2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工艺研究综述

2-溴-4-氟乙酰苯胺是一种重要的含氟化工中间体, 它除了是磺胺类药物的原料, 可以用作止痛剂、退热剂外, 还可用作合成高效、无毒、低残留的新型含氟农药。该类农药是水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等农作物害虫及蟑螂、白蚁等非农业害虫的天敌, 对人畜比较安全。

1. 合成工艺综述

经检索, 早期的国内外专利、非专利文献上报道的2-溴-4-氟乙酰苯胺的制备方法较少, 随着2-溴-4-氟乙酰苯胺的应用越来越广泛, 对其研究逐步增多, 归纳总结主要有三种方法:一是以对氟苯胺为原料, 经溴化、乙酰化的制备方法得到;二是以2-溴乙酰苯胺为原料, 经氟化的制备方法得到;三是以对氟乙酰苯胺为原料, 经溴化的制备方法得到。下面分别进行详述。

1.1 溴化、乙酰化法

公开号为01-311056的日本专利中Ishikura Tsukasa Gunji Tomokazu提出了将对氟苯胺经溴素溴化得到溴化产品的方法:以二氯甲烷、氯苯、甲苯等惰性溶剂作反应溶剂, 加入含氮的芳香族杂环化合物 (如吡啶、喹啉、二甲基吡啶等) , 采用溴素溴化对氟苯胺, 在-10—50℃反应数小时, 水洗分离油层, 再经精制得到2-溴-4-氟苯胺, 产率为77.19%。公开号为WO031053945 A2的专利中Thompson Mervyn等提出了将溴化产物乙酰化的方法:以二氯甲烷为溶剂, 用2-溴-4-氟苯胺与乙酰氯的二氯甲烷溶液冰浴降温进行乙酰化反应, 水洗分离油层, 用硫酸镁干燥过滤, 减压蒸馏除去二氯甲烷, 得到2-溴-4-氟乙酰苯胺, 产率为49%。

前者以对氟苯胺为原料, 以溴素为溴化剂先进行溴化, 反应不完全且易得到二溴产物, 分离提纯比较困难;后者采用乙酰氯进行乙酰化, 对2-溴-4-氟苯胺质量要求高不说, 后处理步骤繁多且收率过低。

1.2 氟化法

公开号为06-135856的日本专利中, Kikukawa Yasuo提出了N-羟基-N-苯基酰胺类化合物经氟化剂氟化制备含氟酰胺的方法:以N-羟基-N-苯基邻溴乙酰胺为原料, 以DAST (diethylaminosulfur trifluoride) 为氟化剂, 在二氯甲烷溶液中反应数分钟, 用碳酸氢钠除去过量的反应物, 分离二氯甲烷层, 再将二氯甲烷蒸馏出去得到2-溴-4-氟乙酰苯胺, 产率为80%。此工艺路线, 虽操作简单, 但原料不易得且单步收率较低。

1.3 乙酰化、溴化法

(1) Michael J.S. (J.Org.Chem., 28, 1759, 1962) 中提出, 以对氟乙酰苯胺为原料, 以冰醋酸为反应溶剂, 将溴素的醋酸溶液滴加到反应体系中, 在60℃反应1小时, 乙醇水溶液重结晶, 收率94%。该工艺简单, 收率高。但反应生成的溴化氢不能继续参与反应, 溴原子利用率低, 成本高。

(2) 在Michael J.S. (J.Org.Chem., 28, 1759, 1962) 的基础上, CN201010597026专利提出了一种原料易得、工艺科学、操作简单, 成本低且纯度高的工业化制备2-溴-4-氟乙酰苯胺的技术, 采用先乙酰化后溴化的两步法:1、乙酰化:将对氟苯胺、有机溶剂加入反应瓶中, 加热至50℃然后滴加乙酐, 之后在55-100℃条件下反应1-3h, 制得中间产物对氟乙酰苯胺;2、溴化:45-55℃滴加溴素, 并在50-60℃条件下反应1-3h, 之后40-55℃滴加氧化剂, 在50-60℃条件下反应1-3h, 经还原剂脱色析晶后, 再经重结晶得到2-溴-4-氟乙酰苯胺成品。该技术的主要优点:1、整个工艺反应时间短, 操作简单, 且乙酰化和溴化反应基本达100%, 得到的最终产品纯度高, 适合工业化放大生产;2、加入部分溴素反应一段时间后, 再加入氧化剂使生成的溴化氢即刻被氧化成溴, 这样就直接而且充分利用了溴素, 从而降低了生产成本。

