耐药结核病（精选十篇）
耐药结核病 篇1
1耐多药结核产生的原因
导致耐药结核的主要原因是活动性肺结核未得到充分治疗。治疗不充分的原因有多种, 不良的药物选择、药物供应系统的问题、不完备的公共健康策略、不规则服药、患者教育不充分、社会经济问题等不利因素均影响肺结核患者的充分治疗, 引起耐药率的增加[4]。也有相当一部分患者感染耐药结核分枝杆菌的原因是他们生活在耐药结核患者较多的环境中。耐药结核患者通过咳嗽、打喷嚏等方式将耐药结核分枝杆菌排出体外, 导致空气中耐药结核分枝杆菌浓度增加, 引起易感人群感染耐药结核分枝杆菌的比率增加。
评估耐药结核分枝杆菌的传播情况, 耐药结核患者的疗效, 比较初、复治耐药结核患者疗效等研究对于评价由于耐药结核分枝杆菌传播引起耐药结核病在耐药结核中所占的比例和所起的作用具有重要意义。随着耐药结核患者所占比例的扩大, 耐药患者人数不断增多, 造成更多的易感者感染耐药结核分枝杆菌, 导致恶性循环, 引起耐药结核的比例进一步提高。因此, 如何控制耐药结核分枝杆菌的传播可能是控制结核耐药率不断上升的关键之一。
2耐多药结核的疗效
近年来, 随着对MDR-TB的日益重视, 迫切需要对MDR-TB的疗效和影响疗效的临床和微生物因素进行分析, 以便采取相应措施, 有效遏止耐药结核病的传播。
James等[5]对来自21个国家的4 959名已结束疗程患者的研究发现, 耐药结核患者中, 仅有61%的耐药结核患者成功治疗, 而11%的耐药结核患者死亡, 2%的耐药结核患者迁出, 13%的耐药结核患者未到位。进一步对1 583例耐药结核患者进行追踪研究, 平均追踪时间为27个月, 结果64%耐药结核患者成功治疗, 14%耐药结核患者死亡, 1%耐药结核患者迁出, 13%耐药结核患者未到位, 5%耐药结核患者治疗失败, 2%耐药结核患者复发。
上海结核医院对2004年3月至2007年11月间结核培养阳性的4 379例病例进行分析, 发现247例 (5.6%) 是MDR-TB, 6.3%的MDR-TB是XDR-TB, 其中, 一半以上的MDR-TB患者是新诊断且无结核治疗史的结核患者, 有近57.0%的MDR-TB患者成功治疗。与Johnston等[5]的61%耐药结核患者成功治疗的研究结果相近。因此, 在上海, MDR和XDR菌株的传播已经是一个严重的问题[6]。
3耐药结核疗效的影响因素
影响耐药结核疗效的因素很多, 需要多角度、多因素进行探讨, 以便找到主要影响因素, 制定综合性的治疗方案, 提高耐药结核患者的治愈率。
3.1 长疗程、规律的个性化治疗有助于提高耐药结核患者的治愈率
Orenstein等[7]从治疗政策和治疗方案的角度对耐药结核的疗效进行了探讨。发现疗程超过18个月, 且接受直接监督服药的耐药结核患者治愈率达到69% (64%～73%) , 超过其他研究中耐药结核患者的58%治愈率。接受个性化治疗的耐药结核患者治愈率 (64%, 59%～68%) 也高于接受标准化疗方案的耐药结核患者治愈率 (54%, 43%～68%) 。研究强调了加强患者支持和完善追踪系统对建立耐药结核治疗规划的重要性。因此, 有必要制定适合耐药结核患者的防治规划。更严格的治疗、更长的疗程、个性化的治疗使完成耐药结核患者的治疗变得更加困难。
3.2 初始耐药、混合耐药和再感染不利于耐药结核治疗
有研究发现, 结核治疗的失败和复发与初始耐药关系更密切[8]。利福平 (rifampin) 治疗时间短和不使用链霉素 (streptomycin) 的患者治愈率更低, 而利福平治疗时间短和不使用吡嗪酰胺 (pyrazinamide) 的患者复发率更高。
在高耐药结核的环境中, 采用一线抗结核药治疗的化疗方案疗效欠佳。Matthys[9]在耐药结核高度流行的监狱中, 采用WHO推荐的Ⅱ类治疗区域的标准化疗方案后, 提高了疗效。仅18%的患者在治疗结束后仍痰菌阳性。经研究发现, 痰菌阳性的患者中, 58%的患者与药物治疗不充分有关, 42%的患者与早期混合感染或治疗后再感染有关。3.4%的患者在治疗过程中耐药加剧, 研究表明治疗失败与初始耐药、混合感染和治疗后再感染有关, 耐药结核分枝杆菌的传播导致了结核耐药的加剧。
3.3 与耐药结核病死率相关的因素
耐药结核的病死率与使用氟喹诺酮和XDR-TB两个因素有关, 使用氟喹诺酮可降低病死率, 而患有XDR-TB与病死率增加相关。使用氟喹诺酮有助于成功治愈结核患者, 研究显示氟喹诺酮治疗MDR-TB非常有效, 对于阻碍耐药结核的进一步发展至关重要[10,11]。氟喹诺酮耐药与更差疗效有关, 新一代氟喹诺酮在氟喹诺酮耐药MDR-TB中的作用还不清楚, 但Yew[12]发现新一代氟喹诺酮对奥氟沙星 (ofloxacin) 耐药菌株有效。Kwa[13]对XDR-TB患者的疗效进行研究发现, 大部分XDR-TB病人疗效不佳, 但积极、广泛、个性化的治疗能改善XDR-TB病人疗效[14]。
3.4 糖尿病对耐药结核的影响
患有糖尿病的结核患者更易形成肺结核空洞和不典型部位的结核, 患有糖尿病的结核患者与较长的治疗时间和耐药密切相关[15]。治疗时间更长, 耐药率更高, 但与未患有糖尿病的结核患者治愈率无显著性差异。Hall[16]研究显示糖尿病和铁过量综合征与不良预后率有关, 此类患者需要个性化的治疗, 以便于获得更理想的疗效, 减少治疗时间。
此外, 耐药结核的疗效与耐药的种类有关, Cattamanchi[17]研究发现异烟肼 (INH) 单耐药结核患者的疗效与敏感结核患者的疗效无显著差异, 因此, 分别探讨不同种类耐药结核的疗效对于有效防治耐药结核、提高疗效具有重要意义。
4结论
耐药结核的疗效受多种因素的影响。James等[5]对性别、糖尿病、酗酒、HIV阳性、体质量指数 (BMI) 、痰涂片阳性、肺结核空洞、手术干预、6种以上药物耐药、使用氟喹诺酮和患有XDR-TB等因素进行统计学分析。结果表明不利于疗效的影响因素有:男性、酗酒、体质量指数 (BMI) 低、痰涂片阳性、耐氟喹诺酮和广泛耐药模式。有利于疗效的影响因素有:手术治疗、初治和使用氟喹诺酮。而糖尿病、结核空洞、HIV阳性和对6种以上药物耐药等因素未显示与不利治疗有统计学相关性。
综合分析影响耐药结核疗效的各种因素, 制定有效的治疗方案, 提高耐药结核的治愈率, 降低耐药结核的发生率是控制结核蔓延和避免结核暴发流行的重要措施之一。由有经验和资格的医生更好地管理和控制结核, 特别是耐药结核, 建立高水平的微生物实验室, 控制HIV和结核共患, 应用新的诊断技术及方法, 采用二线药敏感试验的国际标准, 研制更有效的抗结核药物和疫苗, 了解XDR-TB所占的比例, 有效防止和管理XDR-TB, 这些问题的有效解决是控制结核的关键[18]。
耐药结核病的防治进展 篇2
文章编号：1003-1383(2011)03-0352-04 中图分类号：R 521 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.03.050
结核病是严重危害劳动人民健康的慢性传染性疾病，过去的10年，尽管全球结核病控制工作取得了显著的成绩，但是仍然面临许多困难和障碍，其中耐药结核病特别是耐多药结核病（MDR-TB）、广泛耐药结核病（XDR-TB）已经成为严重的公共卫生问题和社会问题，是有效控制结核病的主要障碍。现就耐药结核病定义及其防治策略，耐药结核病实验室诊断新技术，耐药结核病的方案及其原则等问题作一综述。
耐药结核病定义及其防治策略
耐药结核病一般分为4类［1］，单耐药是结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种抗结核药物耐药。而多耐药为结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药,但不包括同时耐异烟肼、利福平。
耐多药(MDR)则为结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。
广泛耐药(XDR)是结核病患者感染的结核分枝杆菌体外被证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外,还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药,以及3种二线抗结核注射药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种耐药。
