抗血栓药物（精选六篇）
抗血栓药物 篇1
1 血栓及其形成
血栓是指血液成分在流动过程中, 在血管或心脏内膜表面形成一种半凝块状物质[2]。在可变的流体依赖型中, 血栓由不溶性纤维蛋白, 沉积的血小板, 积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。根据其形成部位、原因、结构及性质, 可将血栓分为白色血栓、红色血栓、混合血栓和透明血栓等;按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓[3]。
血液中存在相互拮抗的凝血系统和纤维蛋白溶解系统 (即抗凝血系统) 。在正常的生理状态下, 血液中的凝血因子会不断地被激活, 产生凝血酶, 从而形成微量的纤维蛋白, 形成的纤维蛋白沉着于血管内膜上;这些微量的纤维蛋白又不断地被纤维蛋白溶解系统溶解。凝血系统和抗凝血系统保持着动态平衡, 即保证血液有潜在的凝固性又保证了血液的流体状态。但是, 当在某些因素作用下, 打破了凝血系统和抗凝血系统的动态平衡, 触发了凝血过程, 血液便在心血管腔内凝固, 从而形成血栓。
随着基础医学的发展, 对血小板生物化学, 血管内皮细胞功能, 凝血因子化学结构以及超微结构研究的深入, 对血栓形成过程有了更多的了解, 认为血栓形成是复合因素所引起的, 其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等, 均有重要作用。
2 抗血栓药物
目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板类药物、溶血栓药和抗凝血药物三大类[4]。
2.1 抗血小板类药物
抗血小板药物, 是指一类具有抑制血小板粘附、聚集和释放功能的药物, 通过抑制血小板聚集, 从而防止血栓形成, 可以有效防止心血管疾病的发生, 并可延长患者的生存期[5]。根据作用机制的不同, 抗血小板药物主要分为以下6大类[6,7]:
2.1.1 影响花生四烯酸代谢药
该类药物通过抑制环氧酶, 从而产生抗血小板聚集的作用, 代表药物有阿司匹林 (Aspirin) 及磺吡酮 (Sulfinpyrazone) 。
2.1.2 血栓素A2 (TXA2) 合成酶抑制药和TXA2受体拮抗药
该类药物通过抑制血栓素A2合成酶和拮抗TXA2受体, 从而产生抗血小板聚集的作用, 代表药有奥扎格雷 (Ozagrel) 、匹可托安 (Picotamide) 、利多格雷 (Ridogrel) 和达唑氧苯 (Dazoxiben) 等。
2.1.3 血小板糖肽 (GP) Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
该类药物主要有两大类:多肽类及非肽类制剂, 多肽类药物主要有阿昔单抗 (Abcixi-mab) , 非肽类药物包括埃替巴肽 (Eptifibatide) 、替罗非班 (Tirofiban) 和拉米非班 (Lamifiban) 等[8]。
2.1.4 干扰二磷酸腺苷 (ADP) 介导的抗血小板药
该类药物通过干扰ADP介导的血小板活化或阻止ADP与纤维蛋白原结合, 从而产生抗血小板聚集的作用。代表药有氯吡格雷 (Clopidogrel) 和噻氯匹定 (Ticlopidine) 等。
2.1.5 环核苷酸磷酸二酯酶抑制药
该类药物通过抑制血小板内环核苷酸磷酸二酯酶的活性, 来提高c AMP水平, 从而产生抗血小板聚集的作用。代表药有双嘧达莫 (Dipyridamole) 等。
2.1.6 前列腺素类药物
该类药物通过激活腺苷酸环化酶, 来降低细胞内钙离子浓度, 从而阻断血小板聚集和分泌。代表药有依前列醇 (Epoprostenol) 和伊洛前列素 (Iloprost) 等。
2.2 溶血栓药物
溶血栓药静脉输注或导管局部用药都可使血管再通。它能使纤溶酶原转化为纤溶酶, 纤溶酶能溶解血栓中已形成的纤维蛋白, 较抗凝疗法更为直接而有效。溶栓类药物可以使堵塞的血管再度通畅, 所以临床上常用于脑梗死及心肌梗死的治疗中[9]。溶血栓药物按照纤维蛋白选择性可分为以下三类[10]。
2.2.1 第一代溶血栓药物
主要包括尿激酶、链激酶, 第一代溶血栓药物不具有对纤维蛋白的选择性, 对血浆中纤维蛋白原的降解作用比较明显, 可导致全身纤溶的状态。
2.2.2 第二代溶血栓药物
主要包括组织型纤溶酶原激活剂 (t PA) 、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂 (scu-PA) 、APSAC、重组葡萄球菌激酶等药物, 第二代溶血栓药物优于第一代, 对纤维蛋白具有选择特性, 主要溶解已经形成的纤维蛋白血栓, 对血浆中纤维蛋白原的降解作用却比较弱。
2.2.3 第三代溶血栓药物
