonoids”“Organic acid”“Cyclic dipeptide”为关键词，在中国知网、维普网、万方数据、SciFinder等数据库中组合查询1996年1月-2020年6月发表的相关文献，归纳三棱所含化学成分及其药理活性;同时，结合加工炮制、配伍代谢、质量评价等研究概况，基于中药Q-marker的“五原则”从成分有效性、特有性、可测性、传递与溯源（加工与炮制、入血）以及临床配伍等方面进行分析，推测三棱的Q-marker。结果与结论：三棱中主要含有苯丙素类、黄酮类、有机酸类、环二肽类、生物碱及挥发油等多种成分，其中阿魏酸、p-香豆酸和香草酸能抗血小板聚集，总黄酮具有镇痛作用，环（苯丙氨酸-酪氨酸）具有抗凝活性，铝络合黑三棱碱三糖苷具有抗肿瘤作用。上述活性成分类型均可作为三棱Q-marker筛选的来源，其中苯丙素类、黄酮类、有机酸类为必定之选;此外，需要加强对三棱特征性成分阿魏酸蔗糖酯或甘油酯衍生物、异香豆素类及生物碱类成分等的定量分析及药理作用研究。

关键词 三棱;质量标志物;活性成分;苯丙素;黄酮;有机酸;环二肽

三棱始載于唐代《本草拾遗》，为黑三棱科植物黑三棱Sparganium stoloniferum Buch.-Hma.的干燥块茎[1]。该药主产于我国浙江磐安、东阳等地，味辛、苦，性平，归肝、脾经，具有破血行气、消积止痛的功效，临床上常与莪术配伍用于治疗癥瘕痞块、痛经、瘀血经闭、胸痹心痛、食积胀痛等症[1]。研究发现，三棱中含有挥发油类、有机酸类、黄酮类、苯丙素类、皂苷类、甾醇类、糖类、生物碱类及微量元素等成分[2]，然而目前2020年版《中国药典》（一部）三棱药材项下尚无明确的成分定性、定量检测标准[1]。因此，故为完善三棱的质量控制方法，笔者以“三棱”“活性成分”“苯丙素”“黄酮”“有机酸”“环二肽”“Sparganium stoloniferum”“Sparganii Rhizoma”“Active ingredient”“Phenylpropanine”“Flavonoids”“Organic acid”“Cyclic dipeptide”等为关键词，在中国知网、维普网、万方数据、SciFinder等数据库中组合查询1996年1月-2020年6月发表的相关文献，归纳三棱所含化学成分及其药理活性;同时，结合该药加工炮制、配伍代谢、质量评价等研究概况，基于中药质量标志物（Q-marker）的“五原则”从成分有效性、特有性、可测性、传递与溯源（加工与炮制、入血）以及临床配伍等方面进行分析，推测三棱的Q-marker，以期为其药材、饮片及相应制剂的质量控制提供科学依据。

1 化学成分及活性

近年来，三棱药材已报道的活性成分主要包括苯丙素类、黄酮类、芳香酚酸及酯类、有机脂肪酸及其酯类、环肽类、三萜和甾体类及挥发油类等，且药理活性多样。

1.1 苯丙素类

三棱以阿魏酸、p-香豆酸以及二者蔗糖酯、甘油酯的衍生物为主要成分，目前共发现21个阿魏酸蔗糖酯衍生物和5个阿魏酸及p-香豆酸甘油酯衍生物[3-12]，其具体化合物名称见表1，部分成分化学结构式见图1。由图1可见，阿魏酰基常连在果糖的3、6位上，糖基上有不同程度的乙酰化基团（0～4个乙酰基）取代;C6-C3部位的双键既有反式又有顺式结构，其中反式双键较稳定且更为常见。此外，还有学者分离鉴定出了4个异香豆类化合物，包括8，5′-dihydroxy-6′-methoxy-4-phenyl-5，2′-oxidoisocoumarin、Decarboxycitrinone、三棱内酯B、三棱双苯内酯;2个木脂素类化合物，即（+）-5，5′-dimethoxysecoisolariciresinol-3α-O-β-D-glucopyranoside、（+）-lyoniresinol-3α- O-β-D-glucopyranoside;以及1个简单苯丙酸类化合物，即咖啡酸[13-17]。

阿魏酸具有显著的抗氧化、抗炎、抗辐射和抗肿瘤等生理活性[18]。王新胜等[2]认为，三棱中的p-香豆酸和阿魏酸具有抗血小板、抗血栓作用，与三棱活血化瘀功效相符。此外，有文献指出，三棱内酯B具有较强的抗炎、抗肿瘤、抗血小板聚集、抑制动脉平滑肌细胞迁移、抑制巨噬细胞介导的低密度脂蛋白氧化等多种活性[19]。

1.2 黄酮类

从三棱中分离鉴定出3个黄酮醇及其苷类（异鼠李素-3-O-芸香糖苷[8]、山柰酚[20]、芦丁[21]）、2个异黄酮（芒柄花素和鸡豆黄素A[22]）、1个二氢黄酮（5，7，3′，5′-四羟基双氢黄酮醇-3-O-β-D-葡萄糖苷[20]）和3个双苯吡酮（2，7-dihydroxy xanthone[12]、1，7-dihydroxy-6-methyl- xanthone、1，3，6-trihydroxy-8-methylxanthone[13]）类化合物。

陆兔林等[23]采用血小板聚集功能测定法、小鼠体内血栓形成法进行研究，发现三棱总黄酮具较强的抗血小板聚集和抗血栓作用。胡旭光等[24]采用小鼠体内凝血实验、体内血栓形成实验以及热板法、醋酸扭体法两种疼痛模型，评价不同三棱提取物的药理作用，认为三棱总黄酮具有显著的抗凝、抗血栓和镇痛作用。芦丁早已被证实具有降低毛细血管的脆性和通透性、抑制氧化修饰低密度脂蛋白生成的活性，对心脑血管具有一定的保护作用[25]。

1.3 芳香酚酸及酯类

从三棱中分离鉴定出的芳香酚酸及酯类包括对羟基苯甲醛、香草酸[8]、3，5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸、三棱二苯乙炔[12]、对羟基苯甲酸、对甲氧基苯甲醛、原儿茶酸、香兰素、Methyl-3，6-dihydroxy-2-[2-（2-hydroxyphenyl）-ethynyl]benzoate[26]等。

体内研究发现，香草酸（10、30、100 mg/kg）对二磷酸腺苷和花生四烯酸诱导的大鼠血小板聚集具有明显的抑制作用，血小板最大聚集率可降至18.5%和10.1%;此外，香草酸（100 mg/kg）能显著降低大鼠纤维蛋白原水平、延长凝血酶原时间，但对活化部分凝血活酶时间和血浆凝血酶时间无明显影响，与阿司匹林（100 mg/kg）对凝血功能的影响一致[27]。此外，香草酸可以通过激活磷酸腺苷激酶、增加核转录E2相关因子、血红素加氧酶1、沉默信息调节因子1、过氧化物酶体增殖物激活受体的表达，从而增加细胞的抗氧化酶活性、保护线粒体功能;香草酸还可以减轻高脂诱导的内皮细胞氧化损伤，为保护心血管奠定了一定的基础[28]。