目前全球耐药结核病疫情严峻，据世界卫生组织报道全球结核病总耐药率为20.0%，耐多药率为5.3%，由此估算全球每年新发MDR-TB为50万例，其中，27个MDR-TB/XDR-TB高负担国家占全球病例总数的85%［2-3］；耐多药结核病中19%为XDR-TB，全球大约有9万XDR-TB患者［4］。我国耐药结核病疫情也相当严重，是全球27个MDR-TB/XDR-TB高负担国家之一，2007~2008年开展的全国结核病耐药性基线调查结果显示：我国传染性肺结核患者总体耐药率为37.79%，总体耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%，其中初治涂阳患者MDR-TB耐药率为5.71%，复治患者MDR-TB耐药率为25.64%；据此估算，全国每年新发MDR患者12万例，约占全球每年新发总数的24%，居全球第二位，广泛耐药患者近1万人［5-6］。研究认为耐药结核病的产生有细菌学、临床以及规划方面的原因，但其本质是人为造成的结果。从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引起药物对突变菌的效力降低造成的。从临床及规划方面看，化疗方案不合理是造成耐药结核病的最重要和最直接的原因，如药物联合不合理、不恰当、用药剂量不足、服药方法不当、疗程不足或间断用药等；患者缺乏管理或管理不善，未严格行DOT管理，造成疗程不足、用药不规则；抗结核药物供应不足，种类不全，质量不佳，影响治疗效果；患者经济困难等造成间断、不规则用药。
针对日益严重的耐多药结核病疫情，1998年WHO提出了DOTS-Plus策略，它包括5个基本要素：①持续的政府承诺，以保证政策落实和长期经费的投入；②通过有质量保证的培养和药敏试验，正确诊断耐药结核病，及时发现病人；③合理的治疗方案，严格执行直接面视下督导服药；④保证高质量的抗结核药物的不间断供应；⑤规范的登记报告系统。此后又分别在2008年、2009年出台了“耐药结核病规划管理指南之紧急更新版”、“ 结核病耐药监测指南第四版”，统一了全球耐药监测的标准。2009年4月，在北京召开的耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议上，各国政府高层发表了一项控制耐多药结核病/广泛耐药结核病的行动倡议，以强化控制措施，防止耐多药结核病和广泛耐药结核病蔓延。
我国政府高度重视结核控制工作，按照DOTS-Plus计划开展了相关工作, 初步拟定了全国耐药结核病防治工作框架，制定和完善了耐药结核病领域相关的技术文件，并将耐多药肺结核防治工作纳入到结核病防治规划中。先后在部分省启动了第5轮、第7轮全球基金耐多药结核病项目；2010年中国全球基金结核病项目耐多药领域在原有项目点的基础上，又扩展到24个省67个地市。我国将在全国范围内逐步有序地开展耐多药肺结核防治工作。此外中国盖茨基金会结核病项目在中国开展了结核病控制新模式方面的试点和推广工作。
耐药结核病实验室诊断新技术
耐药结核病诊断方法包括细菌培养和药敏试验，传统的药敏试验存在操作复杂、灵敏度低、耗时过长等缺点，不能为结核病的临床治疗提供及时、有价值的药敏资料［7］，近年来，随着人们对耐药结核病诊断方法的研究，已经有多种方法应用于耐药结核分枝杆菌的检测。
①噬菌体测定技术，它是间接检测标本中结核分枝杆菌（MTB）活菌的一种快速诊断技术［8-10］，敏感度高，102/L以上的活菌即能检出，由于噬菌体不能感染死的MTB，据此可区分出MTB是活菌或是死菌。国外研究表明，噬菌体测定技术与传统的罗氏培养方法相比，灵敏度达86%~92%，特异度在96%以上［11］。该方法不需要昂贵的设备、操作简单，而且具有较高的灵敏度和特异度，能在2天内获得实验结果，对于耐多药结核病的检测具有较高的应用价值。
②PCR-线性探针杂交技术，目前市场上主要有Genotype MTBDR和INNO-LiPA Rif.TB两种用于耐药基因检测的商品诊断试剂盒。Genotype MTBDR试剂盒可以检测rpoB和katG两种基因突变，即同时检测利福平和异烟肼的耐药性；而INNO-LiPA主要检测rpoB常见突变。有资料指出［11］,用试剂盒对患者的痰标本和培养分离株进行检测，灵敏度和特异度存在地域差异。对于耐多药结核病高流行地区，试剂盒的灵敏度在94%~98%之间，而特异度均达到99%［12］；但在耐多药结核病低流行区域，试剂盒对异烟肼的耐药性检测灵敏度仅为73%［13］，因此该方法更适用于耐多药结核病的高流行区。目前中国卫生部-盖茨基金会结核病防治项目将Hain Genotype MTBDR plus列入我国市级实验室推广的结核病诊断技术之一。
③基因芯片，基因芯片技术基于核酸杂交原理，可用于基因表达谱分析、基因突变和多态性检测、基因诊断等方面。景奉香等［14］用芯片技术检测MTB耐利福平菌株，并与DNA测序结果比较，结果13株耐利福平株中的11株芯片测定结果与测序结果相同。基因芯片技术需要较昂贵的设备和熟练的人员，目前在国内只有少数实验室能开展。
④实时荧光定量PCR技术（Real-time PCR）是一种既能定性检测病原体核酸，又能对细菌和病毒载量进行定量分析的方法。常用探针有Taqman探针、分子灯塔探针(molecular beacons)和FRET探针。Mateu Espasa［15］报道应用TaqMan探针方法检测结核杆菌利福平和异烟肼耐药性，特异度为100%，灵敏度为74.3%。HIYAM［16］用分子灯塔探针方法检测耐利福平结核菌，结果在65例药敏实验阳性样本中检出63例，而11例临床耐药标本检测结果全部为阳性。FRET探针也是实时荧光定量PCR技术的常用探针，通过对熔解曲线进行分析来检测耐药结核杆菌。
⑤Xpert MTB/RIF检测方法，它是由美国Cepheid公司开发出的一种能在2 小时内直接从病人新鲜痰液中快速准确诊断结核分枝杆菌及利福平药敏试验方法。该方法基于荧光定量 PCR 的原理，采用半巢式荧光定量 PCR的技术，根据结核分支杆菌对利福平产生耐药性的ropB基因的81bp的核心区设计5条探针，使用六重定量 PCR对痰液中的结核分支杆菌进行检测。有资料显示携带利福平耐药性结核分枝杆菌的标本检测准确性为97.6%；对携带利福平敏感性结核分枝杆菌的标本检测准确性为98.1%［17］。
⑥液体培养快速药敏检测技术，与传统的固体培养基需要3~8周时间相比，液体培养技术仅需要大约15天即可得到药敏结果。全自动的液体培养药敏试验系统，如BACTEC MGIT 960，能够快速检测一线和二线耐药菌株［18］，但设备价格昂贵。而手工操作的分枝杆菌生长指示管 (MGIT)技术不需要昂贵的设备，非常适合资源缺乏地区应用，不仅能检测一线耐药菌株，还能用于耐二线药菌株检测，对氧氟沙星、卷曲霉素、卡那霉素、乙硫异烟胺的灵敏度分别达到100%、100%、99.4%和86.7%［19］。
耐药结核病的治疗方案及其原则
化学药物仍是治疗MDR-TB和XDR-TB的主要手段，化疗方案应根据患者既往用药史、药敏结果、本地区耐MTB菌株的流行情况等制定。
其治疗方案的治疗原则有：①方案中至少包括4种有效的核心药物，对耐多药结核病需5种以上；②无药敏结果前根据患者既往用药史选择未使用或估计敏感的药物，一旦获得药敏结果则根据药敏结果进行调整；③包括1种敏感的注射剂，耐药结核病应至少连续使用3个月，MDR-TB至少连续使用6个月，XDR-TB至少连续使用12个月；④在1~4组抗结核药物不够组成有效的耐药结核病化疗方案时要考虑用第5组药物，组成有效方案；⑤耐单药和多耐药结核病疗程为9~18个月，MDR-TB和XDR-TB疗程为24个月，注射期至少6个月；⑥每日用药；⑦全疗程患者均要接受直接面视下督导治疗（DOT）。MDR-TB化学治疗方式有标准化治疗、个体化治疗、经验性治疗3种。我国推荐的耐多药结核病化疗方案为：6Am(Km,Cm)Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)/18 Ofx(Lfx) P(Cs) ZPto(E)，而对于XDR-TB，目前尚缺乏有效的化疗方案，以支持、对症、综合治疗为主。