是利用基因工程和单克隆抗体技术对第二代溶血栓药物进行改造而得到的新的产品, 第三代溶血栓药物的主要特点是半衰期延长, 血浆清除减慢, 一些药物还增加了纤维蛋白亲和力, 适合静脉推注给药, 主要包括PA的变异体如r-PA、兰托普酶n-PA、TNK-组织型纤溶酶原激活剂等。
2.3 抗凝血药物
抗凝血药物是一类干扰凝血因子, 从而阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗[11]。抗凝血药物主要可以分为肝素类、维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂四大类。
2.3.1 肝素类[12]
肝素类物质通过与各种血凝级联相关因子相互作用产生抗凝血效应, 临床上主要用于短期预防血栓形成。由于需注射用药, 肝素类物质还常被限用于住院患者或短期 (≤2wk) 预防静脉血栓栓塞性事件。肝素类物质可进一步分为普通肝素和低分子肝素。
2.3.2 维生素K拮抗剂
该类药物在肝脏中抑制维生素K由环氧化物形式向氢醌型转化, 从而阻止维生素K反复利用, 进而影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用, 使这些凝血因子停留在无活性的阶段, 从而影响凝血过程。由于该类药物对已形成的上述凝血因子无抑制作用, 因此抗凝作用时间较慢。主要药物有华法林 (Warfarin) , 醋硝香豆素 (Acenocoumarol) 。
2.3.3 直接凝血酶抑制剂
凝血酶直接抑制剂 (Direct Thrombin Inhibitors DTIs) 药物主要包括阿加曲班 (Argatroban) 、比伐卢定 (Bivalirudin) 、水蛭素 (Hirudin) 及其衍生物、希美加群 (Ximelagatran) 及达比加群 (Dabigatran) 、DTIs抑制循环和结合的凝血酶。DTIs主要通过竞争凝血酶催化位点或 (和) 纤维蛋白结合位点来直接抑制凝血酶的活性。DTIs不通过细胞色素P450系统代谢[13]。
2.3.4 Xa因子抑制剂
目前, 有数个口服Xa因子抑制剂已进入临床开发后期阶段, 其中包括方达帕鲁 (Fondaparinux sodium/Arixtra) 、列伐沙班 (Rivaroxaban/Xarelto) 、阿匹沙班 (Apixaban) 以及依多沙班 (Edoxaban) 等[14]。
方达帕鲁 (Fondaparinux sodium/Arixtra) [15]:是塞诺菲和欧加农公司人工合成的五碳糖, 2001年12月通过FDA认证, 是新一代抗血栓制剂。方达帕鲁可以降低骸骨折或骸及膝关节置换整形术后的血块凝集危险, 是第一个获准用于上述手术的合成抗凝血药物, 此外, 可用于肺血栓的治疗。
列伐沙班 (Rivaroxaban/Xarelto) :Bayer和Johnson&Johnson两公司的列伐沙班已于2008年先后在欧盟和加拿大获得批准, 2009年6月19日Rivaroxaban获得国家食品药品监督管理局批准在中国上市。用于预防关节置换术后静脉血栓栓塞[16]。现还在进行用于心房纤维性颤动患者中风预防的Ⅲ期试验。
阿匹沙班 (Apixaban) :由百时美施贵宝公司和辉瑞公司共同开发研制的一类口服的、小分子的可逆型Xa因子抑制剂, 目前处于Ⅲ期临床。Ⅱ期临床试验中, 主要对预防全膝关节置换手术患者发生静脉血栓、急性冠脉综合征和静脉血栓栓塞的有效和安全的剂量范围进行了试验评估[17]。关于Apixaban进一步预防治疗静脉血栓栓塞和预防心房颤动患者血栓栓塞并发症正在试验评估中[18]。
依多沙班 (Edoxaban) [19]:Daiichi Sankyo Company依多沙班的开发策略与列伐沙班和阿匹沙班有所不同, 将获准用于预防心房纤维性颤动患者中风这一最具市场机会的适应征。2010年初, edoxaban已在日本首次递交上市申请, 用于预防接受较大矫形外科手术 (包括全膝置换术) 患者的血栓形成。
3 小结
综上所述, 虽然传统的抗血栓药物具有确切的临床疗效以及较好的安全性, 但是为了提高患者的依从性, 提高有效性和安全性, 提供更经济, 使用更方便, 为临床提供更多的理想选择, 直接凝血酶抑制剂、血小板糖肽 (GP) Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和Xa因子抑制剂等已经成为当今临床研究的热点药物, 具有较大的开发前景和临床应用空间, 为患者提供更多有效地治疗方法。
摘要：血栓性疾病是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞, 使主要脏器发生缺血和梗死而引发机能障碍的各种疾病。临床上用于治疗血栓性疾病的药物主要分为三大类:抗血小板类药物、溶血栓药和抗凝血药物。本文就近年来抗血栓药物研究进展作一简要综述, 为新药研究和临床抗血栓治疗提供参考。