1.4 脂肪酸及其酯类

从三棱中分离出的脂肪酸及其酯类包括6，7，10-三羟基-8-十八烯酸、壬二酸、二十二烷酸[12]、丁二酸[29]、三棱酸[30]、正十六烷酸、三棱酸甲酯[22]、（8E，10E）-7，12-二氧-8，10-十八碳二烯酸、α-二十一烷酸单甘油酯、正丁酸、反丁烯二酸[31]、6，7，10-三羟基-8-十八烯酸、棕榈酸、棕榈酸单甘油酯[32-33]、（9S，12S，13S）-trihydroxy-10（E）- octadecenoic acid、富马酸[34]等。其中，不饱和脂肪酸（如反丁烯二酸）具有抗菌、抗氧化等多種生理活性，已被广泛应用于食品行业;饱和脂肪酸（如棕榈酸）通常认为可增加心脑血管、动脉粥样硬化的风险，还可被用于诱导建立大鼠肝BRL3A细胞脂肪变性模型[35]。

1.5 环肽类

有研究者从三棱醇提液中分离得到环（-酪氨酸-亮氨酸）、环（-苯丙氨酸-苯丙氨酸）和环（-苯丙氨酸-酪氨酸）共3种环二肽类成分，且发现其均具有很好的抗凝活性，以环（-苯丙氨酸-酪氨酸）的抗凝效果最为显著[36]。

1.6 三萜及甾体类

从三棱中分离出的三萜及甾体类化合物包括Δ5-胆酸甲酯-3-O-β-D-葡萄糖醛酸-（1→4）-α-L-鼠李糖苷、Δ5-胆酸甲酯-3-O-β-D-葡萄糖苷、Δ5，6-胆酸甲酯-3-O-α-L-鼠李糖-（1→4）-β-D-吡喃葡萄糖苷[37-38]、β-谷甾醇-3-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷[27]、β-谷甾醇棕榈酸酯[12]、胡萝卜苷棕榈酸酯[15]、桦木酸[32]、24-亚甲基环阿尔廷醇、过氧化麦角甾醇[31]、β-谷甾醇、胡萝卜苷[12]和豆甾醇[32]等。三棱总皂苷有明显的减少血小板聚集、延缓血栓形成等作用[39];其中，豆甾醇可降低高胆固醇血症患者血清中胆固醇水平，可用于冠心病和动脉粥样硬化的治疗[40]。

1.7 挥发油类

三棱中挥发油的提取多采用水蒸气蒸馏法，得油率为0.04%～0.05%[41];也有文献采用乙醚冷浸或同时蒸馏萃取法（SDE），其中SDE得油率较高，可达3.19%[42-43]。经气质联用技术（GC-MS）鉴定，三棱挥发油中主要含有芳香族含氧衍生物和脂肪酸类成分，其中3，5，6，7，8，8α-六氢-4，8α-二甲基-6-（11-甲基乙烯基）-2（1H）萘酮、2，4，6，7，8，8α-六氢-5（1H）-黄酮、棕榈酸、亚油酸等含量较高，与大多数植物挥发油通常以单萜类化合物为主有所区别[43]。Xu等[44]报道三棱和莪术配伍药对挥发油的抗氧化和抗肿瘤活性明显强于三棱和莪术单药挥发油，并且三棱挥发油含量较高的亚油酸和2-羟基十六烷酸在上述药对中未检出。

1.8 其他

三棱中还含有生物碱类、蒽醌类、二苯类乙烯以及糖类等化合物。目前已报道的5种生物碱包括5-hydroxy-2-（hydroxymethyl）pyridine、Phenethyl pyrrole-2- carboxylate[34]、（2S）-1，4-dimethyl-2-（1H-pyrrole-2′-carbonyloxy）-malate[16]、3-isobutyl-tetrahydro-imidazo（1，2-α）pyridine-2，5-dione，以及从抗宫颈癌HeLa细胞活性最佳部位分离得到的一个铝络合黑三棱碱三糖苷Grailsine-Al-glycoside[45-46]。3个蒽醌类即大黄酚、大黄素甲醚、大黄素，游离型大黄蒽醌对多种细菌具有很好的抑制作用，其中大黄素甲醚被开发成新型植物源杀虫剂[13，31]。2个二苯乙烯类即Methyl-5-hydroxy-2-（2-hydroxyphenyl）benzofuran-4-carboxylate和7，3′-dihydroxy- 4′-methoxybenzalphthalide[13]。此外，三棱中已报道的化合物还包括5-羟甲基糠醛、腺苷、羟基酪醇醋酸酯、羟基酪醇、正丁基-β-D-吡喃果糖苷、正丁基-α-D-果糖苷和正丁基-β-D-呋喃果糖苷、α-D-吡喃葡萄糖、甘露醇、赤藓醇[8，11，22，26，31，47]。其中，甘露醇具有镇痛和抑制脑血栓形成的作用，被认为是三棱的活性成分之一[47]。特定状态的微量元素是维持健康和防治疾病的必要条件之一，汪洪武等[48]采用火焰原子吸收光谱法和石墨炉法检测，发现三棱中钙、钾、镁、钠、锌、铁、锰和镍含量丰富，其中钾元素的平均质量分数最高。

2 Q-marker预测分析

中药Q-marker是刘昌孝院士于2016年提出的新概念，引起中药行业的广泛关注，现已成为目前中药质量控制的前沿领域[49]。三棱所含活性成分种类繁多，然而，2020年版《中国药典》（一部）三棱药材项下仅有性状、显微观察和薄层鉴定，尚无明确的成分定性、定量检测标准[1]。为完善三棱的质量控制方法，本研究在归纳三棱活性成分及活性的基础上，结合三棱加工、炮制、配伍、代谢、质量评价等研究文献，基于“五原则”分析、预测其Q-marker。

2.1 成分有效性分析

现代药理研究表明，三棱具有显著的抗凝、抗血栓、抗炎、镇痛、影响血液流变学、保护心脑血管、抗肿瘤、抗纤维化等作用，这些药理作用均与其活血化瘀、消积止痛的功效相关联[34]。发挥相应作用的活性部位有苯丙素类、总黄酮类、总皂苷类、有机酸类、环肽类、挥发油类，具体活性成分，包括阿魏酸、p-香豆酸、三棱内酯B、芦丁、香草酸、环（-酪氨酸-亮氨酸）、环（-苯丙氨酸-苯丙氨酸）和环（-苯丙氨酸-酪氨酸）、Grailsine-Al-glycoside、甘露醇、豆甾醇;此外，利用中药整合药理学平台（TCM-IP）的数据信息挖掘和分析功能，预测三棱活性成分主要包括黄酮类、酚酸类成分（如山柰酚、三棱酸等）[50]。以上活性部位和活性成分可作为三棱Q-marker筛选的来源。

2.2 成分特有性分析

三棱中含有较多首次发现的阿魏酸蔗糖酯和甘油酯的衍生物，此外还有自然界少见的异香豆素类成分如Grailsine-Al-glycoside[45]，在三棱众多活性成分中可体现出一定的专属性，加之这些特征性成分分别具有抗凝、抗炎和抗肿瘤活性[44]，可作为三棱Q-marker筛选的重要参考指标。