研制并开发新的抗结核病新药的主要目标是寻找快速作用药物，缩短疗程，对耐药结核杆菌、持续性和休眠性结核杆菌均具活性的药物、能与HIV/AIDS药物兼容等。目前有6种新的抗结核药物尤其引人关注。
①PA-824是硝基咪唑吡喃类药物的代表，从2002年起，国际结核联盟就开始对PA-824抗结核分枝杆菌的作用进行研究，结果显示,不论结核杆菌是在高速分裂还是缓慢生长，该药物都能发挥攻击作用，对耐药菌株和潜伏态的结核杆菌都表现出极强的杀菌效果，目前已处于Ⅱ期（有效性）临床试验阶段。
②R207910是二芳基喹啉类药物中最有代表性的药物，它和传统的抗结核药物之间无交叉耐药性，研究显示，R207910与异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）三种药物当中任何两种药物组合使用的治疗效果，均比HRZ方案有效；有望将疗程缩短为2个月［20］。R207910被认为是最有前途的一种抗结核药物［21］。
③二胺类药物中最具代表性的是SQ109,该药是在乙胺丁醇的基础上发展起来的第二代抗生素，但结构与乙胺丁醇有所不同，对耐药菌株有较好的抗菌活性，有可能成为治疗广泛耐药结核病的一种理想药物［22-23］，2010年完成3期临床试验。
④BM212是吡咯类药物中抗结核活性最强的一个，且不会与一线抗结核药物产生交叉耐药性，对细胞内MTB有良好的杀菌活性［24-26］。
⑤利奈唑胺系噁唑烷酮类抗菌药，对结核分枝杆菌有较强的杀菌作用，研究显示，利奈唑胺治疗MDR-TB和XDR-TB临床疗效良好，有一定的应用前景。
⑥氟喹诺酮类药物中最引人关注的是莫西沙星（MXFX）和加替沙星（GAFX），莫西沙星的早期杀菌活性与异烟肼相仿，优于环丙沙星和氧氟沙星［27］，莫西沙星有助于一线抗结核药物方案的优化，缩短疗程和治疗MDR/XDR结核病，2010年有望完成3期临床试验［28］。加替沙星对耐药结核分枝杆菌也有良好的抗菌作用，与乙硫异烟胺和PZA（或EMB）联用可用于MDR-TB的治疗［29-30］；但由于加替沙星对糖代谢影响较大，已从常规抗结核药除去［1］。
控制耐药结核病，必须从源头抓起，DOTS-Plus策略是防止或减少慢性传染源和病例发生的最有效措施。要建立和完善耐多药结核病防治法律法规，将耐多药结核病预防和控制工作纳入到国家结核病规划中；加强医防合作，促使所有的医疗机构参与到国家结核病规划控制中；积极培养耐药防治人才，加大经费投入，开展耐药机制、新药、新诊断方法和新型疫苗的研制。我们坚信随着DOTS-Plus策略在全球范围的广泛实施，全球耐药结核病的控制必将进入良性发展阶段，耐药结核病疫情最终将得到有效遏制。
参考文献
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(收稿日期：2011-03-29 修回日期：2011-05-02)
耐药结核病人的耐药状况分析 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取近3年内该院收治的耐药结核病患者120例, 男72例, 女48例, 患者年龄为17~80岁, 患者平均年龄为39岁, 其痰液标本培养结果均呈阳性。按照患者的年龄将其分为3组, 17—39岁为青壮年组共35例患者, 40~59岁为中年组共47例患者, 60~80岁为老年组共38例患者。
1.2 研究方法
采取绝对浓度法间接进行药敏试验[2]。实验所用试剂与仪器:异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇均由国家CDC参比实验室提供。按照《结核病诊断细菌学检验规程》配制试验所需的含药培养基。试验方法:按照《结核病诊断细菌学检验规程》进行操作, 将稀释后的菌悬液接种在配制好的培养基上, 培养4周之后, 分析其耐药性情况。
1.3 耐药性分类标准
耐药结核病指的是至少耐异烟肼和利福平两种药物的结核病, 按照WHO结核病耐药检测指南将耐药结核病患者分为原发性耐药结核病和获得性耐药结核病。原发性耐药结核病指的是没有接受过抗结核治疗的患者第一次感染耐药结核病菌株而发生的耐药结核病。获得性结核病指的是接受抗结核病药物治疗超过1个月时间后感染耐药结核病菌株而发生的耐药结核病[3]。
1.4 统计方法
试验得到的数据用SPSS17.0软件进行处理, 计数资料用χ2检验。
2 结果
2.1 患者的耐药状况分析结果
该研究中共分离出120株结核分枝杆菌, 经过药敏试验表明其中44株为敏感株, 76株为耐药株, 总耐药率为63.3%。76株耐药菌中, 耐单药菌、耐多药菌和其他耐药菌株分别为20株, 52株和4株。见表1。
2.2 不同年龄原发性和获得性耐多药状况
16例为原发性耐多药患者, 占30.8%, 青壮年组、中年组和老年组分别有4例、4例和8例, 分别占25.0%、25.0%和50.0%, 其中以老年组所占比例最高。
36例为获得性耐多药患者, 占69.2%, 青壮年组、中年组和老年组分别有20例、12例和4例, 分别占55.6%、33.3%和11.1%, 其中以青壮年组所占比例最高。
52例耐多药患者, 其中以同时耐异烟肼、利福平和链霉素患者为主, 共20例, 占38.5%;其次是同时耐异烟肼、利福平和乙胺丁醇的患者共12例, 占23.1%;同时耐异烟肼和利福平的患者共12例, 占23.1%;同时耐异烟肼、利福平、链霉素和乙胺丁醇的患者共8例, 占15.4%。
2.3 患者耐多药原因分析
该次研究中36例获得性耐药结核病患者, 在分析其发生耐多药的原因时发现, 其中有24例患者在进行治疗的初期出现不规则用药的情况, 不规则用药主要包括用药方案不合理、用药疗程不足或者是个人原因停药、因药物过敏停药、肝功能异常等被迫停药等, 所占比例为66.7%。其中在治疗期间合理用药发生耐多药的患者12例, 占33.3%。由此可见, 在治疗初期不合理用药是患者发生获得性耐多药的主要原因。
各年龄组患者的化疗情况比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。不规则用药导致获得性耐多药发生的比例, 从高到低依次为, 青壮年组、中年组和老年组分别有12例、8例和4例, 分别占75.0%、66.7%和50.0%, 其中以青壮年组所占比例最高。见表2。
3 讨论
耐药结核病指的是至少耐异烟肼和利福平两种药物的结核病, 异烟肼与利福平是临床上两种最常用的抗结核药物。耐药结核病患者由于对这两种最常用的抗结核药物具有耐药性, 因此, 患者一旦患上耐药性结核病就较难治愈, 严重时甚至无法治愈[4]。更重要的一点是, 这类患者会不断将其自身的耐多药结核病菌进行传播, 从而使其他感染该病菌的患者, 成为原发性的耐多药结核病患者, 造成严重的公共卫生隐患。据临床相关数据显示, 目前全世界范围内大约有66.7%的结核病患者都处在原发性耐多药结合菌感染的危险中[5]。
目前, 我国的耐药结核病流行较为严重, 因此目前这一疾病的防治引起了临床极大的关注与重视, 临床研究发现, 耐多药结核病菌的自然发生率极其低, 并且一旦发生也多为耐单药菌株。临床通过研究表明, 患者体内出现的耐多药结核病菌株主要是由于人为因素引起的, 主要的发病因素为合并感染HIV, 抗结核治疗方案不合理, 抗结核药物剂量使用不合理, 抗结核药物使用的疗程不足或药源不足, 患者使用的药物质量较差、患者对治疗药物的吸收发生障碍以及患者对治疗的依从性较差等原因, 以上种种原因导致了我国的耐多药结核病发病率出现逐年上升的趋势[6]。
该研究结果表明, 导致患者发生获得性耐多药结核病的主要原因是治疗初期的不规则用药。从各个年龄段的化疗治疗情况来看, 青壮年患者不规则用药导致获得性耐多药结核病的发生率为最高[7]。分析表明, 这可能与青壮年人较中年人和老年人更难进行规范的用药有关。因此, 建议需加强对结核病防治的健康宣传教育, 提高人们对于结核病防治重要性的认识, 促进患者合理的进行化疗治疗, 并且在治疗过程中给予全程的督导和指导, 对于降低耐多药结核病的发生率具有至关重要的作用。此外, 临床需加紧开发研制治疗结核病的全新药物和途径。
参考文献
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耐药结核病 篇4
