2001—2012年某市新生儿苯丙酮尿症(PKU)筛查结果回顾分析

苯丙酮尿症 (PKU) 是先天性遗传代谢性疾病之一, 遗传方式为常染色体隐性遗传。此病患儿由于苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积, 会引起脑萎缩及智力低下, 而引起蓄积的原因是苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷, 使体内苯丙氨酸不能正常代谢。此病按病因可分为2大类:苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 缺乏和PAH的辅酶-四氢生物蝶呤 (BH4) 缺乏。这2类HPA由于病因不同其相应的治疗方法也不同, 尽可能的早期鉴别诊断、早期治疗是防止患儿发生智力障碍的关键。为避免或减少智力残疾儿的发生, 提高人口素质, 依据中华民共和国母婴保健法的有关规定, 聊城市2001年成立了新生儿筛查中心, 负责全市新生儿筛查工作, 现将2001年1月—2012年12月苯丙酮尿症 (PKU) 的筛查工作进行如下总结与分析, 旨在探讨治疗效果及12年筛查情况, 总结经验, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 新生儿筛查资料

该研究新生儿筛查资料来源于聊城市在聊城市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心接受新生儿疾病筛查的718 842例新生儿。采血时间均在出生72 h后, 且在7 d以内, 经过充分哺乳, 采足跟血后滴滤纸片要至少3个血斑, 每个血斑直径均要>8 mm。血斑要求自然渗透、且无污染、无渗血环出现。等血斑自然干燥后再送新筛中心进行检验。

1.2 诊断标准

对合格标本均采用荧光法来测定血phe浓度, phe>2.0 mg/d L者为筛查结果阳性, 若召回复查后phe仍>2.0 mg/d者可确诊为高苯丙氨酸血症 (HPA) , 然后再分析尿蝶呤谱、测定红细胞二氢蝶呤还原酶 (DHPR) 活性来进一步与四氢生物蝶呤缺乏症 (BH4D) 鉴别。经典型PKU为血苯丙氨酸浓度≥20 mg/d L, 分析尿蝶蛉谱结果正常;中度PKU为血苯丙氨酸浓度在6~20 mg/d L, 分析尿蝶蛉谱结果正常;轻型PKU为血苯丙氨酸浓度2~6 mg/d L与6 mg/d L, 分析尿蝶蛉谱结果正常;如果服用BH4后24 h内能够使血苯丙氨酸浓度下降并超过30%, 血二氢喋啶还原酶活性异常或尿喋呤谱测定异常, 负荷试验阳性可诊断为四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症 (BH4反应性PAH缺乏症) [1]。

1.3 治疗

对于血2

1.4 疗效评价

疗效评价以智能发育作为指标。统计量为最近一次智能测定的结果。收集来我新生儿疾病筛查中心定期复诊并长期坚持低苯丙氨酸饮食治疗的0~6岁PKU患儿28例, 按照年龄阶段的不同分为3组:婴儿组 (0~1岁) , 幼儿组 (1~3岁) 及学龄前期组 (4~6岁) 。发育商 (DQ) 采用GESELL测得, 智能正常者DQ值≥85分, 智能发育偏低者DQ值在70~84分之间, 智力低下者DQ值≤70分。

2 结果

2.1 新生儿筛查情况

2001年1月—2012年12月出生的新生儿活产数783 922例, 共718 842例接受了筛查, 全市新生儿疾病筛查率由2001年的70.5%增加到2012年的99.7%, 平均筛查率为91.7%。见表1。

2.2 聊城市PKU发病率

2001年1月—2012年12月共筛查新生儿718 842例, 确诊PKU75例, 发病率为1/9 458 (表2) 。在全国范围内, PKU发病率存在明显的北方高南方低的现象, 山东省各地市比较PKU发病率则无明显的南北或东西的地域差异。该市PKU发病率较全国平均水平高, 高于长江以南所有地区, 在长江以北则属于发病率较低的地区 (全国1/11 144、湖南1/33 694、福建1/32 850、广州1/30 600、浙江1/22 718、武汉1/21 458、江西1/18 447、重庆1/18 038、成都1/16 924、河北1/8 757、河南1/8 144、陕西1/7 841、辽宁1/6 403、宁夏1/4 881、吉林1/3 803、新疆1/2 366、甘肃1/2320) [2,3,4,5,6], 与山东省其它地市相比处于中等水平 (日照1/11 218、青岛1/10 714、莱芜1/10 297、滨州1/9 970、威海1/9 639、菏泽1/9529、聊城1/9 458、烟台1/9 439、东营1/9 283、潍坊1/8 983、临沂1/7 759、泰安1/7 408、淄博1/7 143、济南1/6 805) 。

2.3 不同年龄段PKU患儿智能发育情况

婴儿组中, 7例 (63.3%) DQ≥85, 4例 (27.3%) DQ在70~84之间;幼儿组中, 11例 (78.6%) DQ≥85, 3例 (21.4%) DQ在79~84之间;学龄前组中, 1例 (33.3%) DQ≥85, 2例 (66.7%) DQ在70~84之间;3组中均未出现DQ≤70分患儿。见表3。

3 讨论

经典型苯丙酮尿症 (PKU) 为PAH缺乏所致, 而控制PAH的基因位于第12染色体长臂2区4带1亚带, 并且苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 缺乏所致的PKU为PKU患儿中的大多数, 只有极少数患儿为BH4缺乏所致非经典型PKU。这两种PKU均属于先天性常染色体隐性遗传病。