2.3 成分可测性分析

近年来，有关三棱成分分析的研究正处于蓬勃发展的阶段，部分学者利用比色法测总黄酮、总皂苷、总酚和总多糖的含量[51-53]，采用滴定法测定甘露醇的含量[47]，采用对照药材探索薄层色谱条件的优化[54]，采用高效液相色谱法（HPLC）和紫外分光光度法分别测定游离阿魏酸和总黄酮含量[55]，采用气质联用法（GC-MS）分析三棱挥发油和脂肪酸类成分[56]，利用HPLC进行三棱指纹图谱研究[57]等。目前，已采用HPLC法进行含量测定的三棱指标性成分包括p-香豆酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸、香兰素、对羟基苯甲醛、香草酸、芦丁、山柰酚、芒柄花素、5-羟甲基糠醛、原儿茶酸、异阿魏酸、环-（酪氨酸-亮氨酸）、环-（苯丙氨酸-苯丙氨酸）[57-61]，这些成分除5-羟甲基糠醛外均具有苯环结构，紫外检测波长通常为254～320 nm。但现有研究尚且存在如下问题：（1）从文献报道的含量测定结果来看，以上指标性成分在三棱中的含量总体偏低，除p-香豆酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸、5-羟甲基糠醛外，其余成分在绝大多数药材中的含量低于0.01%，建议对含量较低活性成分的检测采用灵敏度更高方法比如液质联用法;（2）缺乏对三棱中特征性成分（如苯丙酸蔗糖酯、甘油酯类成分以及生物碱Grailsine-Al-glycoside）的定量分析研究;（3）对于三棱挥发性成分主要集中于GC-MS定性检测，需加强对其主要成分定量分析方面的研究。

2.4 中药配伍环境分析

临床上三棱与莪术两者常相须合用[44]。采用网络药理学方法分析三棱-莪术相须配伍的功效物质发现，三棱中的芒柄花素、β-谷甾醇、豆甾醇为活性成分[62];李洋等[59]建立了同時测定三棱-莪术药对中p-香豆酸、阿魏酸含量的HPLC法，且当三棱-莪术质量比为2 ∶ 1时，p-香豆酸、阿魏酸含量最高;徐冠玲等[63]用石油醚提取药对“莪术-三棱”和两单味药的脂溶性成分，经甲酯衍生化处理后进行GC-MS分析，发现药对脂溶性成分与单味药存在明显差异，除在三棱与药对中共存的亚油酸甲酯、棕榈酸甲酯外，三棱中其余的主要脂肪酸成分如（Z）-9-油酸甲酯（12.82%）在药对中未检测到，而且药对中共有23 个新脂溶性成分产生，包括β-榄烯酮等（4.725%）等。说明三棱与莪术配伍后并不是成分和药效的简单相加，需要深入探讨与配伍前后药效变化相关的活性成分，为三棱Q-marker提供有益的参考。

2.5 不同加工炮制方法分析

加工炮制直接影响着药材的成分及药效[64-65]。三棱的历代加工炮制方法包括去皮须、去毛、去芦、切片、捣碎、火炮、纸煨、炒炭、醋炙、醋煮、米煮、酒煮、酒炒、乌头炒、干漆炒、面裹煨等[66]，现代临床上三棱一般经净制、切制或醋炙后入药[64]。文献报道，与麸炒比较，醋炒三棱对家兔血小板体外聚集抑制率最高[64]。毛淑杰等[65]采用比色法测定不同炮制品中黄酮的含量，结果醋炒三棱的含量最高，比生品增加约40%;麸炒三棱的含量最低，比生品减少约50%;寿洲芳[39]采用紫外分光光度法测定了三棱不同炮制品中总皂苷的含量，发现减压冷浸后切制和醋炒样品中总皂苷的含量与清蒸、麸炒相比更高;陆兔林等[67]采用GC-MS法分析发现，三棱经醋炙、醋蒸后的挥发油含量较生品均有不同程度下降，具体成分种类也有所差异，产生了2个新组分即1，7，7-三甲基-[2，2，1]-2-庚醇乙酸酯和亚油酸乙酯。由此可见，炮制前后含量变化较大的是黄酮类、皂苷类和挥发油类成分，因此可考虑为Q-marker的候选。

2.6 可入血化学成分分析

李进等[68]采用HPLC法建立了同时测定灌胃三棱后大鼠血清中对羟基苯甲酸、香草酸、阿魏酸和芦丁含量的方法，认为该检测方法能够同时、快速、准确测定三棱4种有效成分在血清中的含量。对羟基苯甲酸、香草酸、阿魏酸和芦丁即是三棱药材中原有的主要成分，也是血中移行成分[53，57，61]，口服药物通常要经过胃肠吸收入血再经血液循环到达相应组织器官后方可发挥药效，故而能在血液中检测的对羟基苯甲酸、香草酸、阿魏酸和芦丁应当作为Q-marker的首选。

3 结语

三棱中含有苯丙素类、黄酮类、有机酸类、环二肽类、甾体类、生物碱类及挥发油等多种类型的活性成分，具有抗血小板聚集、抗血栓、抗凝、抗炎、抗肿瘤、镇痛以及抗氧化等作用。目前，有关三棱的研究文献中已报道作为含量测定指标的成分包括部分苯丙素类（如p-香豆酸、阿魏酸、异阿魏酸）、黄酮类（如芦丁、山柰酚、芒柄花素）、有机酸类（如对羟基苯甲酸、香兰素、对羟基苯甲醛、香草酸、原儿茶酸）、环二肽类[如环-（酪氨酸-亮氨酸）、环-（苯丙氨酸-苯丙氨酸）]。从有效性、可测性、配伍、传递与溯源（加工与炮制、入血）分析，苯丙素类、黄酮类、有机酸类成分为三棱Q-marker的必定之选;从特有性来看，阿魏酸、芦丁和香草酸的专属性不强，比如阿魏酸、芦丁分别在药材当归[69]、槐米[70]中亦有较高的含量;然而，在三棱中首次发现的阿魏酸蔗糖酯和甘油酯类、异香豆素类以及生物碱类成分尚无相关定量分析，故后续有待着重对三棱上述特征性成分进行定量分析及药理作用研究。由于三棱木化程度较高，所含成分含量通常较低[2]，应注意结合其各种活性成分的性质特点，优选可靠且灵敏高的分析方法，从而建立起更为全面科学的三棱质量标准。

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（收稿日期：2020-08-04 修回日期：2021-02-07）

（编辑：罗 瑞）

作者：刘军标 熊英 杨堃 邓可众

挥发性成分中药炮制探究论文 篇2：

人参炮制过程中化学成分变化及机制研究

[摘要]人参作为一种临床常用中药，在国内外具有极高的知名度。近年来，有关人参的研究覆盖医学、药学、生物、食品等多个领域，取得了丰硕的成果。人参中主要含有皂苷类、挥发油、糖类、氨基酸、多肽、无机元素等成分，每种成分都具有广泛的生理活性，是人参具有治疗作用的物质基础。人参经过加工炮制后，所含有效成分发生复杂的变化，同时伴有新的物质生成。该文旨在对人参炮制前后的化学成分研究现状进行综述，并以此为例探讨中药炮制研究的思路方法及未来的发展方向。

[关键词]人参；炮制机制；化学成分；生晒参；红参

人参是五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，味甘、微苦、微温，归脾、肺、心、肾经^[1]，首载于《神农本草经》，列为上品，有“补五脏、安精神”的功效。中医认为人参可以大补元气、安神益智，用于体虚欲脱、肢冷脉微等。药理学研究表明，人参具有提高机体免疫力、抗肿瘤、降压等作用^[2-6]。人参中含有多种化学成分，包括皂苷类、挥发性成分、糖类、氨基酸和多肽、微量元素及其他等成分，这些成分是人参具有多种功效的物质基础。人参常炮制后使用，药典收录的品种有生晒参和红参。生晒参又称白参，形态上人参的原型保持不变，药性较温和；红参是鲜人参经过蒸制加工而成，颜色由白变红，能大补元气、复脉固脱、益气摄血，是阴盛阳虚者的首选补品。传统认为人参炮制的主要目的是为了便于保存。鲜人参中含有多种水解酶，在水的作用下将皂苷类成分水解，从而使人参失去原有的作用^[7]。人参炮制成红参后不但能使水分减少，还可以杀灭酶的活性，起到“杀酶保苷”的作用^[8]。近年研究发现，人参加工炮制成红参过程中，多种成分发生复杂的化学变化，而这是其临床功效改变的基础。本文对近年来人参炮制前后的化学变化及机制研究进行综述，并探讨中药炮制研究的思路方法与未来的发展方向。