认识抗血栓药 篇2
抗血栓药主要包括抗血小板药、抗凝药和溶栓药（纤维蛋白溶解药）三类。前两类主要用于预防血栓形成，后一类主要用于急性心肌梗死、脑梗死后，溶解已形成的血栓。
常用的抗血小板药有阿司匹林、氯吡格雷（波立维、泰嘉）、西洛他唑（培达）。其中，阿司匹林使用最为广泛，疗效确切、价格低廉，可作为首选。阿司匹林的推荐量是肠溶片每日75～150毫克，睡前服用效果佳。其主要不良反应有上腹痛、恶心、呕吐、胃肠黏膜溃疡和出血。当胃肠道刺激症状明显时，可与少量制酸药（如达喜、法莫替丁等）同服。患胃、十二指肠溃疡及其他出血性疾病，或对阿司匹林过敏者禁用。高血压患者应在血压控制良好的情况下应用，以防增加脑出血的危险。氯吡格雷的疗效与阿司匹林相当，但胃肠道不良反应较少。少数患者服药后会出现白细胞减少，故应定期复查血常规。急性冠脉综合征、冠状动脉球囊扩张及支架植入术后等血栓高危情况下，常需要阿司匹林与氯吡格雷联合应用。西洛他唑有扩血管效应，主要用于外周动脉（下肢动脉、颈动脉）闭塞症。
抗血栓药物 篇3
患者, 女, 80 岁, 因反复胸痛20 余年, 加重1 个月于2014年9 月29 日入院。十几年前曾于我院行冠脉造影示冠脉多支弥漫性病变, 左室造影示左室扩大、前壁见大室壁瘤。既往史:发现高血压40 余年, 最高达180 /100mm Hg, 6 个月前因急性冠脉综合征就诊我院, 因夜间心绞痛发作频繁, 且缓解时间延长, 予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素及盐酸替罗非班治疗3d后血小板降低至10 × 109/ L, 经输注血小板及停用抗凝药物后, 血小板恢复正常。查体: 心界叩诊向左下扩大, 心律绝对不齐, 第一心音强弱不等, 脉搏短绌, A2 > P2, 心尖区可闻及收缩期杂音, 余未见异常。心电图示房颤心律, 陈旧性前间壁心肌梗死。心脏B型超声: 左房左室增大, 二尖瓣钙化并轻—中度反流。胸片无特殊, 血常规示白细胞5. 08 × 109/ L, 红细胞3. 71 × 1012/ L, 血红蛋白91g / L, 血小板176 × 109/ L。肝肾功能及血液生化、血糖、血脂、凝血功能、心肌损伤标志物等无异常。诊断: 冠状动脉粥样硬化性心脏病, 陈旧性前间壁心肌梗死, 不稳定性心绞痛, 心功能Ⅳ级 ( CCS分级) 。入院后予阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷抗栓, 低分子肝素抗凝治疗10d后, 因心绞痛难以控制, 停用低分子肝素改为盐酸替罗非班加强抗栓, 次日复查血常规: 血小板3 × 109/ L, 白细胞7. 5 × 109/ L, 红细胞3. 81 × 1012/ L, 血红蛋白95g / L, 3h后复查血常规: 血小板2 × 109/ L, 余检验未见异常。查体未见皮肤黏膜瘀点、瘀斑, 鼻衄, 牙龈出血及其他出血倾向。结合患者6 个月前于我科住院时即出现使用阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、依诺肝素、替罗非班药物后发生血小板极重度减低情况, 经血小板、激素治疗后好转, 院外规律服用阿司匹林、氯吡格雷, 多次复查血常规未再出现血小板减少, 现使用替罗非班仅1d, 初步考虑为抗栓药物相关性极重度血小板减少症。立即停用抗凝、抗栓及扩血管药物, 并给予激素治疗。2014 年10 月10 日复查血常规: 白细胞6. 29 × 109/ L, 红细胞4. 19 × 1012/ L, 血红蛋白106g / L, 血小板5 × 109/ L, 予输注1 治疗量血小板治疗。此后10 月10 日- 10月15 日血小板 ( PLT) 逐渐由18 × 109/ L、106 × 109/ L升至283 × 109/ L, 之后血小板未继续降低, 整个治疗观察期间凝血功能及其他各指标基本在正常范围波动。
讨论
该患者为老年女性, 入院主要诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性冠脉综合征, 入院查血常规未见异常, 使用阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、低分子肝素11d, GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班1d后查血常规示: 血小板3 × 109/ L, 余未见异常; 为避免检验误差3h后复查血常规示: 血小板2 × 109/ L, 余未见明显变化。立即停用阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、低分子肝素及替罗非班, 加用激素静脉滴注。1d后复查血小板5 × 109/ L, 予输注治疗量血小板治疗后血小板升至106 × 109/ L。结合既往予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素及盐酸替罗非班治疗时血小板降低病史, 考虑为药源性的血小板减少, 但需鉴别哪种药物导致了血小板减少。患者自诊断冠心病后规律服用阿司匹林抑制血小板聚集10 余年, 治疗期间均未见血小板减少, 故首先排除阿司匹林引起的血小板减少。患者规律服用硫酸氢氯吡格雷2 年, 多次复查血常规未见异常, 且在血小板恢复至正常范围后加用硫酸氢氯吡格雷, 未再引起血小板减少, 故也可排除硫酸氢氯吡格雷引起血小板减少。