【关键词】结核病；耐药；监测；培养结果；分析
肺结核是一种主要由结核杆菌感染引起的严重危害人类健康的传染病。中国是全球肺结核高发国家之一，患者数位居世界第2位，仅次于印度[1]。宁夏是结核病高发地之一，每年患病人数都在增加，2013年为了监测耐药结核病人，自治区卫生厅决定对各市县结核病人进行基线调查，时间为2013年4月1日至12月31日，各县区将所有结核病人，包括涂阳、涂阴、复治病人作为调查对象，将痰标本送至地市疾控中心实验室进行培养，地市将培养出的阳性培养基送至自治区参比实验室进行药敏实验。
1 资料与方法1.1 标本来源
石嘴山市所辖县区有三个实验室，各实验室将所有结核病人的痰标本进行涂片并检出结果后，选择其中两份标本和检验报告单及时送至石嘴山市疾控中心检验科，如不能及时送达，则放置40℃冰箱，但是不能超过一周。两份标本要求是：如果三份都是阳性，则选择性状好的两份，如果是两份阳性一份阴性，则选择两份阳性，如果是一份阳性两份阴性，则选择一份阳性和一份性状好的阴性，如果是三份阴性，则选择其中性状好的两份。
1.2 试剂
酸性改良罗氏培养基，由自治区第四人民医院参比实验室提供。4%氢氧化钠（NaOH）溶液，自己配制。
1.3 方法
一份标本制作两管培养基，即一例患者是四管培养基。利用简单法将四管培养基制作好，注明姓名和日期，将其放入37℃恒温箱中进行培養，观察日期为3天后、一周、两周，如没有出现阳性则直至八周。
2 结果
162份标本涂片结果：涂阳56例，涂阴106例。培养结果：培阳63例，培阴99例。涂阳培阳44例，涂阳培阴12例，涂阴培阳19例，涂阴培阴87例，涂阳培阴率21.4%。总管数622管，其中9例做两管，其余153例做4管。阳性管数228管，阴性管数378管，污染16管，污染率2.57%。
3 结论
3.1 结核杆菌培养是最常用的痰标本细菌学检查方法之一，其在结核病诊断和鉴别诊断、药敏检测、疗效评价、耐药性试验等方面具有重大意义[2]，因此提高阳性培养率，降低涂阳培阴率，降低污染率是非常有必要的。
3.2 通过对162份标本的培养结果分析，涂阳培阴率高有以下因素：①涂片结果不到1+，菌量较少，痰标本处理时间较长，引起培养阴性。② 培养箱的温度达不到要求，使得菌无法生长，引起培养阴性。
3.3 通过对痰标本结核分枝杆菌培养操作的回顾性分析，总结如下：①使用酸性罗氏培养基，并且保证培养基中含有结核分枝杆菌培养所需的营养物质，满足结核分枝杆菌的生长需求以提高结核杆菌的生长率[3]。②诸如温度、pH值、氧气浓度、培养基水分等因素均可对结核分枝杆菌的生长、发育和繁殖产生一定的影响。由于结核分枝杆菌为需氧菌，因此通常保持氧气浓度为40%～50%[4-7]。
3.4 通过对162份结核杆菌培养结果的分析以及在实际培养操作过程中的体会，我们可以找到影响结核杆菌培养阳性率的因素，并在实际应用过程中加以注意，提高结核杆菌培养阳性率的同时降低培养污染率。
参考文献
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多耐药结核病157例临床分析 篇5
1 临床资料
1.1 一般资料
近7年住院肺结核患者中, 痰结核菌培养阳性, 并有药物敏感试验结果者280例。其中男性198例 (70.7%) , 女性82例 (29.3%) , 初治肺结核80例, 复治肺结核200例。
1.2 药物敏感性测定结果
280例均为结核分枝杆菌, 耐药标准按中国防痨协会1995年制定的《结核病诊断细菌学检验规程》的标准进行。检测结果, 对多种药物敏感者123例, 符合MDR-TB标准的157例, 多耐药发生率56.1%, 其中男性198例, 多耐药110例, 多耐药发生率55.6%。女性82例, 多耐药47例, 多耐药发生率57.3%。初治肺结核80例, 多耐药11例, 原始多耐药发生率13.8%, 复治肺结核200例, 多耐药146例, 继发多耐药率73%, 复治组多耐药率明显高于初治组, 见表1。
注:表1中耐2药为耐HR、HS、RS、HE的总和, 耐3药为耐HRS、HES、HRZ的总和, 耐4药为耐HRES, 耐5药为耐HRSEZ、HREPS的总和
2 多耐药产生原因
本组157例多耐药产生的原因既往不规律用药及初次化疗未满疗程者所占比例最大, 分别为59例 (37.6%) 和45例 (28.7%) ;其次为规律用药疗程满后25例 (15.9%) , 医源性不合理用药17例 (10.8%) , 原发多耐药11例 (7%) 。既往累计用药时间及多耐药发生率 (200例复治病例) :累计用药时间<6个月20例, 多耐药7例 (35%) ;7~12月个31例, 多耐药16例 (51.6%) ;1~2年39例, 多耐药26例 (66.7%) ;2~3年53例, 多耐药46例 (86.8%) ;>3年57例, 多耐药51例 (89.5%) 。结果提示, 既往用药时间愈长, 多耐药发生率愈高。
3 讨论
M D R-T B的产生直接影响到结核病化疗的疗效。本文报道了MDR-TB论证:多耐药结核病的产生直接影响到结核病化疗的疗效, 本人报道了多耐药结核病157例, 占同期检测病例的56%。由此可以间接反应抗结核任务的艰巨, 多耐药结核病的发生对结核病规程的实现构成严重威胁, 一旦产生多耐药, 患者要付出很大的精神损失和昂贵的经济负担, 同时作为多耐药结核病菌的传染源使新感染者成为原发多耐药病例, 造成严重的流动病学和公共卫生后患。
本人分析多耐药产生的特点因素中, 不规律用药和未完成疗程是产生多耐药的主要因素占60%。这主要与患者对结核病特点知识了解不够。对长期服药没有恒心坚持, 一旦服药后症状好转就以为病好了而自行停药, 也有因药物的不良反映而自行停药。患者没有认识到规律服药的重要性, 这种情况在偏远经济困难地区尤为严重。笔者认为, 在督导治疗的同时应加强对结核病特点知识的教育, 从主观意识上提高患者治疗管理的依从性, 使这些患者顺利完成初治化疗, 使初治不留后患, 这也是对多耐药产生的最好治疗。
本文中值得注意的是原发多耐药, 医源性不合理用药, 完成规律用药占多耐药发生原因的40%, 这必须引起我们的重视。
原发多耐药的直接原因是继发多耐药控制不理想而造成的规律用药后 (完成疗程) 产生的多耐药, 与多种因素有关。如患者存在原发耐药只是初治时未查耐药, 或药品质量有关, 或与肺内病变程度又合并其他疾患有关。医源性不合理用药实际上在许多患者中存在。因疗效欠佳, 单一加用一种新药而致多耐药的可能性最大。这与每位医师的经验和水平以及患者的耐受性等有很大关系。总之反复治疗失败累计用药时间越长, 所留敏感药物越少。因此, 建议对初治及复治病例常规进行药敏实验, 根据药敏结果及时调整治疗方案。切不可在原来不敏感的方案中加入单一种药物。而造成耐药增加。
主动预防和早期发现并及时合理治疗是控制多耐药肺结核患者增多的关键, 我们应马上行动起来, 不要等复治失败再查耐药。预防要从初治时每个细节抓起做好。加强合理用药, 严格药品管理, 全面落实督导化疗, 初治的彻底治愈, 才能真正达到预防复发和复治以及多耐药肺结核的产生, 提高肺结核患者的治愈率。
摘要：目的临床分析多耐药产生的相关因素, 为今后能更好的防治多耐药结核病提供参考依据。方法分析2001年1月至2007年12月收治的157例初治及复治痰结核分枝杆菌培养阳性, 药物敏感试验至少2种耐药者, 通过对多耐药的种类与频率、产生耐药的原因、既往累计用药时间进行统计分析。结果多耐药产生主要原因是间断不规律用药、初次化疗未满, 其次为不合理用药、原发多耐药、规律用药完成疗程。结论多耐药结核病的产生直接影响结核化疗的疗效, 是多耐药结核菌的重要传染源, 必须采取早发现、早干预、以提高多耐药结核病的治愈率。
某市耐药结核病成因及趋势分析 篇6
1 资料与方法
1.1 资料来源
选取2007年10月至2009年12月间在我院做过结核菌药物敏感测定的100例患者。100例患者的结核菌培养均呈阳性。100例患者中男53例,女47例,年龄在16～81岁,平均年龄为49.7岁。
1.2 方法
药物敏感性测定所用培养基为无淀粉改良罗氏培养基,配方与制备方法同结核病诊断细菌学检验规程;药敏试验采用绝对浓度间接法,分别对对氨基水杨酸钠(PAS)、异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)以及卡那霉素(KM)进行药物敏感试验。