1 人参的炮制工艺历史及研究现状

人参的加工可追溯到汉代，此后，人参的炮制工艺经历了南北朝“去四边芦头并黑者”，唐“切焙法”，宋“制炭、焙、微炒”，元“蜜制法”，明“湿纸裹煨、盐炒、酒浸”，清“五灵脂制、川乌制”等炮制方法^[9]。现代人参加工炮制方法主要有晒干和蒸制。

生晒参是以鲜人参为原料，最初的加工方法为净制后在日光下晒至干燥，现在则利用设备将洁净后的人参以40～50 ℃晒干或烘干。早期的生晒参干燥后用硫磺熏蒸，以起到杀虫防腐的作用。熏后的人参色泽洁白、品貌优良，但是后期发现，硫磺熏蒸会明显减少生晒参内人参皂苷含量，口感差，味酸^[10]，且研究显示残留的硫化物对人体有毒害作用^[11-12]，因此硫熏的方法现已被明确禁止使用。

红参最早见于明代陈嘉谟《本草蒙筌》，后随着辽东女真族入关，东北人参及其特有的保存方法也进入关内，蒸制法逐渐成为人参的主要炮制方法。建国后，国内多位专家针对红参的蒸制工艺进行研究，初步建立了红参蒸制的工艺规程。随着科技的进步，国内外很多研究者开发出了新的人参加工保存技术。例如利用低温冷冻干燥技术加工成的“活性参”，能够最大限度地保存有效成分，便于食用和加工；利用膨化工艺技术对生晒参、红参进行加工，能大大提高人参中有效成分溶出效率^[13]等。新技术的开发应用，将是今后人参炮制研究的重点和热点。

2 人参炮制过程成分变化及机制研究

2.1 皂苷类

2.1.1 人参炮制前后皂苷类成分差异 皂苷类成分是人参中最主要的有效成分，现阶段共分离鉴定出80多种人参皂苷。按照糖苷基骨架及环数不同可以将其分为2组，即四环达玛烷型和五环齐墩果酸型，其中达玛烷型又分为原人参二醇型和原人参三醇型2种。临床研究显示，人参皂苷具有抗疲劳、增加免疫力、抗休克、镇静安神以及抑制癌细胞^[14-16]等作用。由于人参皂苷并不稳定，所以炮制会使人参皂苷类成分发生变化。Li等^[17]利用大孔吸附树脂对几种不同的人参制品进行了分离纯化，发现其人参皂苷含量及种类有明显不同。Chu C等^[18]利用UPLC-Q-TOF-MS分别对生晒参、红参进行了定性分析，分别鉴定出55和53个化合物，各自有其显著的特点。现阶段已知的生晒参特有皂苷有4种，分别为丙二酸单酰基-人参皂苷Rb1，丙二酸单酰基-人参皂苷Rb2，丙二酸单酰基-人参皂苷Rc，丙二酸单酰基-人参皂苷Rd；红参特有皂苷有16种，分别为20（R）-人参皂苷Rg3，人参皂苷Rg5，人参皂苷Rg6，20（R）-人参皂苷Rh1，20（S）- 人参皂苷Rh1，20（S）- 人参皂苷Rh2，人参皂苷Rh4，人参皂苷Rf2，人参皂苷Rk1，人参皂苷Rk2，人参皂苷Rk3，人参皂苷F4，人参皂苷Rs4，人参皂苷Rs5，人参皂苷Rs6，人参皂苷Rs7。

2.1.2 人参炮制过程中皂苷类成分变化及其机制 生晒参中存在天然的20-（S）-原人参二醇型皂苷，C-3位结合有丙二酸单酰基（malonyl），即malonyl-ginsenoside-Rb1，-Rb2，-Rc，-Rd。丙二酸单酰基在加热过程中很容易水解，因此红参中不存在这种成分^[19]。经过炮制后，红参含有的人参皂苷种类和相对含量要多于生晒参，但共有成分含量差异不大。经过多年的研究积累，总结出人参加工蒸制成红参过程中主要发生以下几种化学反应。

天然的丙二酸单酰基人参皂苷酯键水解反应。例如鲜人参中malonyl-ginsenoside-Rb1，-Rb2，-Rc，-Rd经过蒸制加热，其C-20位的糖苷键断裂，羟基位阻减小，得到20-（S）-ginsenoside-Rg3和20-（R）-ginsenoside-Rg3的混合物^[20]。之后由于加热继续，生成的混合物会再发生结构上的改变，生成更多种类的红参特有的人参皂苷。

天然原皂苷脱羧反应。例如C-20位上的糖链全部脱掉，C-3位糖链末端被水解，二醇型皂苷Rb1，Rb2，Rc，Rd都可能生成红参特有的Rh2，在蒸制干燥过程中可使人参皂苷Re转变为Rg2。PARK Hyun-sun从鲜人参中分离出malonyl-ginsenoside-Rb1，malonyl-ginsenoside-Rb2等皂苷，通过模拟红参的加工炮制试验，发现在75 ℃烘干过程中，malonyl-ginsenoside-Rb2脱羧转化为acetyl-ginsenoside-Rb2，即ginsenoside-Rs1 （图1） [21]。Bai-Shen Sun等对人参和红参的19个成分进行了HPLC-ELSD对比，证实了这一反应机制^[22]。

达玛烷型人参皂苷C-20糖苷键水解反应和异构化反应。例如人参皂苷Rc，在蒸制的过程中，由于有水和热量的参与，脱去C-20位葡萄糖，水解掉C-3位末端鼠李糖，生成人参皂苷Rh2（图2），同时C-20位的原S-构型转变为R-构型，C-20位转变为R-构型后，生成人参皂苷Re2。

齐墩果酸型人参皂苷酯苷键水解反应。刘宏群^[23]对齐墩果酸型人参皂苷进行研究后发现，齐墩果酸型人参皂苷ginsenoside-Ro的含量为鲜人参>生晒参>红参。同时其在红参中发现相对分子质量为794的齐墩果酸型皂苷，因此他推测该人参皂苷可能由ginsenoside-Ro酯苷键水解掉1分子单糖生成，从而使ginsenoside-Ro的含量明显减少。但是该反应机制是否成立并未经过相关验证，在此仅提供参考。

人参皂苷种类的变化在临床上表现为其药效的变化。Ki Sung KANG等^[24]把生晒参和红参清除自由基能力做了实验对比，发现红参效果优于生晒参。从化学结构来看，红参特有皂苷仅含有1～2个糖基，具有适宜的肠吸收极性，这说明它们更易进入体内发挥作用，因此笔者推测生晒参与红参在临床疗效上的差异与这个特性相关。一般说来，结构中糖基越多，极性越强，肠吸收越差^[25]，而在人参加工炮制成红参的过程中，人参皂苷转化成极性适中的少糖基皂苷，可以显著提高其吸收性，增强生物利用度^[26]，这也从另一个角度揭示人参炮制的机制。

