精神药品管理论文提纲

论文题目：佐匹克隆仿制药一致性评价的药学研究

摘要：佐匹克隆（Zopiclone）是全球第一个非苯二氮?类镇静催眠药,其原研厂家为法国Sanofi-Aventis,该药属于国家药物基本药物目录品种,其原料及制剂于2015年收入中国药典（ChP）。佐匹克隆（包括其盐、异构体和单方制剂）纳入精神药品品种目录（2013年版）,按照第二类精神药品管理。佐匹克隆上市使用时间久远,1984年12月赛诺菲公司的佐匹克隆片最早在法国批准上市,目前全球已经有80多个的国家批准佐匹克隆上市。在原国家食品药品监督管理总局公布的2018年底须完成仿制药一致性评价289个品种目录中佐匹克隆片位于第203号,需要开展仿制药质量和疗效一致性评价。本论文主要就其关键质量属性进行研究,开展虚拟生物等效性实验,为其一致性评价提供药学研究的相关依据。本文从三个方面进行研究,第一部分是佐匹克隆原料药理化性质的研究,包括以下四个部分:1.选择合适的介质,借助药物固有溶出度实时测定仪测定不同来源佐匹克隆原料药固有溶出速率。结果表明,三家国内企业与原研企业生产的佐匹克隆原料药的固有溶出速率并未存在明显的差异性。佐匹克隆原料药的合成工艺虽有所不同,但制剂溶出行为的差异与其原料药合成工艺无关,而与制剂的处方及生产工艺相关。2.本文建立了专属性强的佐匹克隆（片）的HPLC含量测定方法,避免主要杂质在相同检测波长下对主成分测定的干扰。此基础上测定了平衡溶解度及表观油水分配系数,结果可得佐匹克隆是高溶解性药物,它的溶解度随pH的增加而降低。在低pH条件下,佐匹克隆在水相中溶解为主,在高pH条件下,佐匹克隆主要分布在油相中,表明佐匹克隆片剂进入胃内以溶解过程为主,在肠道内以吸收过程为主。3.通过DCS扫描初步判断不同企业生产的佐匹克隆原料药为同一晶型。进一步通过粉末X射线衍射对不同企业原料药的晶型进行验证,结果表明原研与国内三家企业生产的原料药合成工艺有所区别,但所有企业生产的原料药均为同一晶型,即由对映异构体形成的无水非中心对称的正交晶型化合物。4.通过两种方法对原料药的渗透性进行研究。平行人工膜实验表明,佐匹克隆的表观渗透性大于美托洛尔,其被初步划分为高渗药物。通过Caco-2细胞模型对佐匹克隆的渗透性进一步判断,结果表明佐匹克隆的表观渗透性小于美托洛尔,因为佐匹克隆是P-gp转运体的底物,参与细胞膜上P-gp转运体的主动外排过程,所以佐匹克隆的渗透性低于美托洛尔;但其渗透性明显高于FDA规定的高渗透性药物米诺地尔,因此将其规定为高渗药物。依据BCS分类系统,将其归属为BCSⅠ类药物。第二部分为制剂关键质量属性的对比研究。主要包括对不同制剂溶出行为相似性的比较、有关物质差异性研究以及主要杂质的毒性研究。1.2015版中国药典与WS1-（X-164）-2004Z标准中佐匹克隆片溶出度检查均采用第三法（小杯法）,此法在国际上并不通用,本文对国内现行的溶出度方法进行条件优化,最终优化为溶出装置选择第二法（桨法）,转速为50rpm,以pH 1.0盐酸溶液500mL为溶出介质。对原研及国产企业片剂的溶出行为进行相似性比较,企业B与原研企业在同介质条件下溶出行为相似程度最大,而A和C企业与原研企业溶出行为相似程度较低。对比不同企业的处方及制剂工艺发现,B企业与赛诺菲都使用大量磷酸氢钙作为填充剂,而磷酸氢钙易溶于盐酸溶液,微溶于水,随着介质pH的增加其溶解度下降。B企业在不同介质下溶出行为的差异可能由于辅料的包裹或吸附导致药物溶出随介质的pH增加而变慢,样品溶出行为的差异是否与该辅料有关有待进一步考察。2.本文对国内现行佐匹克隆有关物质检查方法的合理性进行考察。结果表明现行有关物质检测方法对佐匹克隆主要杂质的分离度符合规范要求,通过计算EP/BP主要杂质（A、B、C、2-氨基-5-氯吡啶）的相对响应因子得知,对于杂质A及2A5C含量应采用加校正因子的主成分自身对照法计算含量更为合理。对比表明,原研佐匹克隆片的杂质种类较少,单杂及总杂的含量均低于国内企业,产品质量优于国内制剂,B企业样品杂质离散程度最大,生产工艺的稳定性有待提高,工艺质量环节进行严格控制,优化改进方法使杂质降至合理的水平。企业A和企业C单杂与总杂的含量较为接近,但企业A样品杂质离散程度大于C企业,批间均一性较差,批间差异较大。通过佐匹克隆原料药的强降解试验对主要杂质进行分析及来源归属,并发现杂质2-氨基-5-氯吡啶为佐匹克隆的主要降解产物,随着溶液放置时间延长含量变大,因此有关物质检验时建议样品溶液临用新制。3.对EP/BP中主要杂质进行斑马鱼胚胎发育毒性研究,对杂质毒性效应进行筛选,结果表明5种化合物的毒性依次为:杂质C＞2-氨基-5-氯吡啶≥杂质B＞杂质A＞佐匹克隆。对检出频数及含量较高的杂质B及2-氨基-5-氯吡啶进行计算机毒性预测,不同计算机软件的杂质致突变毒性预测结果不同,进一步利用Ames实验对杂质B及2-氨基-5-氯吡啶的致突变性进行研究,未检测出明显致突变性。由于2-氨基5-氯吡啶为佐匹克隆的主要降解产物及检出度较高,建议单独控制并制定科学合理的控制限度。第三部分使用Gastroplus软件建立佐匹克隆体外溶出与体内释放吸收相关性的模型并进行制剂的虚拟生物等效性研究。由Johnson模型筛选的与体内释放相关的体外溶出条件,使用与体内释放最相关的体外溶出数据对三个国内企业与原研企业进行虚拟BE实验模拟,结果表明三个企业与原研企业存在一定的生物等效性关系。由模型可知,佐匹克隆不仅溶解度高且在人体内释放速率极快,药物在体内的释放速度远大于药物在体内的吸收速度,由制剂引起的药物体内释放的差异对药物体内BE情况的影响较小。