3.1 筛查率

该市自2001年开展新筛工作, 当年只确诊患儿1例, 以后每年的患儿确诊数大都在3例以上, 虽然发病率呈波浪型变化, 但2005年后每年的发病率均高于前4年任何一年的发病率, 呈明显的阶段性上升趋势。截止到2012年底总计对718 842例活产新生儿进行了新生儿疾病筛查, 全市平均筛查率也由2001年的70.5%逐年上升到2012年99.7%, 已接近发达国家和东部兄弟地市。近12年来该市政府高度重视并大力推进新筛工作, 在提高筛查率的同时我们还建立了严格的新生儿疾病筛查质量控制制度, 在筛查率不断提高筛查量不断加大的情况下稳步提高筛查质量, 这种严格的新生儿筛查质量管理有效保障了新生儿筛查成果的获取和巩固。实验结果假阴性过多意味着漏诊的患者过多, 假阳性过多又会造成召回率过高, 相应的增加了筛查成本, 并给筛查对象及家属带来不必要的精神痛苦和心理负担。BELLO等[7]报道了可能影响PAH活性轻度降低, 引起一过性苯丙氨酸升高的几种情况为:早产儿、产伤、新生儿黄疸或合并新生儿疾病。对于早产低体重儿我们根据出生史、疾病史等具体情况, 适当推迟初次采血的时间, 对于血苯丙氨酸浓度增高者不能过早下结论, 仍需复查并作串联质谱的检查, 以便于进一步准确的判断。早产低体重合并新生儿疾病如何影响新生儿苯丙氨酸实验假阳性, 目前仍不明了。

3.2 发病率

2001年1月—2012年12月该市共确诊76例PKU患儿, 发病率为1/9 458, 比我国全国PKU平均发病率1/11 144明显增高。在全国范围内, 具有一定的地区差异, 南方低于北方。该市发病率高于长江以南所有地区, 符合这一规律, 但在长江以北则属于发病率较低的地区, 与山东省其它地市相比则处于中等水平。

3.3 智能发育情况

未经治疗的PKU患儿随着年龄增长会逐步表现出智力、运动发育落后, 肌张力增高, 抽搐、癫痫等不同程度的神经系统障碍, 更为严重者可出现脑性瘫痪, 这些症状的出现均源自phe的毒性损害及下游代谢产物生成减少, 而体内phe的积蓄则是因为患儿体内缺乏苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 。高浓度的血Phe如何损害神经系统, 一般认为有如下途径:①高浓度的血Phe可竞争性抑制多种中性氨基酸 (缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸) 通过血脑屏障入脑, 导致脑内中性氨基酸比例失衡, 干扰多巴胺合成代谢, 影响前额皮质功能, 导致认知障碍;②当脑内phe浓度达到一定水平后, 还可以显著而特异性的抑制海马和大脑皮层谷氨酸受体及海马神经元功能;③PKU患者髓鞘发育不良也被证实与高浓度Phe有关。因此控制血phe浓度, 阻断高浓度Phe对脑组织损伤能显著改善患者脑白质病变及智商, 减轻癫痫发作和脑电图改变[8]。对于浓度≥6 mg/d L的PKU患儿一经确诊即开始低phe饮食治疗, 并定期检测血phe浓度, 根据血phe浓度的变化及时进行健康教育, 并调整食谱将其控制在理想水平。由于该市定期举办孕妇课堂, 并充分利用各种现代传媒手段, 广泛宣传新生儿疾病筛查, 并免费向0~6岁PKU患儿提供奶粉, 该市51例0~6岁长期坚持治疗的PKU患儿DQ均>70, 取得了良好的治疗效果, 避免了智力低下, 其中智能发育在正常水平患儿49例, 占全部病例96%, 智能发育偏低患儿2例, 占全部病例4%。智能发育结果显示, 学龄前组17例患儿中有2例智能发育偏低。回顾此2例患儿监测指标时却发现, 其婴幼儿期血phe浓度均控制在理想范围, 智能发育水平测试亦正常, 到学龄前则出现了血phe浓度的较大波动, 这2例患儿1例依从性太差, 另1例则放弃了治疗。因此我们在不断提高筛查率的同时, 要要重视阳性患儿的治疗和救助工作。筛查是手段, 筛查阳性患儿早期诊断, 给予及时有效地治疗, 使患者得到很好预后才是新生儿疾病筛查的最终目的, 我们没有理由放弃任何一个PKU患儿接受系统治疗, 以获得正常智力的机会, 尤其是低收入PKU家庭, 如何克服困难, 坚持良好的治疗和随访, 是值得整个社会探讨的问题。

摘要：目的 探讨聊城市PKU发病情况, 治疗效果及12年筛查情况, 总结经验, 查找不足以指导今后筛查工作提高新筛质量。方法 新生儿出生72h后经充分哺乳, 采足跟血滴滤纸片, 用荧光法测定血苯丙氨酸 (Phe) 含量。Phe>切割值2.0 mg/dL者为筛查阳性, 必须召回复查, 如果Phe仍>2.0 mg/d;再进一步确诊, 并与四氢生物蝶呤缺乏症鉴别。确诊患儿长期接受低phe饮食治疗, 以智能测定为疗效评估指标。结果 12年来共对聊城市718 842例新生儿进行了PKU筛查, 筛查率从2001年70.5%上升到2012年99.7%。共检出PKU患儿76例, 发病率为1/9 458。全部患儿均接受早期诊断, 早期治疗。其中6岁以下, 长期坚持低phe饮食治疗并定期随访患儿51例, 智能发育正常。结论 聊城市PKU的发病率为1/9 458, 在山东省属于中等水平, 但高于全国平均水平。PKU患儿早期确诊、早期治疗效果满意, 各级政府部门和医疗保健机构应加强新生儿筛查工作, 进一步提高筛查覆盖率, 降低PKU患儿残疾发生率, 提高聊城市出生人口素质。

关键词：苯丙酮尿症,新生儿疾病筛查,发病率,治疗

参考文献

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