2.2 挥发性成分

人参含有挥发性成分，以β-榄香烯和人参炔醇为代表。人参挥发油少量使用有兴奋作用，适量有镇静作用，而大剂量则有麻痹神经作用^[27]。药理学研究表明，人参挥发油中某些成分对金黄色葡萄球菌、放线菌、幽门螺杆菌等常见菌种均有一定的抑制作用^[28-30]。人参挥发油中还有抗肿瘤作用，例如β-榄香烯不仅有人参的特异香气，药理试验证明其对肉瘤180、艾氏腹水癌细胞有较强的抑制作用；而人参炔醇则可以诱导细胞凋亡，因此人参挥发性成分被认为是人参抗癌的有效成分之一^[31-33]。

炮制使人参中挥发性成分含量和种类发生明显变化。鲜人参和红参总挥发油含量有显著差异^[34]；鲜人参炮制成红参后，挥发油成分从52种变为26种，有34种成分损失，但是倍半萜类成分损失较少，并且有6种特有成分生成^[35]。Abd El-Aty A M等^[36]利用SFSI-GC-MS对鲜人参、生晒参和红参的挥发性成分进行了研究，鉴定了47种化合物，鲜人参含有其中13种，生晒参含有其中23种，而红参含有26种。鲜人参、生晒参和红参中含有人参炔醇和人参环氧炔醇，除此之外，红参中还含有人参炔二醇和人参炔三醇，是其特征产物。鲜人参中含有的人参环氧炔醇的氧环在炮制过程中由于蒸气加热而发生水解，开环形成人参炔三醇。因此人参炔二醇和人参炔三醇是炮制过程中生成的次级产物^[37-38]。

2.3 糖类

人参中的糖类物质占人参干重的80%，大部分为淀粉，其余为多糖、低聚糖、还原糖、单糖等^[39-40]。糖类也是人参的主要有效成分之一，具有增强抵抗力、抗衰老、抗氧化、抗癌等^[41-45]作用。

鲜人参加工成红参过程中，人参中的糖受热、酶和酸等条件影响，均会发生不同程度的水解，而生晒参因为水分的流失，其糖类含量高于红参^[46]。人参炮制后多糖含量由鲜人参的51.32%减少到红参的33.18%^[47]，而低聚糖和还原糖则有不同程度的增加（图3）。人参皂苷在酶和酸等条件下也会水解成苷元和还原糖及低聚糖，可使还原糖和低聚糖含量增加。

人参炮制成红参的过程中会发生美拉德（Maillard）反应，因此蒸制后变成红色。李向高等^[48]率先对其进行了研究，阐明了其反应机制。人参中的麦芽糖和氨基酸发生美拉德反应，生成美拉德化合物，进一步形成4-O-α-D-葡萄糖基-1-去氧-2，3-二酮基糖，2-酮基与C6-OH脱水缩合环化，形成糖苷B，进一步水解，脱去葡萄糖，重排成麦芽酚^[49]。麦芽酚及其葡萄糖苷是红参特有成分。人参蒸制的温度对麦芽酚的形成影响最为重要^[50]。

2.4 氨基酸和多肽

人参中含有多种氨基酸，以必需氨基酸为主。鲜人参与红参所含氨基酸种类一致，但含量存在差异。各类氨基酸在加工中都有损失，鲜人参中总氨酸含量最高，依次为生晒参、红参。陈再洁等^[51]测定了不同人参炮制品中17种氨基酸成分的含量，数据显示生晒参中游离氨基酸和总氨酸的含量均高于红参。Eun Jung Cho等^[52]对蒸制前后的人参中游离氨基酸的含量进行研究，发现游离氨基酸在人参蒸制后有大量损失，从鲜人参的17.9 mg·g^-1降低到红参的2.79 mg·g^-1，其中以精氨酸损失最为明显，从10.4 mg·g^-1降低到1.38 mg·g^-1。但是药理研究显示红参抗氧化能力明显强于未蒸制过的鲜人参，原因是蒸制过程中会发生美拉德反应，生成美拉德产物，有助于清除自由基，这也是精氨酸大量减少的原因。

多肽是一种分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的有机物，比氨基酸更易吸收，部分小分子多肽除具有营养功能外还具有防病治病的生理活性，具有降血糖、提高免疫力、提高智力等功效^[53-55]。王蕴馨对吉林省内部分人参的多肽含量按照生晒参和红参进行了分组研究，结果显示相同地区、相同年限的人参，生晒参中多肽含量普遍高于红参^[56]。因此初步推测，炮制过程会使人参中的多肽产生损失。

2.5 微量元素

人参的益智健脑、抗疲劳、抗失眠等作用均与其含有多种微量元素相关^[57]。刘文粢等^[58]利用ICP-AES对红参中15种微量元素含量和溶出度进行了研究，结果显示在红参及其水煎液中钙、镁、铁、锌、铝、锰、锶元素的含量较高，铬、铝、镁、镉、镍、铁元素的溶出度较高。常平等^[59]利用ICP-AES测定了生晒参和红参中微量元素含量，结果显示铁、钙、镉、锶在生晒参中的含量高于红参，而红参中镁、钡、铜、锰、磷、钯、锌、硼、钴、镍的含量高于生晒参。以上测定结果中有存在矛盾的地方，由此可见，人参炮制前后微量元素变化并没有明显的规律性，炮制工艺仅能改变人参中微量元素的溶出度。

2.6 三七素

三七素（dencichine），又名田七素，是一种特殊的氨基酸，为存在于人参中的一种水溶性成分，具有显著的止血活性，但是也具有神经毒素作用^[60-61]。人参虽具有补益作用，但是服用不当也会产生毒副作用。例如大量或长期食用人参或人参制剂，会产生心肌麻痹和控制血管运动的神经中枢麻痹的症状，造成循环衰竭^[62]。因此有学者推测，三七素有可能是人参产生毒副作用的物质基础之一。红参中的三七素含量要低于生晒参，即经过蒸制，会使三七素含量明显降低^[63]，进而降低人参的毒副作用，这也可以从另一个角度来说明人参炮制的科学性。

3 讨论与思考

人参是一味临床常用中药，由于其广泛的生理活性和化学成分的多样性，成为国内外医学、药学、化学、生物、食品领域的研究热点。在近几十年的人参现代研究中，全世界的学者在化学和药理方面取得了众多成果。然而不可否认的是，人参炮制机制研究中还存在如下问题亟待解决，这些问题的研究和阐明对于人参炮制机制具有重要意义。

3.1 存在的问题

3.1.1 现有炮制工艺尚不完善，亟需规范 随着新技术的应用，越来越多人参加工方法层出不穷，冻干法、膨化法、微波法等新技术已经广泛应用于人参的加工炮制，而现有的生晒和蒸制方法如何改进以适应现代的市场需求，也是值得思考的。人参的种植和使用技术成熟，规模日益庞大，但加工技术严重滞后，虽然生晒参和红参已被收入药典，但是其炮制工艺并未统一，具体参数也不明确，不同厂商有着自己不同的标准。现阶段人参的研究更多集中于单体化学成分的药效研究，处于生物大分子水平，炮制工艺的规范化、标准化、规模化、市场化研究并未受到重视。

