抗糖新药米格列奈合成方法研究

米格列奈(Mitiglinide),化学名为双(2s)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸单钙二水合物(化学结构图1),是一类用于治疗2型糖尿病的药物,其作用机制是调节胰腺β细胞膜上的ATP依赖的K+通道(K-ATP)来控制胰岛素的分泌。米格列奈与其他的美格列脲类药物以及传统磺酰脲类药物相比, 具有新的作用机制、起效快且疗效强、作用持续时间短等优点,且还具有降低因餐后氧化应激和炎症因子的作用[1]。

米格列奈分子中含有一个S构型的手性碳原子, 按照逆合成分析方法,可选择在a处C-N键和b处C-C键切断,将Mitiglinide分子转化为A、B、C三个结构片段。其中 ,A片段的合成等价物为苯甲醛;B片段的合成等价物为琥珀酸酯;C片段的合成等价物为顺式全氢异吲哚。羧基邻位的S构型手性碳原子的构建可通过不对称催化氢化方法完成, 也可经过外消旋体拆分的途径来完成。该研究主要综述了两种引入α位手性碳原子的方法:1不对称合成法和2化学拆分法。

1 不对称合成法

1.1不对称催化法

不对称催化法是第四代手性合成方法,是利用手性催化剂参与不对称催化反应,使反应物生成所需要的手性化合物,其路线如图2。

在整条反应路线中,从化合物2~3这一步用到了Ru/(2S,4S)N-丁氧羰基 -4-二苯基磷基甲基吡啶烷或Ru/(S,S)BPPM等不对称氢化催化剂[2], 而该类催化 剂难制备、 价格贵、且 无法重复利用,不适用于工业化生产。

1.2 手型助剂法

手性助剂法,亦称手性辅助剂诱导法,它是先合成一个新的手性中心。此方法避免了反应过程中的手性拆分,缩短了反应步骤, 提高了产物收率。适应于工业化生产的手型辅助剂常选择D-(+)-樟脑内磺酰胺 ,主要合成路线[3]如图3所示

首先手性辅助催化剂在Na OH或CH3CN存在下与3-苯基丙酰氯发生氨解反应得到4,然后4的异构化产物与2-溴-乙酸叔丁酯发生不对称烷基化反应得到化合物5,5在酸性条件下水解得到6,后者与顺式全氢异吲哚反应得到7,7在碱性条件下水解得到光学活性的羧酸3,最后3与氯化钙成盐得到米格列奈,同时回收了手性辅助剂D-(+)-樟脑内磺酰胺。

2 化学拆分法

化学拆分法主要通过在合成过程中对具有手性中心的中间体或终产物进行化学拆分获得所需要的手性异构体。通过米格列奈的逆合成分析可知,(2S)-2-苄基-琥珀酸是合成米格列奈的重要中间体,该化合物的合成可采用stobbe反应来完成,所选用的原料为琥珀酸二甲酯或琥珀酸二乙酯、苯甲醛、甲醇钠,反应得到亚苄基琥珀酸,然后经Pd-C催化氢化生成苄基琥珀酸消旋体,用(R)-苯乙胺或(R)-萘乙胺进行拆分所得。以(2S)-2-苄基-琥珀酸,合成米格列奈主要有以下两种途径。

2.1 路 线一

(2S)-2-苄基 -琥珀酸与苄醇反应生成单苄酯后 ,与顺 -六氢异吲哚作用得到(2S)-2-苄基-4-(顺-六氢异吲哚-1-基)琥珀酸苄酯,经催化氢化脱去苄基,再用氢氧化钠和氯化钙处理得到米格列奈[4],如图4。

2.2 路 线二

咪唑与二氯亚砜反应生成二咪唑亚砜活性中间体, 然后与(2S)-2-苄基-琥珀酸反应生成活性酰胺 ,在低温下与顺-六氢异吲哚进行选择性反应,最后在酸性条件下水解得到(2S)-2-苄基-4(顺-六氢异吲哚-1-基)琥珀酸[5],如图5。

3 总结

目前国内合成米格列奈的方法主要采用化学拆分法, 该方法研究的较为成熟,但是仍然存在拆分难度大、成本高、收率低等缺点, 若要大规模工业化生产需要寻找高性能的拆分剂。其次, 不对称催化法因所需催化剂成本较高也难于大规模工业化生产。而手型辅助剂诱导法在米格列奈合成过程中避免了手性拆分,提高了产率,由于手型辅助剂方便回收,也可以节约合成成本,可能成为未来米格列奈工业化生产的主要方法。

摘要：米格列奈,也称米格列奈钙,是苯丙氨酸的衍生物,化学名为双[(2s)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸]单钙二水合物。米格列奈是继瑞格列奈和那格列奈之后的第三个格列美脲类药物,主要用于改善2型糖尿病患者餐后高血糖。该文主要综述了米格列奈的常用合成方法,包括不对称合成法和化学拆分法,并对其进行比较。

关键词：米格列奈,合成,抗糖尿病药