关键词：佐匹克隆;关键质量属性;杂质毒性;一致性

学科专业：药物分析

摘要

ABSTRACT

第一章 前言

第一节 佐匹克隆基本信息

第二节 佐匹克隆各国标准收载情况

第三节 课题研究背景及思路

第二章 佐匹克隆原料药重要理化性质研究

第一节 佐匹克隆原料药固有溶出测定

第二节 佐匹克隆原料药晶型的考察

第三节 佐匹克隆的平衡溶解度及 log P 的考察

（一）佐匹克隆平衡溶解度的考察

（二）佐匹克隆表观油水分配系数的测定

第四节 佐匹克隆原料药渗透性考察

（一）佐匹克隆平行人工膜渗透性研究

（二）佐匹克隆表观油水分配系数的测定

第三章 佐匹克隆片剂关键质量属性研究

第一节 佐匹克隆片剂溶出度性质比较

（一）佐匹克隆在不同溶出介质中的稳定性

（二）佐匹克隆片剂溶出度方法优化

（三）国内外制剂溶出曲线的考察

第二节 佐匹克隆片剂有关物质研究

（一）辅料及处方的影响

（二）现行标准对主要杂质的检测能力考查

（三）国内外佐匹克隆片有关物质比较

（四）佐匹克隆有关物质杂质谱解析

（五）佐匹克隆主要杂质稳定性研究

第三节 主要杂质的毒性研究

（一）佐匹克隆及主要杂质的斑马鱼胚胎毒性筛选实验

（二）杂质B及 2-氨基5氯吡啶的计算机毒性预测研究

（三）细菌回复性实验

第四节 本章小结

第四章 利用计算机软件模拟佐匹克隆片的虚拟生物等效性

第五章 总结与展望

参考文献

综述

参考文献

附件一 缩略词一览表

致谢