1.3 评判标准
至少对抗结核药物中异烟肼和利福平产生耐药的结核病为耐多药结核病;单纯对异烟肼产生耐药的结核病为耐单药结核病。
2 结果
100例患者中,耐药患者71例,总耐药率为71%,其中耐单药率22%,耐多药率49%。2007年耐药率为69%,2008年耐药率为71%,2009年耐药率为73%,耐药率呈逐年增加趋势。其中耐乙胺丁醇32例,耐异烟肼24例,耐链霉素19例,耐利福平8例以及耐对氨基水杨酸钠7例。具体情况见表1。
3 讨论
3.1 耐药结核病的成因
由表1我们可以看出,2007年至2009年耐药结核病的总耐药率为69%、71%、73%,呈上升趋势。在对耐药结核病的成因进行研究时我们发现,导致耐药结核病的总耐药率上升的原因主要包括:(1)缺乏有效的管理。确定的化疗原则、合理的化疗方案,必须在严密有效的督导管理下才能真正得到落实,结核病得到控制;反之,导致耐药性产生,化疗失败,最终导致病情的恶化。(2)经费、药品供应和质量缺乏保障。结核病患者经济困难,服药中断,疗程不足,药品供应不足、药物质量低劣,都可导致不规则治疗、结核菌耐药、化疗失败,都是导致耐药结核病形成的原因。(3)单一用药后治疗方案不合理。由于医生对抗结核药物的应用知识掌握欠佳,对本地区结核病的起始耐药情况不了解和不合理应用抗结核试验治疗以及营养间歇方案没有增加药物剂量的原因导致了单一用药方案的不合理,从而造成耐药结核病的产生。第四,受药物代谢率影响,部分快灭活性的患者,血中药物浓度偏低,不能达到杀灭结合菌的要求。第五,艾滋患者口的上升。有文献记载目前世界多起MDR～TB流行,均与HIV有关。1/3艾滋患者死于结核病。这些都提示二者是相互促进的伴发病[2]。
3.2 耐药结核病的趋势
近年来,全球结核病形势急剧恶化,无论发达国家还是发展中国家结核病患者数都在增加。据统计,目前全球有近20亿人口感染结核菌,共有结核病患者约2000万,且95%的结核病负担在发展中国家[3]。通过上述讨论我们发现,按耐药率的顺位排列为链霉素32%,耐异烟肼24%,耐乙胺丁醇19%,耐利福平8%以及耐对氨基水杨酸钠7%。值得注意的是,链霉素的耐药率较高,可能与其除应用于抗结核病外,还用于一般细菌治疗有关,可改用含乙胺丁醇的治疗方案取代含链霉素的方案,以提高结核菌敏感率。另外,根据上表,我们发现,2007至2009年期间耐药结核病的总耐药率程上升趋势,仍处于高耐药水平。在我国,对结核菌耐药性的监测经历了一个渐进认识的过程,目前有关结核菌的耐药性资料大都不系统,同时也欠完善。2007年至2009年结核菌耐药性也呈上升趋势。
3.3 防治措施
首先,加大结核病防治知识的宣传力度,通过宣传让更多的人了解耐药结核病的危害、传播途径、形成原因以及防治方法。让人们做好预防工作。其次,政府和疾病预防控制部门要系统规范动态的耐药结核病监测,真实的反映忻州市耐药与结核病流行控制和发展的情况,为防控工作、评估工作提供重要的依据,促进切实可行的控制计划的制定、执行和落实[4]。最后,医院要积极开展抗结核新药,从而从医学技术的方面减少耐药结核病的发生率。
总之,2007年至2009年间耐药结核病的总耐药率呈上升趋势,我市面临着严峻的挑战。因此,我们要加大对耐药结核病的控制和管理,从源头上解决和控制耐药结核病的形成。
摘要：目的 对忻州市耐药结核病的成因以及趋势进行分析,并提出相关办法。方法 选取我院2007年10月至2009年12月间100例做结核菌药物敏感试验的患者,对患者的总耐药率以及3年内总耐药率的变化情况进行统计。结果 100例患者中,耐药患者71例,总耐药率为71%,其中耐单药率22%,耐多药率49%。2007年耐药率为69%,2008年耐药率为71%,2009年耐药率为73%,耐药率呈逐年增加趋势。结论 由于化学药物的不合理使用等问题,导致我市耐药结核病呈逐年上升趋势,耐药结核菌也呈上升趋势。做好耐药结核病的防治工作是目前工作的重中之重。
关键词：耐药结核病,成因及趋势
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耐药结核病现状及研究进展 篇7
1 耐药结核病的概念
DR-TB是指由耐药结核分枝杆菌所引起的结核病。2013年WHO将DR-TB耐药分类并定义为[1]:(1)单耐药结核病(monoresistance-tuberculosis,MR-TB):是指TB患者感染的结核分枝杆菌体外药物敏感性试验(drug susceptibility testing,DST)证实对1种一线抗结核药物耐药的TB。(2)多耐药TB(polydrugresistancetuberculosis,PDR-TB):是指TB患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药,但不包括同时对异烟肼和利福平耐药的TB。(3)MDR-TB:是指TB患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的TB。(4)XDR-TB是指TB患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实除至少同时对异烟肼和利福平耐药外,还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药,以及3种二线注射类药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少一种耐药的TB。(5)利福平耐药TB(rifampicin resistance-tuberculosis,RR-TB):是指TB患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对利福平耐药的TB,包括任何耐利福平的TB。
2 结核分枝杆菌的耐药机制
结核分支菌的耐药分子机制主要有:(1)产生灭活抗菌药物的酶;(2)产生替代酶;(3)抗菌药物作用靶点突变使其结合靶点的能力下降;(4)抗菌药物的靶点在转录或翻译后被修饰;(5)减少抗菌药物的摄取;(6)对抗菌药物主动外排;(7)细菌产生过度的抗菌药物靶点等[2]。
一般认为对多种药物发生耐药均是结核分枝杆菌的不同靶位基因相继发生突变造成的。引起结核杆菌多重耐药的主要基因包括rps L、rpo B、kat G、pnc A、emb B、inh A、gyr A等多种基因,部分是由于碱基缺失或插入所致。
目前与异烟肼耐药有关的有kat G,inh A、ahp C、kas A、ndh五种基因,kat G,inh A基因的变化是结核杆菌耐异烟肼(INH)的主要原因,约51%的异烟肼耐药是由于Kat G基因的突变造成的,而在没有Kat G突变的耐药菌株中约有10%出现inh A基因的突变[3]。95%的耐利福平菌株都与rpo B基因的突变有关。编码S12蛋白质的rps L基因和编码结核分枝杆菌核糖体16Sr RNA的rrs基因的突变导致链霉素耐药,其中rps L基因基因突变是结核分枝杆菌耐链霉素的主要原因[4,5]。
结核分枝杆菌继发性吡嗪酰胺耐药产生的主要是因为编码吡嗪酰胺酶的pnc A基因突变使吡嗪酰胺酶活力丧失或降低,从而改变药物与酶的相互作用而产生耐药。结核分枝杆菌阿拉伯糖基转移酶的编码基因emb ABC操纵子的突变导致高度乙胺丁醇耐药,阿拉伯糖转移酶(Emb)的表达过度导致乙胺丁醇低度耐药,约69%的乙胺丁醇耐药株有emb B基因的改变[6]。结核分枝杆菌的编码DNA螺旋酶的gyr A和gyr B基因上的喹诺酮类耐药决定区(QRDR)与喹诺酮耐药性密切相关;gyr A和gyr B基因发生突变引起的QRDR碱基的改变,引起相应的DNA旋转酶的改变,从而导致细菌耐药,导致高度耐药,后者导致低度耐药。
3 DR-TB国内外现状