3.1.2 对现有炮制工艺机制的研究不够深入透彻 现有的炮制工艺的机制研究大多是十几年前甚至几十年前的成果，虽然科技的进步使得检测仪器和科研手段日渐丰富，但是对人参炮制工艺机制的研究并未有明显突破。人参的炮制理论尚有不明确的地方，大多还处于假说阶段，仍未被证实。例如文中所述炮制对人参中三七素的研究，仅是根据三七的研究中推测所得，并非直接来自于对人参的直接研究。

3.2 研究思路与未来的发展方向

3.2.1 结合最新技术，利用最新手段 虽然有报道利用现有的仪器手段对人参中的皂苷类成分、农药残留、金属元素进行测定，但应用于人参加工炮制前后的文献尚不多见。因此应充分利用UPLC-MS/MS，Triple TOF，GC-MS，ICP-MS等大型精密仪器对人参炮制前后的化学成分种类、金属元素溶出度、多肽以及氨基酸等物质含量变化进行测定，探究其中成分改变。并与植物、地质、物理、化学、气象等学科相结合，多学科交叉研究，从不同角度解释成分改变机制，以期从化学角度确定炮制对其影响。

3.2.2 依托企业，结合市场，产学研一体化 近年来鲜有对人参炮制工艺的研究，文中仅有的炮制方法探究也只是停留在实验室研究阶段，不具备广泛的市场意义。而人参药材的采购地点、标准不同，炮制的结果尽不相同。因此人参炮制的研究不能仅局限于实验室，而应该更多地考虑成本核算，药材采购，市场定位以及产品营销。对中药炮制的研究，不能只靠学校和实验室，也不能只靠中药厂和企业，将成果成功地应用于大规模生产中，是中药炮制乃至整个中药学科研究今后必须要考虑的方向，而对于学校、企业和中药事业本身，也是多赢的局面。

“药材好，药才好”，炮制的本意是使得药材安全有效，只有药材质量安全可控，才能为科研和临床使用打下坚实的基础。

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Research on chemical reactions during ginseng processing

ZHANG Miao1，2， QIN Kun-ming1，2，3， LI Wei-dong1，2， YIN Fang-zhou1，2， CAI Hao1，2*， CAI Bao-chang1，2，3*

（1. College of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

2. Engineering Center of State Ministry of Education for Standardization of Chinese Medicine Processing，

Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

3. Nanjing Haichang Chinese Medicine Group Corporation， Nanjing 210061， China）

[Key words] ginseng； mechanism of processing； chemical constituents； dry white ginseng； red ginseng

doi：10.4268/cjcmm20141908

[责任编辑 马超一]

作者：张淼 秦昆明 李伟东 殷放宙 蔡皓 蔡宝昌

挥发性成分中药炮制探究论文 篇3：

中药制剂矫味技术及评价方法的研究进展

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.19

摘 要 目的：为研制易于患者接受且疗效确切的中药制剂提供参考。方法：查阅文献，对中药制剂中的矫味技术与矫味效果评价方法的研究进展进行综述。结果与结论：中药制剂的传统矫味技术包括添加辅料、增加药引等方法，现代矫味技术中常用的有添加矫味剂法、包衣法和环糊精包合法等;此外，固体分散体、微囊微球、离子交换树脂等新技术也逐渐被应用于中药矫味领域，但尚有待进一步推广;多种矫味剂或矫味技术的联合应用将成为今后的发展趋势。矫味效果的评价方法主要有志愿者感官评价法、动物偏好实验法和人工智能感官评价法。矫味技术应用于中药应遵循一定的原则，如避免对中药有效成分产生影响、选用安全性高的辅料等。研究适合中药制剂的矫味技术和评价方法对提高患者的用药依从性以及中药制剂的临床推广有着十分重要的意义。

关键词 中药制剂;特殊气味;矫味技术;矫味剂;评价方法

在我国一直有“良药苦口”的说法，这个词形象地展现了中药及其制剂的特殊味道。中药特殊的嗅味和口尝味在一定程度上降低了患者或使用者的可接受程度（尤其对需要长期服药的慢性病患者、对味道敏感的儿童患者和有着特殊心理精神类疾病的患者），严重阻碍了中药制剂的推广和使用[1]。传统的制剂工艺虽可起到一定的矫味效果，但由于造成中药特殊气味的物质基础较为复杂，中药剂型相对特殊，要达到满意的矫味效果尚有较大难度，因此临床对中药矫味技术的要求日趋增高[2];同时，中药矫味技术的不断发展和改良离不开客观、准确的矫味效果评价方式。为了了解中药制剂矫味技术与矫味效果评价方法的研究进展，笔者在查阅文献的基础上进行了本综述，以期为研制易于被患者接受且疗效确切的中药制剂提供参考。

1 中药制剂的传统矫味技术

中药制剂大多采用炮制、添加辅料、增加药引等传统方法达到矫味的目的。在动物类中药饮片中，炮制的矫味作用尤为突出。例如，蕲蛇饮片经过去鳞、蒸制、酒炙等方法炮制后，己醛、二硫化碳等产生不良气味的成分含量有所降低，而3-甲基-1-丁醇等香味物质的含量有所增加，矫味效果明显[3]。在中药传统剂型的制剂工艺中，主要通过添加蜂蜜、蔗糖等辅料矫味，体现了“药辅合一”的特性。例如，蜜丸采用蜂蜜作为赋形剂和矫味剂。蜂蜜的主要成分是葡萄糖和果糖，具有补中、润燥、止痛、解毒等功效，其作为具有药理活性的辅料也常出现在其他剂型中，如膏剂可在收膏前将炼制过的蜂蜜、糖等辅料加入，以促进膏滋的稳定，矫正特殊气味[4]。中药中还有一类特殊的传统剂型，即酒剂（指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂），也可加入蜂蜜或糖起到矫味和着色的作用[5-6]。此外，一些汤剂、散剂中的药引也可以掩盖药物特殊气味。例如，历代医家的经方常以甘草作为药引，其既能调和诸药，又可起到矫味的作用[7];此外，在跌打活血散、活血止痛散中以黄酒作为药引，可掩盖方中土鳖虫等中药的不良气味等[8]。

2 中药制剂的现代矫味技术

2.1 矫味剂添加法

目前，矫味剂被广泛应用于各种类型的口服中药制剂中，由于其工艺简单、成本较低，是矫味技术中使用最多的一种。中药常用的矫味剂有甜味剂、芳香剂、酸味剂、泡腾剂和苦味抑制剂等。

2.1.1 甜味剂 甜味剂作为使用最广泛的矫味剂之一，可有效掩盖药物的苦味，其原理是通过增加甜味感应而混淆大脑的味觉感受[1，9]。甜味剂根据来源可分为天然甜味剂与合成甜味剂。目前常用的天然甜味剂除传统的蔗糖和蜂蜜外，还有山梨醇、甜菊糖、甘露醇、罗汉果苷等[10];常见的合成甜味剂有三氯蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜蜜素等[1，11]。甜味剂根据成分还可分为碳水化合物类和非碳水化合物类。其中，碳水化合物类甜味剂又称营养性甜味剂，包括蔗糖、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇等糖类和糖醇类;非碳水化合物类甜味剂又称非营养性甜味剂，包括三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素等[11]。在实际应用中，应根据甜味剂对药效的影响来选择合适的甜味剂。蒲俊安等[12]的研究表明，用中成药七味白术散改善菌群失调所致小鼠腹泻时，与不添加蔗糖相比，添加蔗糖作为矫味剂后，小鼠肠道细菌多样性明显下降，说明添加蔗糖可能会影响某些中药的疗效。周光姣等[13]优化了复方五花颗粒的制备工艺，选择的矫味剂为阿司帕坦，其作为新型甜味剂甜度较高，且体内代谢产物不会引起机体血糖变化，适合于糖尿病患者和肥胖人群服用。可见，在甜味剂的选择中，非碳水化合物类甜味剂得到了更多的青睐。