急性冠脉综合征治疗中普通肝素 ( UFH) 或低分子肝素 ( LMWH) 是常用药物之一, 而肝素诱导的血小板减少症 ( heparin-induced thrombocytopenia, HIT) 是肝素治疗的一种严重并发症, 发生率为0. 5% ~ 5. 0%[1]。HIT分为非免疫介导型 ( Ⅰ) 和免疫介导型 ( Ⅱ) , Ⅰ型HIT最常出现, 血小板计数轻度减少, 通常> 100 × 109/ L, 持续时间较短, 一般不引起严重后果, 通常无需特殊处理, 停药后可恢复正常, 与该患者症状不符, 故排除。Ⅱ型HIT虽较少出现, 但血小板降低明显, 危害大, 血小板数量进行性减少是主要表现, 且多发生于应用肝素5d后, 其机制是肝素与血小板因子4 ( PF4) 形成免疫复合物肝素-PF4, 刺激机体形成“肝素-PF4”抗体并与该复合物结合, 造成血小板破坏[2]。本例患者使用肝素10d后血小板显著下降, 需考虑为Ⅱ型肝素诱导性血小板下降。但该患者在应用肝素的基础上又应用替罗非班24h后复查血常规才发现血小板的显著下降, 故还需考虑为替罗非班诱导血小板减少。关于替罗非班诱导血小板减少症 ( glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia, GIT) 是指替罗非班应用24h内, 发生的血小板计数< 100 × 109/ L。 < 100 × 109/ L定义为轻度, < 50 × 109/ L为重度, < 20 × 109/ L为极重度的血小板减少[3]。大量研究表明GIT一般发生在1 ~ 24h内, 血小板恢复时间平均2. 1d ( 1 ~ 6d) [4]。替罗非班半衰期短, 起效快, 给药5min对血小板抑制作用可达96% , 并且由于是GPⅡb / Ⅲa受体的可逆拮抗剂, 停药2 ~ 4h后血小板功能即可恢复至基础值的89% , 出血时间恢复正常, 且在1 ~ 6d内即可恢复至正常值[5]。该患者泵入替罗非班1d后血小板计数为2 × 109/ L, 但已予低分子肝素治疗10d, 故诊断时需排除HIT的可能性。资料显示替罗非班和肝素联合治疗的患者较对照组更易出现血小板计数下降, 这种下降在中断替罗非班治疗后可逆转[6]。
总之, 考虑本例患者血小板极重度血小板减少的原因可能为低分子肝素和替罗非班共同作用所致。临床上肝素诱导的血小板减少症和 ( 或) 替罗非班诱导的血小板减少症均应立即停用相关药物, 并密切观察患者有无出血倾向, 必要时输注血小板治疗。本病例中针对血小板减少而停用了阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、低分子肝素及替罗非班, 并加用了激素、输注血小板治疗, 最终在血小板减少发生后的3d左右, 患者血小板计数恢复至正常, 且无严重的出血并发症。
总之, 在联用多种抗血栓药物治疗急性冠脉综合征时, 应根据CRUSADE出血评分标准进行出血风险的评估, 必须监测凝血功能、血常规的变化, 密切观察有无出血倾向, 做到早发现、早诊断、早治疗, 而避免严重的不良事件的发生。
参考文献
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抗血栓药物 篇4
1 支架内血栓形成因素
血栓形成的病理实质与血管壁受损、血流动力学改变、血凝异常、血小板功能亢进及纤溶活性降低等改变有关。而支架内血栓形成是一个复杂的过程, 影响因素众多, 已知参与其中的危险因素包括患者情况、支架材料、介入操作和药物使用等。
1.1 患者情况
①动脉斑块破裂、血小板激活及血液高凝状态是本病易致支架内血栓形成的主要原因;②血流动力学改变, 心源性休克、血容量不足及左心功能不全等导致灌注不足;③糖尿病和肾功能不全。这些疾病是支架内血栓形成的独立危险因素[1] 。
1.2 支架材料