据WHO的报告显示,2010年全球约有1 200万肺结核患者,新增患者880万,死亡人数达145万。其中超过50%的新增患者分布在亚洲(59%),我国(12%)仅次于印度(26%),位居世界第2位。我国不仅是全球22个肺结核高负担国家之一,同时也是全球27个DR-TB流行严重的国家之一[7]。DR-TB,尤其是MDR-TB和XDR-TB的出现更是给全球TB控制带来了严重的挑战。WHO估算全球PDR-TB约有100万例,我国占26.7%。WHO 2002—2006年对83个国家TB耐药监测项目显示,全球TB初治患者耐药率为11.1%,复治患者耐药率为25.1%[8]。WHO的《耐多药结核病和广泛耐药结核病:2010年全球监测与反应报告》中估计[9],全球MDR-TB逐年增多(现约10%)。2014年《全球结核病报告》表明,新患者中的耐多药比例为3.5%(2.2~4.7%),复治患者中的耐多药比例为20.5%(13.6~27.5%),据此推算,2013年登记的肺TB患者中有30万例PDR-TB患者,其中有半数以上的病例集中在中国、印度和俄罗斯,经100个国家发布的数据,平均9%的PDR-TB患者有XDR-TB。
据2000年第4次全国结核病流行病学抽样调查显示,TB患者总耐药率为27.8%,远高于世界平均水平。其中初始耐药率为18.6%,获得性耐药率为46.5%,初始耐多药率和获得性耐多药率分别为7.6%和17.1%[11]。卫生部于2007—2008年在全国70个调查点组织开展TB耐药性基线调查中显示,总体耐多药率为8.32%,其中初治耐多药率为5.71%,获得性耐多药率为25.64%[12]。2010年“第5次全国结核病流行病学抽样调查”报告显示,总的耐多药率为6.7%,与2000年10.7%的耐多药率相比有所下降[13]。MDR-TB患者数占新发TB患者数的5.7%、占复治TB患者数的26%,2个数据在27个MDR-TB严重流行国家中均排位为第15位。
新疆自治区的TB疫情严重,TB患病率占全国前位,DR-TB患病率也较高,2000年全区活动性肺结核患病率为463.65/10万,菌阳患病率为252.23/10万,涂阳患病率为159.50/10万,较1990年分别下降了42.7%、23.3%和33.8%。TB死亡率为38.10/10万,较1990年下降33.3%[14]。而据2004年4月—2005年的WHO新疆结核监测报告显示[15],总耐药率为26.4%,初始耐药率为25.9%,获得性耐药率为30.7%[17],与全国的耐药率[11]相接近。2010年5月—2011年5月对新疆南疆地区TB患者的耐药状况调查的结果显示,总耐药率为32.1%,初治耐药率为30.3%,复治耐药率为33.2%[16],其DR-TB患病率相当高,虽不能显示全疆的耐药情况,可以表示新疆TB耐药情况严重。
4 DR-TB的治疗
目前DR-TB的治疗提倡采用综合性治疗策略,包括化学治疗、免疫治疗、萎陷疗法、介入治疗、外科手术、中医药和营养支持治疗等等。其中化学治疗是目前DR-TB最主要的治疗手段。
DR-TB的化疗方案有异烟肼单耐药、利福平单耐药、异烟肼多耐药、利福平多耐药、耐多药和广泛耐药TB的化疗方案。其中MDR-TB的化疗方案较常用。
由于缺乏有效的抗TB药物,临床上对于MDR-TB与XDR-TB的治疗似乎变得束手无策。DR-TB的最终治愈,依赖于新的抗TB药物的问世及新方案的产生。进入21世纪以来,抗TB药物的研究取得了较大进展,遴选出了20余种化合物,其中6类新药已进入了临床试验研究阶段,有些已在国外上市[17,18]。我国开展了某些新药的临床研究,从已经完成的试验结果来看,这些药物的人体耐受性与安全性均良好,部分药物在DR-TB与MDR-TB的治疗中取得了满意的临床疗效[19,20,21,22]。无论对初治还是DR-TB,缩短疗程都是至关重要的,因为疗程的缩短可显著提高患者的依从性,减少药物的不良反应,从根本上提高治愈率及减少耐药性的产生。
WHO在2006年出版的《WHO耐药TB规划管理指南》[23]中将所有具有抗TB作用的药物进行全面梳理,第1次提出了抗TB化学药物的5组分类,并指出第2组和第3组抗TB药物是MDR-TB化学治疗的核心药物。
在WHO在2014年《耐药TB规划管理指南伙伴手册》中氧氟沙星由于抗TB活性较低,已从第3组中删除。而加替沙星使用时要注意血糖大幅度波动,有时可能是致命的,在某些国家已将此药删除[24]。
MDR-TB不同地区治愈率差异较大。研究显示,使用高代次的喹诺酮类药物及部分第5组药物(第5组药物指对DR-TB疗效和作用尚不明确的药物,如氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林-克拉维酸钾、氨硫脲、克拉霉素、亚胺培南-西司他丁、美罗培南、高剂量异烟肼等)治疗MDR-TB可以取得较好效果[24,25,26,27]。
MDR-TB化学治疗方案制定的基本原则[28]:(1)强化期应包括至少4种有效的二线抗结核药物(含1种注射类抗结核药物)及吡嗪酰胺,继续期至少含有3种有效的二线抗结核药物,推荐吡嗪酰胺全疗程使用;(2)首选二线注射类和氟喹诺酮类药物,二线注射类药物首推卷曲霉素,阿米卡星和卡那霉素同时敏感时,基于二者的药效和不良反应,推荐直接使用阿米卡星。氟喹诺酮类药物推荐使用高代产品,有条件者可直接选用最高代氟喹诺酮类药物,如莫西沙星;(3)口服二线抗TB药物的选用顺序,推荐丙硫异烟胺、环丝氨酸和对氨基水杨酸,根据需要也可选择二线抗TB药物中的2种或3种,至少保证方案中有2种口服二线抗TB药物;(4)如果未能在第2~4组药物中选择到有效的4种二线抗TB药物,可从第5组药物中选择至少2种其他种类药物;(5)总疗程一般为24个月。
2015年DR-TB化学治疗指南中指出[28],XDR-TB的总治疗疗程30个月,强化期为12个月,使用莫西沙星、卷曲霉素、丙硫异烟胺、环丝氨酸、克拉霉素,阿莫西林-克拉维酸钾、吡嗪酰胺。继续期18个月,每日使用强化期使用的除卷曲霉素之外的6种。不能耐受丙硫异烟胺、环丝氨酸者可以用对氨基水杨酸。
5 未来与展望
DR-TB防治已成为我国TB防治的重要工作之一。我国卫生部前部长陈竺在2009年“全球耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议”上指出,近年来MDR-TB和XDR-TB的出现和蔓延严重阻碍了我国TB防治工作的进程,已成为严重的公共卫生和社会问题。XDR-TB是生物、社会经济和医疗服务等方面因素综合作用的结果。因此,控制DR-TB除了发展DR-TB快速识别和诊断技术减少误诊、调整治疗方案改善治疗效果外,亟须将DR-TB防治列入全国TB防治规划,并加快制定针对MDR-TB和XDR-TB患者治疗、关怀、旅行限制、隔离及其他必要措施等在内的相关政策法规。同时,建立更为公平、合理的医疗服务筹资体系,注重加强TB实验室建设和TB防治相关的健康教育,以便提高TB诊断及时性和治疗的依从性。另外,关注高危人群的感染状态并采取针对性的干预措施,从预防和治疗两个方面,减少DR-TB发生,也是TB尤其是DR-TB控制的关键[29]。
回顾我国TB临床诊治的历史,我们感到欣慰和高兴。然而,面对当前居高不下的TB疫情,我们颇感忧虑。TB诊治的未来将是机遇和挑战。注重多学科共同发展,脚踏实地地开展前瞻性多中心临床研究,实事求是地公布试验数据,客观地报道研究结果,大力推广新技术、新方法的临床应用,是TB防治工作者责无旁贷的使命和任务。
作者声明
耐多药结核病耐药原因及用药 篇8
1耐药原因
①不规律用药, 不能按时、按疗程用药, 此类患者大多病史已久, 反复发作, 早已出现耐药性;②初始耐药;③医务人员处理不当, 表现为单用药, 药物联合不适当, 用药剂量不足, “强化不强”;④经济困难, 患者因家庭贫困, 发病早期大多不去医院诊治, 病灶难以吸收, 结核菌长期存活;⑤药物不良反应, 迫使化疗方案中断或更改;⑥营养不良, 由于结核为消耗性疾病, 营养不够, 休息不好, 造成免疫力低下, 易复发, 易耐药;⑦心理因素, 患者害怕抗结核药物引起不良反应, 因此, 不遵照医生的治疗方案进行治疗, 自行购买一些认为副作用小的药物, 不能继续正规治疗, 致使病情迁延不愈, 终致耐药;还有些未婚青年, 明知自己身患肺结核, 害怕人知道, 不去医院诊治, 怕影响婚姻, 导致病情加重, 多种病变并存, 给治疗带来困难;⑧其他原因, 如频繁更换医生, 治疗失去联系。
2可供选用的抗结核药
MDR-TB患者如果对H、R同时耐药, 则在一线抗结核药中, 尚可考虑选用链霉素 (SM、S) , 乙胺丁醇 (EMB、E) 和吡嗪酰胺 (PZA、Z) 。一般供MDR-TB选用的二线药物不仅抗结核菌的活力较弱、毒副反应大, 且较昂贵, 为大多数患者所承担不起, 非常值得重视。