2.1.2 芳香剂 芳香剂矫味的作用原理是通过干扰嗅觉来改善药物气味[2]。常见的芳香剂有天然类芳香剂和人工合成类芳香剂[14]。天然类芳香剂通常是从动植物中提取到的挥发油，如茴香、麝香、薄荷挥发油等;人工合成类芳香剂有苯甲醛、桂皮醛、柠檬香精、香蕉香精、巧克力香精等。值得注意的是，常用的人工合成类芳香剂比如薄荷香精，虽成本较低，但不能完全替代天然香精，且生产过程中其成分很难控制，可能产生如反-2-己烯醛、α-己基肉桂醛等会引起过敏反应等副作用的物质[15]，所以人工合成类芳香剂用于中药矫味时需慎重考虑其安全性，并应对其有害物质进行检测。在中药制剂中芳香剂还常与其他类型的矫味剂联用，如李梦薇[16]采用0.2%桔子香精与0.3%阿司帕坦作为辣木叶通便复方的矫味剂，制备出的颗粒剂具有良好口感，且安全性较好。

2.1.3 酸味剂 常见的酸味剂包括L-羟基丁二酸、乳酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸等，酸味剂常与其他矫味剂配合使用，通过混淆味觉来发挥矫味作用。日本的一项研究发现，柠檬酸可通过与佐匹克隆等药物的静电作用达到掩盖苦味的效果，也可视为酸味剂矫味的原理之一[17]。王秀丽等[18]通过单因素试验筛选并确定了1.0%柠檬酸和0.75%阿司帕坦作为妇科痛经分散片的矫味剂，优化了该制剂的口感，有利于实现其临床推广。酸味剂还可以矫正由药材和辅料产生的甜腻味，如苏小娇等[19]在参精咀嚼片的处方工艺研究中发现，处方中药材枸杞子与辅料甘露醇甜度較大，会造成咀嚼片过甜，故选择枸橼酸为酸味剂改善该药的口感，减少咀嚼片的甜腻味，使其甜度适宜。

2.1.4 泡腾剂 泡腾剂由酸性剂和碱性剂组成，矫味的原理是酸碱入水后能产生大量的二氧化碳，暂时麻痹味蕾而达到矫味效果，可以用于改善药物的苦味和辛辣味[14]。常用的酸性剂有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸和苹果酸等;碱性剂有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钙等[20]。泡腾剂主要用于中药泡腾片和泡腾颗粒等制剂中。如，郭彧[21]研制了复方人参泡腾片，制剂处方中选用了口感好、价格低的柠檬酸和溶解度大、口感较好的碳酸氢钠作为泡腾剂，并佐以甜蜜素与糖精钠矫味，改善了人参和鹿茸提取物的苦涩味以及哈蟆油粉的腥臭味。有研究表明，除具有呕吐反射和吞咽困难的患者外，泡腾制剂在老年和儿童患者中也很受欢迎[22]。但由于中药泡腾制剂存在着黏冲、稳定性差、崩解时间长等问题，所以常与新的制剂技术联用，以达到提高制剂质量和疗效的目的，例如采用聚乙二醇对酸源或碱源进行包裹，使酸碱分开后再制粒，可提高泡腾制剂的稳定性[20]。

2.1.5 苦味抑制剂 有研究表明，人类对苦味的感知最为敏感，而且苦味与其他味觉相比在口腔中的保留时间最长，最难以消除，所以不少药物的矫味技术思路均以抑制苦味为主[23]。苦味抑制剂能通过消除苦味物质、竞争性结合苦味受体、提高苦味感受阈值、有效阻止苦味物质与苦味受体结合等途径而阻断苦味信号向大脑的传递[24]。常见天然来源的苦味抑制剂有单磷酸腺苷及其类似物、苯乙烯酸衍生物、单宁酸、磷脂酸和蛋白-磷脂酸复合物、新地奥明、新橙皮苷、二氢查尔酮等[25-26]。此外，苦味抑制剂对苦味分子有较高的选择性，如脂蛋白类苦味抑制剂能够抑制味觉神经对苦味物质的反应，而对糖、氨基酸、盐或酸等没有影响。但是有一些天然的苦味抑制剂如（γ-氨基丁酸）因费用成本太高[24]， 使得其使用受到了一定限制。

2.2 包衣法

包衣是药物物理技术矫味最常用的方法，其矫味原理是避免味蕾与药物的直接接触。包衣除可掩味外，还具有避光防潮、提高药物稳定性的功能，适用于散剂、片剂、丸剂、颗粒剂等固体制剂[14]。传统包衣技术已被广泛应用于中药制剂中，如三黄片用包糖衣的方法掩盖了其强烈的苦味[27]。近年来又出现了新的粉末包衣技术。如Feng等[28]将淀粉颗粒包于三黃粉表面，包衣后的复合材料和淀粉具有相同的红外光谱和表面特性，不同于传统技术将包衣材料覆盖在片剂的表面，粉末包衣技术也可以达到掩味效果，为中成药的掩味提供了新的思路。目前，大容量、大规格的中药片剂包衣技术也得到了发展，解决了传统大型高效包衣机包衣衣膜不均匀、片面平整性差、生产效率低等突出问题，为中药包衣片剂的大工业生产提供了技术支持[29]。

2.3 环糊精包合法

环糊精包合矫味的原理是将药物嵌入至环糊精分子内部的中空筒状结构内，进而达到掩盖特殊气味的目的[14]。该项技术多用于片剂或胶囊剂，不适用于大多数液体制剂、口崩片等剂型[30]。环糊精包合主要应用于含有挥发油的中成药中，在掩盖特殊气味的同时，可增加药物的稳定性及挥发油的溶解度，且不影响其生物利用度[31]。β-环糊精是最常用的一种包合材料，如姜国志等[32]采用正交试验对影响药物口感的乳香挥发油进行β-环糊精包合工艺优化，再采用模糊数学法对处方中矫味剂的用量及工艺进行综合评价，优化后的处方矫味作用良好。但是环糊精类作为药用辅料的安全性受到了广泛关注。有研究表明，大剂量口服环糊精可引起动物可逆性腹泻和盲肠膨大，在人体中也可引起类似症状;但目前尚无足够资料证明环糊精对2岁以下儿童有影响，所以其用于儿童用药的合理性还有待进一步研究[33]。

2.4 其他

还有一些常用于药物矫味的技术，其可通过减少或阻断药物在口腔内的溶解来达到掩盖苦味的效果[27]。如，固体分散体是将药物高度分散在适宜的固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散体系，此法适用于熔点高、对热稳定及不易挥发的药物[2]。微囊微球技术则利用高分子材料作为囊膜，将固体和液体药物制成微囊，或将药物溶解或分散在高分子材料中制成微球，以达到药物与味蕾上的感觉细胞分隔的目的。离子交换树脂是一种网状的、不溶于水的惰性聚合物，经结构修饰后，不仅能与可电离的药物静电结合，以掩盖其特殊气味;同时，该技术还可通过离子交换过程在胃肠道中将药物释放出来，从而提高药物的生物利用度[34-35]。这些技术目前已被应用于化学药的工业生产，在中药矫味领域大多还停留在实验室研究阶段。还有一些矫味方法以去除或转化造成特殊气味的成分为原理，比如吸附法、萃取法和微生物法，这些方法更适合于具有腥臭味的动物类中药，但上述方法存在着有效成分减失的风险[36]。