目前使用的支架大多采用不锈钢或其他金属材料, 在铸造过程中很可能混有杂质, 且表面粗糙, 带有颗粒。这种物理学特性极易导致血小板的黏附、聚集和纤维蛋白原的沉积, 这是裸金属支架内血栓形成的主要机制之一;某些支架通过在金属表面增加抗血栓材料涂层以达到减少血栓形成的目的, 包括肝素涂层支架、碳涂层支架、硅氢涂层支架及磷酸胆碱衍生物涂层支架等。但这些涂层并不能完全避免支架内血栓形成;药物洗脱支架 (DES) 是为解决支架内再狭窄而设计的, 其在临床的应用显著降低支架内再狭窄的发生率。但DES涂层中的聚合物和抗增殖药物可导致部分血管内皮延迟愈合, 或发生慢性炎症反应, 这是DES晚期支架内血栓形成的主要原因[2,3]。
1.3 介入操作
研究表明[4,5,6], 支架释放技术是引起支架内血栓形成的重要因素。支架扩张不充分导致贴壁不良和支架未完全覆盖病变可激活血小板;多支架植入 (尤其是多个支架重叠相连) 、分叉处病变植入支架 (尤其是双支架植入) 可增加支架内血栓形成的危险。近期荟萃分析表明[5], 支架长度也是DES内血栓形成的危险因素之一, 支架长度与支架内血栓形成发生率呈正相关。
1.4 药物使用
对裸金属支架, 联合应用阿司匹林和噻氯匹啶可以有效抑制其血小板激活, 显著减少支架内血栓形成。现有的指南[7]推荐裸金属支架植入后联合抗血小板治疗至少1个月即可有效防治支架内血栓形成。DES则由于血管内皮延迟愈合, 需要更长时间的联合抗血小板治疗。晚近研究表明[1,5], 提前中止联合抗血小板药物治疗是晚期DES内血栓形成的主要原因之一。
2 预防支架内血栓形成药
2.1 华法林
华法林是一种比较经典的抗血栓药物, 主要通过干扰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S 的羧基化, 使新合成的因子不具有生物功能, 从而达到抗凝、抑制血栓形成的目的。由于华法林不是直接作用于已存在的凝血因子, 所以起效较慢, 服药几天后才能达到一定的治疗效果。另外, 华法林没有明确的药物靶标, 所以它的抗凝活性很难预测, 必须通过监测国际标准化比值 (INR ) 来调整用药的剂量。如果用量较少则达不到治疗的效果, 用量太大则引起出血现象, 由于此原因, 该药在预防支架内血栓形成方面较少应用。
2.2 肝素和类肝素
是典型的抗凝血药物, 它通过抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa 发挥作用, 抑制血栓的形成, 但容易引起出血现象, 所以一般只用作抗血栓治疗的辅助药物。为了寻找抗血栓作用强而抗凝血作用弱的药物, 后来又研究开发出了低分子量肝素 (LMWH ) , 它具有强的抗凝血因子Ⅹa 和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用, 抗血栓作用强于抗凝血作用, 并且具有药效持续时间长、出血反应少的特点, 主要用于静脉血栓性疾病的治疗[1,2] 。一些类肝素药品具有肝素的化学结构和药理特性, 如硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素及一些酸性脂多糖等, 主要用于预防血栓的形成, 一般在支架术后短期应用, 并动态观察INR等指标。
2.3 抑制血小板聚集的药物
血小板的黏附和聚集在病理血栓尤其是动脉血栓的形成过程中占有重要的地位。因此抑制血小板的黏附和聚集对于血栓疾病的预防和治疗非常重要。
2.3.1 影响花生四烯酸代谢的药物
血小板膜磷脂经磷脂酶A2 作用后释放出花生四烯酸 (AA) , AA在环氧酶的作用下可以代谢产生不稳定的前列腺素内过氧化物PGG2和PGH2, 这些内过氧化物在血栓素A2 (TXA2) 合成酶或PGI2合成酶的作用下合成TXA2或PGI2, 在血小板中TXA2合成酶的含量远比PGI2合成酶丰富。TXA2是目前发现的最强的缩血管物质与最强的血小板聚集剂之一, 而PGI2是血小板功能的抑制剂。在正常情况下, 二者活性保持平衡则机体保持正常的生理功能, 如果TXA2生成过多, 则会出现血栓性疾病, 所以如果抑制或减少TXA2的生成或抑制TXA2的活性, 则可以治疗和预防血栓性疾病。为了通过抑制TXA2的生成或其活性达到抑制血小板聚集的目的, 曾研究开发过磷脂酶A2抑制剂、TXA2合成酶抑制剂、环加氧酶抑制剂等相关药物, 前二者的药物由于其作用特异性不强和疗效不明显使得临床应用很少, 目前应用最多和最广的应是属于环加氧酶抑制剂的阿司匹林。
2.3.2 增加血小板中cAMP含量的药物
血小板的聚集功能受到血小板内cAMP浓度的调节, 增加血小板中cAMP的浓度则可抑制血小板聚集。血小板中的cAMP主要是通过抑制膜磷脂的分解和TXA2的形成来影响血小板的功能。临床上所应用的增加血小板中cAMP含量的药物包括两种, 第一种通过增加腺苷酸环化酶 (AC) 活性, 提高cAMP的生成速率, 增加血小板中cAMP的浓度, 已开发的此类药品有PGI2、伊洛前列素、PGE1、PGD2和噻氯匹定等; 西洛他唑 、曲匹地尔、西洛酰胺 等通过抑制磷酸二酯酶的活性, 防止cAMP的代谢失活, 增加血小板中cAMP的浓度, 抑制血小板的功能。这些药物多用于扩张血管和防止血管堵塞。