耐H者可试以帕星肼 (异烟肼对氨水杨酸盐, PSNZ, 商品名核清或力克肺疾) 取代, 后者为H和对氨水杨酸的化学结合物, 其在体内乙酰化灭活过程较慢, 抗结核分枝杆菌 (MTB) 作用更强, 对部分 (>50%) 耐H的MTB, 往往仍很敏感;有些耐R者改用利福布汀 (RFB) , 1/4患者仍可能有效。
至于对氨水杨酸盐, 这是20世纪50年代常用的老药, 由于体内代谢较快, 应用剂量较大, 有一定肝毒性, 口服易致胃肠不良反应。一般静脉滴注自3～4 g/d开始, 逐渐增至8～12 g/d, 用于耐药结核病, 有时颇见效果。
氨基糖苷类除S外, 尚有卡那霉素 (KM) , 丁胺卡那霉素 (AMK, 又名阿米卡星) , 小诺霉素 (MCR) , 异帕米星 (ISM) , 也有抗结核作用, 不过其间常有交叉耐药性。多肽类抗生素卷曲霉素 (GPM) 与氨基糖苷类之间也有一定交叉耐药性, 但不很大。后者在临床上常选用于MDR-TB。唯也和氨基糖苷一样, 常有耳、肾毒性, 疗程不能太长。
氟喹诺酮 (FQs) 具有较强的抗结核作用, 特别是它们在体内组织渗透性好, 分布广泛, 能进入细胞内, 杀灭巨噬细胞内的MTB。迄今为止, 耐FQs的MTB尚不多见, 故耐一线抗结核药者不妨选用FQs。品种有环丙沙星 (CPFX) 、氧氟沙星 (OFX) 、左氧氟沙星 (LOFX) 、氟罗沙星 (FLX) 、加替沙星 (GFX) 和莫昔沙星 (MXX) 等。后四者尤为常用, 它们的肝毒性轻微, 在肝功能监护下, 用于伴发肝功能异常的结核病患者尚较适合。
FQs不宜与利福霉素类 (包括RFP、RFT等) 联合应用, 因为后者是一种强力的细胞色素P450诱导剂, 可促进FQs从血浆中清除, 二者短期联合用于一般感染性疾病, 可能影响尚小, 但长程联合应用以抗TB, 则难免降低疗效。
硫胺类抗结构药主要有乙硫异烟胺 (ETH、1314TH) 和丙硫异烟胺 (PTH、1321TH) 两个品种, 它们是第二线抗结核的老药, 二者皆可引起以肝功能异常和消化道不适为主的不良反应, 不过PTH较轻, 目前常被选用。至于环丝氨酸 (cycloserine) 类也属抗结核抑菌剂, 由于常致中枢神经系统的毒性反应 (如精神错乱、行为改变等) , 临床应用必须十分谨慎和高度警惕。
近十多年来, 人们发现大环内酯类抗生素对MTB和非结核分枝杆菌 (NTM) 也有一定抑菌活性, 诸如罗红霉素 (RM) 、阿奇霉素 (AZM) 、克拉霉素 (CAM) 等。特别是AZM适用于HIV (+) /AIDS并发的结核病, 因为它还可兼顾防治AIDS患者的其他机会感染 (如大脑弓形虫症、隐孢子虫回肠感染等) 。抗麻风药氯法齐明 (CFZM) 及β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂组成的复方 (如羟氨苄青霉素/克拉维酸, AMOX/CA) 可能也有一定的抗结核作用, 必要时可以试用于MDR-TB。
3化疗原则及常用方案
治疗MDR-TB应参照过去的用药史 (药物品种、疗程长短、疗效及不良反应) , 结合MTB的药敏试验结果而选用药物。强化阶段至少用4种药物3～4个月, MTB阴转后进入巩固阶段, 可减去1～2种作用较弱而不良反应较多的药物, 再维持12～24个月, 其他:可考虑选用CS、CFZM、AMX/AC、CAM、AZM或RXM对单纯 (无合并症或并发症的) MDR-TB, 除给予上述化疗外, 还可以考虑加用免疫调节剂如母牛分枝杆菌菌苗 (微卡) 、卡介菌多糖核酸 (斯奇康) 、胸腺肽、白介素-2及人工气腹萎陷疗法。如肺部病灶呈局限的纤维厚壁空洞性病变而肺功能尚可, 则在积极化疗2～3个月后, 痰菌显著减少时, 可考虑手术切除, 但术后仍需继续化疗18个月以上。
一般说, HIV (+) /AIDS患者应用抗结核药的承受能力 (耐受性) 较低, 经常出现毒副反应, 有时招致过敏反应, 一旦出现, 即应放弃致过敏的药物, 不宜进行脱敏疗法, 以防意外。HIV (+) /AIDS患者自身免疫功能低弱, 抗结核化疗效果较差, 剂量可适当加大, 疗程可适当延长。
参考文献
[1]侯文举, 崔敬.多重耐药肺结核246例耐药原因分析.齐齐哈尔医学院学报, 1999, 20:146.
中医怎样治疗耐药性肺结核 篇9
肺结核患者只要得到及时、准确的治疗是完全可以被治愈的。但在临床上,有很多患者的肺结核在经历了病情好转——恶化——好转——恶化这样长期不愈的过程之后,最终成为耐药性肺结核。这些肺结核变成耐药性肺结核的根本原因在于这些患者接受的抗结核治疗不规范。而导致治疗不规范的主要因素有:①治疗方案不合理。很多患者在被确诊患有肺结核后没有到结核病专业医院接受治疗,而是到未经标准化培训的小型医疗机构或小型诊所就诊;或者接诊医生对肺结核的治疗知识相对匮乏而采用了错误的治疗方案,导致用药剂量不足或是服药的方法不当。②患者自身有失误。肺结核患者在进行治疗的过程中,经常会出现肝肾损害等毒副反应。当这类情况发生时,一些患者不但不采取相应的治疗措施,反而自行中断治疗,待病情恶化之后再去就诊,如此循环往复地间断治疗,使得结核病菌对抗结核药逐渐产生了耐受性,从而使其所患的普通肺结核演变为耐药性肺结核。
耐药性肺结核的病程较长,病情较重,耐药率高,并发症多,疗效较差,预后不佳。这会给患者及其家人带来巨大的精神压力和经济压力。此病的特点主要有:①诊断复杂。普通肺结核病仅需做3个痰标本即可确诊,一般只需要2~3天的时间。而诊断耐药性肺结核,在做好痰涂片标本后还要做痰培养,之后还要做药物敏感试验,一般需要2~3个月才可确诊。②治疗周期长。普通肺结核的治疗周期为6个月。而耐药性肺结核的治疗周期长达18个月~24个月,甚至需要36个月以上的时间。③治愈率低。目前,普通肺结核的治愈率在90%以上。而耐药性肺结核的治愈率却不足50%。④治疗费用高。据了解,在我国一位普通肺结核病人6个月的治疗费用为150元左右,而一位耐药性肺结核病人24个月的治疗费用接近2万元。
近年来,我国耐药性肺结核的发病率有逐年增加的趋势,其中老年患者尤多。由于缺乏特效药和敏感药,耐药性肺结核的治疗极其困难。面对如此棘手而又不能回避的治疗问题,很多的此病患者选择了用中医中药来治疗。中医中药治疗耐药性肺结核的优势明显,主要表现在以下几个方面:①毒副作用低。耐药性肺结核患者在服用抗生素类的抗结核药物后会出现不同程度的肝肾损害,而中药对人体的毒副作用较低。②可对症治疗。长期表现为阴虚盗汗、干咳不止、痰中带血的肺结核患者,或是食欲不佳、夜卧不安、便秘难解的气血亏虚型的肺结核患者,均可以通过中医辨证施治的方法进行对症治疗。③可预防发病和复发。中医认为,人体在感染结核病菌以后,并非立即发病,而是在机体的抵抗力降低时才会发病。同理,有肺结核患病史的人,在免疫力低下时,其体内残留的结核病菌也容易“死灰复燃”,这是导致肺结核复发的重要原因。因此,对于身体亏虚者,或处于恢复期的此病患者,宜选用中药进行调理,以提高其机体的免疫力,预防其发病和复发。
中医认为,耐药性肺结核属于“阴阳两虚”型的肺痨范畴。此病患者的主要临床症状为消瘦、下午潮热、全身乏力、咯痰或痰中带血。近年来,中药药理研究证实,有很多中药具有较强的抑制结核杆菌的作用。目前,治疗耐药性肺结核的验方已广泛地应用于临床。笔者常用的一个治疗耐药性肺结核的良方是:百部、黄芩、白芨、白芍、虫草、射干、夏枯草、黄连、黄柏、地榆各15克,鱼腥草、地骨皮、白果、银花、连翘、款冬花、石榴皮各10克。将上述药物用水煎煮,去渣取汁,可每日服一剂,分两次服下。
在治疗耐药性肺结核的中成药中,“回生灵”系列药物因其疗效显著而受到肺结核患者的好评。“回生灵”系列的药物包括润肺化核膏、百地滋阴丸、参芪益肺丸这三种中成药。润肺化核膏具有养血育阴、解毒化瘀的功效,适合气血凝结、邪热壅聚、经络阻滞的肺结核患者使用。百地滋阴丸具有滋补肺肾、凉血除蒸的功效,适合肺肾不足、气阴两伤的肺结核患者使用。参芪益肺丸具有健脾益肺、化痰止咳的功效,适合肺脾同病、痰湿稽留的肺结核患者使用。