2.5 多种矫味剂或矫味技术联合应用

由于中药制剂的载药量大，影响气味的成分组成复杂，为了达到更好的矫味掩味效果，研究者往往采用多种矫味剂或矫味技术联合应用的方式来矫味，如抗焦虑中药蜘蛛香因为强烈的特殊气味制约了其在临床的应用，有企业研究了一种蜘蛛香颗粒制剂整体制备工艺，通过添加薄荷提取物，并采用β-环糊精包合等技术有效地改善了其特殊气味[37];贺凤成等[38]研究了小儿消积止咳口服液的矫味方法，以β-环糊精包合技术结合矫味剂，优化了无糖型制剂的矫味工艺，最终确定了β-环糊精、木糖醇、三氯蔗糖和薄荷脑的最佳配比，有效地改善了小儿消积止咳口服液的口感，提高了儿童患者用药的依从性。对于中药制剂来说，多种矫味技术联合应用已经成为趋势，是中药矫味的一个新的发展方向。

3 矫味效果的评价方法

3.1 志愿者感官评价法

志愿者感官评价法是药物矫味结果评价的常用手段，是指招募人体志愿者对味道进行鼻闻或口尝评价的方法，具体操作可细分为单一样品对照评价法、苦度值等级评价法、描述分析法+感官时间优势评价法、排序+评分法、量度匹配+幅度标记评价法、模糊数学综合评价法、味觉磁共振成像评价法等，每种方法都有相应的原理及规则，数据处理方法也各不相同[39-40]。如李潘等[40]采用描述分析法+感官时间优势评价法，请12名志愿者对复方草珊瑚含片的口感进行评价，以多元统计分析法优化了其制剂处方。志愿者鼻闻评价法目前主要应用于食品领域的气味评价，也可用于评价特殊挥发性气味药物的矫味效果。但志愿者感官评价以人作为分析检测的主体，在评价的过程中存在着安全性、疲劳性和准确性的问题[39];另外，进行人体试验成本较高、耗时较长，并有可能导致药物研发时间的延长，加之出于伦理方面的考虑，该评价方法并不适用于中药矫味的部分目标受众（例如儿童）[41]。因此，有必要探索成本更低、试验周期更短、更为客观的评价方法。

3.2 动物偏好实验

动物偏好实验是指利用动物趋利避害的生理特性设计偏好测试来评估食物或药物的味道。由于啮齿类动物的苦味受体与人类苦味受体高度同源，因此大鼠常被选为试验对象。如Han等[42]依据动物行为学原理，研究了一种新型的中药量化苦味评价模型，用奎宁的浓度来量化中药的苦度指标，通过电子舌与人体感官验证，发现电子舌和人体感官的结果与大鼠偏好实验评价结果具有显著的相关性。但是动物偏好实验的合理性受到了研究人员的质疑，例如大鼠和人类相比，药物在口腔中的溶解度以及与味觉受体的接触是否相同等。Ali等[43]的研究表明，受盐酸毛果芸香碱刺激的大鼠唾液与受机械刺激而分泌的人类唾液在pH值、缓冲能力、表面张力和黏度等方面均存在显著差异;另外，两种模型苦味药在受刺激的人类唾液和受刺激的大鼠唾液中的溶出度不同，且具有显著差异，这表明大鼠临床前味觉评估结果可能无法代表人的味觉。因此，还需要选择更客观、与人类味觉感受更相似、准确度更高的检测技术来评价矫味效果。

3.3 人工智能感官评价法

在药物矫味的研究中用到的人工智能感官评价技术主要包括电子舌和电子鼻。电子舌采用了与人类舌上的味觉细胞工作原理相类似的人工脂膜传感器技术，可以客观、数字化地评价样品的基本味觉感官指标，被广泛应用于食品和饮料、环境监测、医学诊断和生物过程控制等领域，目前也较多地被应用于药物样品的研究[44]。同时，电子舌在中药矫味效果的评价方面也有应用，如李学林等[45]用电子舌评价了不同类型掩味剂对龙胆、苦参、穿心莲、莲子心等4种中药水煎液的抑苦效果及抑苦规律，但是使用电子舌要求所测样品必须是澄清液体，不能含有有机试剂，且脂肪含量不高于5%、酒精含量低于20%，上述条件限制了电子舌在药物味道测定中的应用。电子鼻主要由样品处理器、气体传感器阵列、模式识别系统等3部分构成，工作原理是通过模拟人类和动物的嗅觉系统，将气味进行数字化、客观化表征，主要用于中药领域的药材性状鉴定、质量判别以及对炮制品的质量评价等。目前电子鼻在中药矫味效果的评价中应用不多，如刘晓梅等[46]利用电子鼻和顶空-气质联用技术探究了地龙腥味物质基础和炮制矫味原理，发现地龙腥味成分主要为醛类和胺类，不同的炮制方法均可使这些腥味成分减少，甚至产生香气成分掩盖其不良气味。虽然人工智能感官具有客观性强、重复性好、抗疲劳工作能力强、检测响应快等优点，但是其不能完全代表人的真实感受，人工智能感官评价亦不能完全替代志愿者感官评价法。

4 结语

虽然目前已有多种矫味技术应用于中药制剂，但仍有较多问题未得到解决，如中药中应用最广泛但气味最重的煎剂，虽然有关研究人员已经提出了汤液浓缩、复合掩味剂——“中药伴侣”等应对策略，但是这些技术可能对中药有效成分产生影响[47-48]。李潘等[49]提出以两亲性嵌段共聚物为中药汤剂抑苦的策略，虽然受试材料对苦味分子具有一定的选择性，但其研究结果仍可对之后的汤剂掩味研究提供参考。还有一些药用辅料的安全性尚未得到证实，很多研究对矫味效果评价只停留在口感方面，并没有探究矫味剂是否会使药效和中药性味发生改变。近年来，单体药物与甜味剂的共晶体技术十分热门，且具有很好的效果[50]。但是由于中药特殊氣味的物质基础较为复杂，将这类新技术运用于中药还有难度。另外，新剂型的涌现对中药矫味提出了更高的要求，比如口腔速溶膜剂由于其载药量小、辅料用量小，服用时与味蕾直接接触，需要更有效的矫味技术的支持;中药口腔崩解片也是一类直接与味蕾接触的剂型，需要在矫味的同时解决崩解时限等问题。基于此，笔者认为，中药的矫味技术应满足以下几个要求：药用辅料对人体无害，不影响中药的有效成分，不改变中药的“功能味”，进而不影响最终的疗效或对疗效的影响较小;技术工艺必须适用于工业化生产;成本不宜过高。对于矫味效果的评价，目前最可靠的还是志愿者感官评价法;动物偏好实验虽成本较低，但评价结果不够准确;人工智能感官评价技术虽为味觉和嗅觉的量化提供了可能，但是电子舌和电子鼻等仪器在选择性和灵敏性方面还有待改进。总之，改善“良药苦口”的现状对于患者用药依从性的提高以及中药制剂在临床上的推广均具有一定的积极意义，中药特殊气味的矫正仍是摆在中药人面前的一个难题，对于中药制剂矫味技术及评价方法的研究和完善尚有待进一步探讨。

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（收稿日期：2020-07-08 修回日期：2021-03-18）

（編辑：孙 冰）

作者：魏晓嘉 万国慧 李佳园 石晋丽