2.3.3 血小板膜受体的药物
血小板膜上有很多种受体, 如腺苷二磷酸 (ADP) 受体、凝血酶受体、5 羟色胺受体、TXA2/PDH2受体和纤维蛋白原受体 (GPⅡb2 Ⅲa) 等, 其中研究最多并且与抗血小板药物发展密切相关的受体有TXA2/PDH2 受体和GPⅡb2 Ⅲa 。TXA2和PDH2作用于血小板膜上的同一个受体, 如果阻断该受体, 则即使有再多的TXA2, 也不会引起血小板聚集。因此, TXA2/PDH2受体拮抗剂类药物日益受到人们的重视[8] 。GPⅡb2 Ⅲa 为血小板膜上纤维蛋白原的受体, 它在血小板被激活时暴露并呈现活性, 与纤维蛋白特异性结合, 导致血小板的聚集和血栓的形成。因此寻找GPⅡb2 Ⅲa 特异性的拮抗剂来阻止血小板的聚集和血栓的形成已成为当前研究的热点。目前正在开发的药物有GP Ⅱb2 Ⅲa 的单克隆抗体和RGD (Arg-Gly-Asp) 多肽[9,10,11] 。
2.3.4 环氧合酶抑制剂
其主要代表药物是阿司匹林, 后者主要通过使前列腺素G/H合成酶 (环氧合酶) 链529位上的丝氨酸残基乙酰化, 导致该酶不可逆失活, 从而阻断血小板花生四烯酸转化为血栓素A2, 达到抗血小板作用。尽管阿司匹林每日30 mg～50 mg, 连服7 d～10 d几乎可以完全抑制TXA2产生, 指南仍建议PCI后先给予阿司匹林每日325 mg强化治疗[10], 疗程分别为裸金属支架至少1个月、西罗莫司洗脱支架至少3个月、紫杉醇洗脱支架至少6月, 继以每日75 mg～162 mg长期维持。TXA2仅是诱导血小板聚集的众多因子之一, 因此阿司匹林抗血小板作用非常微弱, 单纯应用阿司匹林不足以防治支架内血栓形成, 还需要更加强的抗血小板药物治疗。但阿司匹林仍是防治PCI后血栓形成的基本药物。临床应用阿司匹林常遇到阿司匹林抵抗现象, 即规则服用常规剂量的阿司匹林仍不能避免缺血性事件的发生, 体外试验提示不能完全抑制血小板聚集或TXA2的形成。有文献报道8%～45%的人群存在此现象[6], 这种现象与临床阿司匹林治疗失败的相关性尚不清楚, 其产生可能与血小板糖蛋白Ⅲa (糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体的成分之一) 基因多态性、环氧合酶-1基因多态性、血小板源外的花生四烯酸或药物相互作用等有关[7]。同时对阿司匹林和氯吡格雷产生抵抗者, 可能更易发生支架内血栓[12]。氯吡格雷抵抗与亚急性支架内血栓形成有关, 但支架内血栓发生率仅1%左右, 远低于氯吡格雷抵抗发生率, 因此, 氯吡格雷抵抗不能解释支架内血栓形成的根本机制[13,14]。
2.3.5 磷酸二酯酶抑制剂
目前应用于临床的有效的磷酸二酯酶抑制剂主要是西洛他唑, 其主要通过抑制磷酸二酯酶-3而发挥强烈的抗血小板作用, 同时有一定的扩张血管作用。FDA批准其适应证为间歇性跛行和周围血管性疾病。CREST研究显示[7], PCI后应用西洛他唑可有效抗血小板, 防治再狭窄。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂血小板聚集过程中最后关键的一步是血小板通过纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体相连。因此, 糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂是非常强劲的抗血小板药物。
2.4 传统中药
2.4.1 水蛭素
水蛭水煎液的醇溶和非醇溶部分分别含有抗凝和纤溶物质, 对动脉血栓、弥散性血管内凝血、静脉血栓均有效。水蛭水煎液的醇溶部分可能含有与水蛭素类似的抗凝多肽[15]。重组水蛭素 (rH) 是活血化瘀中药水蛭的主要活性成分, 具有强大的抗凝、抗栓活性。rH 的作用机制为高效的、特异的与凝血酶结合, 从而使之失去裂解纤维蛋白原为纤维蛋白的能力, 进而阻止纤维蛋白的凝固, 抑制血栓的形成[16]。
2.4.2 土錜虫
贺卫和等[17]给家兔用土錜虫提取液 (水体醇沉液) 灌胃5 d, 发现家兔体内、外血浆APTT、PT、TT均延长, 其作用随土錜虫提取液的浓度增加而增加。抗凝活性不依赖于AT-Ⅲ。土錜虫提取液具有明显的抗凝作用, 可能是对凝血酶发挥了直接的作用。此外, 土錜虫还具有降低血液黏度、减少血小板聚集、降低血小板黏附性等作用。
2.4.3 红花
红花中的红花黄色素 (SY) 对内源性凝血和外源性凝血均有明显的抑制作用, 可显著延长凝血酶原时间和凝血时间。对凝血过程中血小板黏附、血栓形成、纤维蛋白交联等过程均有抑制作用[18]。
2.4.4 川芎