(3) CN201110218283专利提出了一种反应时间较短, 操作简单, 且乙酰化和溴化的反应转化率高, 产品纯度高、低成本, 适合工业化放大生产的方法, 包括以下步骤:1、向烧瓶中加入190-210g二氯烷和110-112g对氟苯胺, 室温滴加100-105g乙酐, 反应放热, 升温至85℃左右, 搅拌半小时冷却至30℃以下, 滴加95-105g溴素, 控制温度30-40℃, 控制1小时左右滴完;2、在此温度范围内滴加75-85g30%双氧水, 滴完后搅拌3小时, 加190-210g水和18-22g亚硫酸钠, 过滤, 用95-105g二氯烷洗涤滤饼, 再用95-105g水洗涤, 将滤饼烘干得到2-溴-4-氟乙酰苯胺210g。

上述两专利的合成方法, 工艺简单, 收率较高, 但是产品中由于氧化剂参与反应产生的醌类杂质未做控制, 此外, 用亚硫酸氢钠脱色的同时去除过量的氧化剂, 将硫元素带入到了产品中。醌类杂质及硫元素的引入使下步合成反应中用到的钯催化剂严重中毒, 导致其失活, 转化率急剧下降。

(4) CN201110245664.0专利提出了一种高品质2-溴-4-氟乙酰苯胺的制备方法, 包括以下步骤:1、将对氟苯胺、乙酰化用的溶剂加入到反应釜中, 常温下滴加乙酰化试剂, 滴加完毕后, 在50-110℃下保温反应, 得到中间产物对氟乙酰苯胺;2、在25-100℃下滴加溴素, 滴加完毕后, 在25-60℃下滴加氧化剂, 在30-60℃下保温反应;3、在30-60℃下加入不含硫的还原剂, 保温反应20-60min, 降温, 离心得到2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品, 粗品分别用碱液洗涤、溶剂打浆、离心, 得到2-溴-4-氟乙酰苯胺产品。

该方法的优点是工艺简单, 可获得醌类杂质、二溴化物和过氧化物等含量极低的2-溴-4-氟乙酰苯胺, 且其不含有硫元素, 提高了下游产品催化剂的利用率, 降低了下游产品的生产成本。

2. 结论

上述2-溴-4-氟乙酰胺苯胺的三种合成方法中, 以第三种乙酰化、溴化法路线最为经济合理, 且经过工艺的逐步完善, 使该工艺优点充分显现, 适合目前工业化生产的需求:

(1) 先利用溴进行溴化反应, 然后对生成的HBr用H2O2氧化成溴, 继续进行亲电取代反应, 这样就使溴化反应中产生的溴化氢被充分利用, 使溴素利用率接近100%, 这是当今有机化合物制备中当今的原子利用率高的绿色反应条件;

(2) 该方法可使乙酰化、溴素溴化和氧化溴化三种反应在一个反应釜内完成, 既节省了设备、操作简单, 还减少了其它溶剂的使用, 适合工业化生产;

(3) 在后处理阶段用不含硫的还原剂代替了含硫还原剂, 使产品质量满足下游产品的合成需要, 提高了下游产品催化剂的利用率, 降低了下游产品的生产成本。

摘要：2-溴-4-氟乙酰苯胺是一种重要的含氟精细化工中间体, 在其主要合成方法中, 以乙酰化、溴化法工艺最为适合工业化生产:先在溶剂中进行乙酰化反应生成对氟乙酰苯胺, 再经过与溴素-双氧水的溴化、氧化溴化反应制得2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品, 粗品经还原剂处理、重结晶后得到2-溴-4-氟乙酰苯胺成品, 因其不含醌类杂质及硫元素, 提高了下游产品催化剂的利用率, 降低了下游产品的生产成本。

关键词：对氟苯胺,溴素,双氧水,2-溴-4-氟乙酰苯胺,精细化工中间体

参考文献

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