临床上还可用针灸疗法和梅花针疗法辅助治疗肺结核。这两种疗法均具有增强人体免疫力,加快人体新陈代谢的功效,对治疗耐药性肺结核具有较好的辅助效果。用针灸疗法治疗肺结 核时,可选择的主要穴位有:大椎、肺腧、膏肓、心腧、足三里、三阴交,可每周针灸2次,连续针灸3个月为一个疗程。用梅花针疗法治疗肺结核时,可选择在背部脊柱两旁的背腧穴进行叩刺,可每隔两天叩刺一次,每次叩刺80~100下,以局部皮肤红润为宜。
此外,耐药性肺结核患者还应重视日常的养生保健,以预防此病的发生和复发。耐药性肺结核患者在日常生活中应做到以下几点:①常呼吸新鲜的空气。可每日早晚开窗通风,保持室内空气的清新,或经常去树林和公园散步,多呼吸新鲜空气。②保持乐观的心态。中医认为,忧悲伤肺,此病患者宜保持乐观的心态,切忌忧虑悲伤,勿生闲气。③合理地安排饮食。肺结核患者在饮食方面,应多摄取富含蛋白质和维生素的食物。高蛋白、高维生素的食物主要有鱼类、蛋类、瘦肉、豆制品、菠菜、油菜、白菜、萝卜、木耳、蘑菇、梨、枇杷、桔子等。④睡眠要充足。此病患者应养成早睡早起、中午睡午觉的好习惯,生活宜规律,并戒烟忌酒。⑤适当地进行运动。肺结核患者宜适当地进行一些户外运动,比如练习太极拳、气功、五禽戏、八段锦等。
小贴士——
哪些患者的肺结核
易转变为耐药性肺结核
一、合并糖尿病、肝病、癫痫、消化性溃疡等疾病的肺结核患者。
二、伴有咯血、气胸、呼吸衰竭、心脏衰竭等症状的肺结核患者。
三、年龄较大和免疫力低下的肺结核患者。
四、对此病的认识不足,治疗不规律的肺结核患者。
结核病耐药及其疫苗研究的新进展 篇10
1. 耐药方面的研究
1.1、耐药的产生
目前的研究证明导致结核杆菌耐药性的产生主要有两个方面的原因。化疗方案的不合理是最直接也是最重要的原因, 临床研究耐药结核杆菌的出现与初始阶段治疗的合理安排与否有很大的关系, 这是外在因素。基因改变是耐药菌产生的根本原因, 这是内在原因。在内外因素结合下, 造成了目前结核杆菌耐药性的普遍流行, 严重阻碍了临床上对结核病的根治。
1.2、耐药的机制
细菌获得耐药性主要通过降低细胞膜通透性使药物进入膜内困难、产生降解或灭活酶类等方式。染色体突变是结核杆菌获得耐药性的重要机制, 染色体多个相互独立自发突变的逐步累加是产生多耐药结核杆菌的主要机制。治疗结核病的一线药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素, 在治疗结核病的历史上发挥了重要的作用。
1.2.1、异烟肼的耐药
异烟肼的耐药可能是与过氧化氢酶-过氧化物酶的编码基因kat G、烯酰基还原酶的编码基因inh A和其他未知的基因有关编码基因的改变有关, 51%耐异烟肼杆菌中有katG基因的突变[1]。
1.2.2、利福平的耐药
rpo基因突变是耐利福平的主要机制, 96%的利福平耐药株有rpo基因错义、缺失或插入[2]。耐利福平菌株中rpo基因突变率达78.9%[3]。
1.2.3、吡嗪酰胺的耐药
吡嗪酰胺的耐药可能与吡嗪酰胺酶编码基因pncA的突变有关[4], 研究发现40.0%的耐吡嗪酰胺的结核分枝杆菌其pncA基因突变, 同时指出, 耐吡嗪酰胺结核分枝杆菌的产生不单单只与pncA的突变有关, 需更进一步研究其他耐药的可能机制。其他研究指出, 不同国家地区, 耐吡嗪酰胺结核分枝杆菌的pnvA的突变率有很大的不同。
1.2.4、链霉素的耐药
rspl基因[3] (尤其是第43为密码子) 突变时结核杆菌对链霉素产生耐药的主要分子机制。
1.2.5、乙胺丁醇的耐药
耐乙胺丁醇的结核分枝杆菌可能与结核分枝杆菌emb B基因306密码子的突变有关。研究证明全耐药和对乙胺丁醇耐药的结核分枝杆菌的emb B基因的306密码子均突变, 而对乙胺丁醇的敏感株其emb B基因的306密码子都没有突变[5]。
2、结核病疫苗的研究现状
到目前为止, BCG仍是预防结核唯一可用的疫苗, 在世界各国进行的数十次临床试验结果显示, BCG对肺结核的免疫保护力是80%~0%, 其免疫保护的效果已明显不如从前。发展新型的结核疫苗, 已是目前预防结核病的工作重点。
2.1、亚单位疫苗
亚单位疫苗是去除病原菌中与激发保护性免疫无关的甚至有害的成分, 保留有效免疫原成分, 用化学方法提取或经基因工程生产制作的疫苗, 这是一种或多种结核分枝杆菌 (MTB) 蛋白组分与免疫佐剂联合应用而成的疫苗。席丽等[6]从结核分支杆菌中的H37Rv基因中成功扩增出HSP65基因, 成功构建了HSP65蛋白亚单位疫苗, 研究发现HSP65亚单位疫苗可诱导有效的保护性细胞免疫, 机体抗结核主要依靠细胞免疫, 说明此亚单位疫苗有很好的保护效果。亚单位疫苗的效果除与疫苗的接种剂量, 时间, 接种方式有关外, 还与佐剂的应用情况有关有关[7]。
2.2、DNA疫苗
DNA疫苗也称核酸疫苗, 是由编码病原体某种抗原的基因和作为载体的质粒DNA组成, 然后将重组的质粒DNA直接注射到机体内, 使外源基因在活体内表达, 表达的抗原激发机体的免疫应答。此类疫苗能够有效地激活免疫系统, 可有效预防病毒、细胞内寄生菌等引起的传染病, 并且对经一段时期的化学疗法再接收DNA疫苗的患者, 那些潜伏于体内并对免疫系统或者许多抗菌治疗药有特别耐受性的病菌也能够被清除。谢勇恩[8]将结核杆菌的3种表达抗原蛋白Ag85A、ESAT-6、CFP-10的质粒处理后, 构建了多价抗结核DNA疫苗, 并初步检测了其在小鼠体内的免疫效果, 发现这个多价DNA疫苗能诱导特异性的细胞核体液免疫应答, 同时发现此疫苗可以很好的诱导脾淋巴细胞IFN-γ的表达, 说明DNA疫苗可以诱导Ⅰ型细胞免疫反应。
随着对DNA疫苗研究的深入, 人们发现在小鼠等小型动物试验中非常成功的DNA疫苗一旦应用到牛等大型动物或人身上就失去了原有的效能, 其在小鼠上得到效果也不能重复。这些方面严重阻碍了DNA疫苗的发展, 加强其稳定性与可重复性, 同时提高其在大型动物 (牛、人等) 的免疫效能, 是现阶段DNA疫苗发展中需要解决的问题, 只有解决以上这些问题DNA疫苗才有可能在预防人类结核病的“长征路上”发挥其应有的作用。
2.3、重组疫苗
重组疫苗是利用基因工程技术将一种或几种外源基因导入载体中, 依靠载体在宿主内的复制, 表达外源抗原。重组疫苗集佐剂和载体于一身, 兼多种外源基因与活疫苗于一体, 一次接种可获得强而持久的多种特异性免疫。
对于重组BCG (r BCG) 而言, 此疫苗研究的出发点是对BCG本身进行改造, 从而能够表达MTB的某些重要抗原, 达到增强BCG的免疫原性。Daniel等[9]研究了重组BCG疫苗在成人中的免疫情况, 结果表明rBCG能明显提高Ag85b-T淋巴细胞增生、IFN-γ的分泌以及IFN-γ酶联免疫反应和细胞内的IFN-γ反应, 证明了rBCG能够明显提高人体抗结核免疫反应。双歧杆菌是人肠道微生物的自然宿主菌, 李文桂[10]成功构建了结核杆菌重组双歧杆菌疫苗。此疫苗所表达的靶抗原不需纯化, 可直接用于免疫接种, 免去了蛋白质后处理的复杂工序, 另外单次接种此疫苗后即可诱导机体产生针对靶抗原的免疫反应等诸多优点, 使此疫苗成为研究的热门对象。然而, 插入基因对双歧杆菌的体外生长是否有毒性作用, 外源抗原的副作用在体内能否产生累加效应等诸多问题也有待人们进一步研究。
2.4、减毒活疫苗
利用基因敲除方法获得减毒活疫苗, 此类疫苗利用其能够同时表达多种MTB抗原的特点来刺激不同T细胞群体, 从而激发强烈的免疫刺激反应。对此疫苗的研究尚处于早期阶段, 但人们希望找到能够取代BCG的减毒活疫苗, 这就要求其有效性和安全性都要提高。现阶段, Eddine等[11]研究的MTB基因敲除突变体已经得到了的发展, 希望在保留诱导免疫保护的作用下减少毒性或抗性。Kamath等[12]发现的两个非恢复毒力突变体也得到了广泛认同。
BCG疫苗在预防结核病上发挥了很大的作用, 随着其应用效果的降低, 以及耐药结核病的产生, 结核病近些年有复苏的征象。加强结核杆菌的耐药研究, 对于结核病的药物研究有很大的推动作用。目前, 亚单位疫苗、DNA疫苗、重组BCG疫苗、减毒疫苗等是研究比较热的几种疫苗, 这些疫苗在动物模型中的研究中取得了一定的效果, 如何更进一步将研究成果顺利并成功地推进到临床试验阶段, 是今后疫苗研究的重点。
摘要：现阶段, 随着耐药结核杆菌出现及卡介苗 (BCG) 应用的不理想, 加强对结核杆菌耐药性及其新结核病新疫苗的研究是预防结核病的当务之急。本文仅对结核病耐药性机制以及结核病特异预防中疫苗的种类和特点加以综述, 以期对今后研究提供些许帮助。