唐刚华等[19]证明川芎的有效活性成分之一川芎哚 (T-1) 以及其类似物抗血栓作用与血小板黏附性降低及抑制血小板聚集有关, 为川芎的活血化瘀, 抗血栓作用提供了实验依据。此外, 川芎中的提取物川芎嗪可以通过影响TXA2/PGI2, 抗血小板聚集与抗血栓形成, 还可降低血液黏稠度, 提高红细胞变形能力;提高血浆中AT-Ⅲ的含量, 改善血液高凝状态;抑制自由基的产生及细胞膜的脂质过氧化, 对血管内皮缺氧性损伤具有保护作用[20]。
2.4.5 其他药物
赤芍、怀牛膝、桑叶等中药都具有抗凝血作用。赤芍具有活血化瘀、改善血小板功能和花生四烯酸代谢的作用。怀牛膝多糖ABP能延长小鼠TT、大鼠血浆PT、APTT[21], 以达到活血化瘀的作用。桑叶提取液的抗凝作用机制与普通肝素的抗凝作用机制相比较, 桑叶抗凝也具有不依赖AT-Ⅲ的作用。葛根素有降低血管内皮素和血小板活性, 抑制血小板凝集和黏附, 具有抗血栓形成、缓解血管痉挛的作用[22]。黄芪味甘且性微温, 可大补元气, 扶植心气, 率血运行。现代药理研究表明, 黄芪有降低血液黏度和抗血小板聚集作用[23]。浓度高于5.0 mg/mL的荆芥炭提取物 (StE) 对血小板聚集具有抑制作用, 且随StE浓度升高, 抑制作用就更加强烈[24]。路路通注射液可以降低红细胞聚集指数和血液黏度, 尤其是降低血浆纤维蛋白原的作用更为显著, 从而发挥抗血栓形成的作用[25]。
抗血栓药物 篇5
1 抗凝血作用
张汉贞等[1]研究了不同食性的水蛭抗凝血酶活性, 吸血蛭类的日本医蛭活体具有明显的抗凝血活性, 而靠吸吮螺体、蚌壳等动物体液生存的宽体金线蛭的活体和干体都没有抗凝血活性。同时发现, 日本医蛭的活体抗凝血活性明显优于干体。故认为抗凝血物质只存在于吸血蛭类日本医蛭的活体中。
李文等[2]比较菲牛蛭 (Poecilobdella manillensis) 、湖北牛蛭 (Poecilobdella hubeiensis) , 日本医蛭、尖细金线蛭、光润金线蛭 (Whitmania Laevis Whitman) 、宽体金线蛭等7种水蛭体外抗凝血作用。结果表明, 日本医蛭、菲牛蛭、湖北牛蛭均有明显的抗凝血作用, 宽体金线蛭 (天然) 与光润金线蛭有一定的抗凝血作用, 但作用相对较弱。三种金线蛭的水煎与超声提取物的实验结果表明, 尖细金线蛭、光润金线蛭水煎提取物有明显的抗凝血作用。吸血蛭类日本医蛭和菲牛蛭经煎煮后, 抗凝活性几乎完全丧失[3]。提示对不同品种的水蛭宜应用不同的提取方法。
吕文海等[4]比较了宽体金线蛭水煎剂和1/2煎剂剂量的普通散、超微散、制水蛭超微散的药效。其抗凝血活性由强到弱分别为制水蛭超微散、生水蛭超微散、生水蛭散、生水蛭水煎剂、空白对照[小鼠的凝血时间 (CT, min) 分别为9.38±2.19, 6.33±2.60, 6.23±2.73, 4.95±2.32, 2.96±1.43) ;小鼠的出血时间 (BT, min) 分别为16.45±4.55, 15.42±5.09, 14.32±7.08, 10.28±3.19, 7.95±2.58]。说明水蛭经超微粉碎可明显提高药效。李艳玲等[5]对水蛭不同提取物抗凝活性进行体外实验。分别制备了正己烷、乙酸乙酯, 正丁醇、水四部分水蛭提取物。测定Wistar大鼠凝血酶原时间 (PT) 、凝血酶时间 (TT) 和活化的部分凝血活酶时间 (APTT) 。结果, 水蛭的乙酸乙酯部分能使大鼠的PT、TT、APTT显著延长。正己烷部分、水溶液部分能使大鼠的PT显著延长, 正丁醇部分能使大鼠的APTT显著延长。水蛭素是一种低分子多肽, 为水溶性成分, 不溶于极性较低的溶剂, 如正己烷、乙酸乙酯等。而本研究表明水蛭正己烷液、乙酸乙酯液、正丁醇液、水蛭水提液均有抗凝血作用。故认为水蛭中存在不同于水蛭素的新的抗凝血成分。徐西等[6,7]所报道的水蛭不同提取物、去头水蛭醇提物的抗凝、抗血栓研究同样证实了这一观点。
张强宗等[8]观察了水蛭免加热提取物对小鼠抗凝血作用, 结果表明, 水蛭免加热提取物延长出、凝血时间, 凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间;降低凝血因子Ⅱ的活性, 表明其有明显的抗凝作用。
唐本遂等[9]将日本医蛭活体的生理盐水提取物分别在不同的pH、温度、有机溶剂以及不同的给药途径的条件下观察其抗凝活性。结果表明, 同置80 ℃～85 ℃下静置2 h, 干燥状态下其活性基本无改变, 而液态中其活性完全消失。而且, 水蛭活性不同程度地受pH、有机溶剂等因素的影响。口服给药组小鼠凝血时间与空白对照组无统计学意义, 而腹腔注射组与空白对照组比较有统计学意义 (P<0.01) , 说明胃酸、胃蛋白酶可使水蛭活性失活。
史小莲等[10]观察日本医蛭免加热提取物的抗凝血作用, 并与其煎煮浓缩物进行比较。采用小鼠灌胃给药, 水蛭免加热提取物可延长小鼠CT和BT, 与空白对照组比较, 均有统计学意义, 而且, 水蛭免加热提取物的抗凝血作用强于水蛭煎煮。
姜波等[11]以水蛭提取物对小鼠和家兔连续给药3 d, 末次给药后1 h观察对小鼠凝血功能的影响。水蛭提取物可延长小鼠CT、家兔APTT和TT, 提示水蛭提取物具有较好的抗凝血的作用。张汉忠等[48]实验证明水蛭的活体中获得的活性物质能明显延长复钙时间及PT。
郭文菊等[12]以日本医蛭、宽体金线蛭、尖细金线蛭的干燥体为材料, 分别加水和pH 7.8的磷酸盐缓冲液提取, 进行抗凝血实验。3种动物的干燥虫体都有抗凝血物质存在, 都具类似尿激酶样抗栓酶的生物活性。说明3种动物的全体, 经干燥后仍然含有抗凝血作用的成分。
2 抗血小板作用
李文等[2]研究水蛭抗血小板聚集发现, 日本医蛭、菲牛蛭和湖北牛蛭都有抗血小板聚集的作用, 其中日本医蛭的效果最佳, 其次为菲牛蛭, 湖北牛蛭的作用较弱。几种金线蛭的水煎与超声提取物的实验结果表明, 宽体金线蛭和尖细金线蛭的水煎提取物有显著的抑制血小板聚集作用, 其中尖细金线蛭的作用较强。但金线蛭的超声提取物对血小板聚集表现为促进作用。
冉春风等[13]研究水蛭注射液对血小板黏附和聚集的影响, 应用水蛭注射液后, 血小板黏附率下降, 抑制率为66.25%, 与对照组相比有统计学意义 (P<0.01) , 显示水蛭注射液对血小板黏附性有显著的抑制作用;水蛭组血小板聚集率 (24.8±8.8) %, 对照组 (66.3±22.4) %, 水蛭组较对照组明显降低 (P<0.01) , 水蛭组抑制率为62.59%。肖志杰[14]探讨水蛭注射液对大白鼠血小板黏附性和聚集性的影响。秦百宣等[15,16,17,18,19,20]观察水蛭对大鼠血小板聚集功能的影响, 不同提取方法所得的水蛭样品均能对ADP或凝血酶诱导的血小板聚集有较强的抑制作用, 能明显降低血小板聚集率, 抑制强度与剂量相关。
3 对纤维蛋白溶解作用
冉春风[13]探讨水蛭注射液对纤维蛋白溶解作用。在37℃的恒温条件下, 水蛭组的血凝块在48 h体积缩小80%, 呈颗粒状;对照组血凝块仍保持原状, 显示出水蛭注射液对血凝块有明显的溶解作用。用水蛭注射液后, 水蛭组纤维蛋白原含量为 (2.84±0.32) g/L, 较对照组 ( 3.99±0.84) g/L明显降低。说明水蛭注射液能提高纤溶酶活性。
杨文清等[21]探讨水蛭提取物 (EFH) 对大鼠脑血栓形成后纤维蛋白溶解活性的影响。EFH 4 g/kg组的纤维蛋白溶解活性显著增高 (P<0.01) , 表明EFH有提高纤溶酶活性的作用。EFH对血凝块有溶解的作用, EFH各组于180 min时血块大部分溶解;且随着EFH剂量的增加, 血凝块溶解率增高。
朱正光等[22]研究水蛭水煎液及其醇溶和非醇溶部分抑制凝血引起纤维蛋白 (Fb) 凝块形成的活性, 经纤维蛋白平板和SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳分析。结果水煎液及其醇溶部分可抑制Fb凝块形成, 非醇溶部分无此作用。结果提示水蛭采用传统的煎煮方法制备, 其抗血栓作用至少可能有两条途径:其一, 抑制凝血酶对纤维蛋白原的作用而直接抗凝血;其二, 直接水解纤维蛋白原和纤维蛋白。
沙建慧等[23]研究水蛭注射液对血浆纤溶酶原激活物 (t-PA) 及其抑制物 (PAI) 的影响。水蛭组的t-PA活性有高于血栓对照组趋势, 水蛭组血浆PAI低于血栓对照组 (P<0.05) , 提示抑制血栓形成的作用机制可能与减少了血浆PAI活性有关。陈瑛等[24]研究了水蛭水提物对高分子葡聚糖所致大鼠血瘀模型的纤溶系统的影响, 结果同样证明, 水蛭能降低PAI的活性, t-PA的活性也有升高趋势。
4 抗血栓作用
不同品种、不同制备方法获得的水蛭样品均有不同程度的抗血栓作用。谭毓治等[7]研究去头水蛭醇提物的抗血栓作用及其可能机制。去头水蛭醇提物对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓和大鼠动-静脉旁路血栓形成有显著抑制作用, 并能提高红细胞膜和血小板膜流动性。去头水蛭醇提物有抗血栓作用, 其机制可能与其提取红细胞膜脂和血小板膜脂流动性有关, 去头水蛭体部存在抗血栓成分。
王晓明等[16]研究水蛭注射液对大鼠血栓形成的影响, 测定闭塞性血栓形成时间 (occlusion time, OT) 。水蛭注射液高、中、低剂量组能明显延长大鼠颈动脉OT, 延长率分别为55.55%、23.74%、17.60%, 水蛭注射液具有较强抗血栓形成的作用。进一步利用大鼠体外颈总动脉-颈外静脉血流旁路法研究其抗血栓形成提示, 水蛭注射液对实验性血栓形成有明显的抑制作用, 与对照组比较有统计学意义[25]。
姜宗文等[18]研究水蛭肽注射液对血栓素B2 (TXB2) 和6-酮-前列腺素 (6-keto- PGF1α) 作用。发现大剂量水蛭肽注射液使TXB2呈降低趋势, 6-keto- PGF1α则呈增加趋势, TXB2和6-keto- PGF1α比值明显下降 (P<0.001) , 提示其有一定的抗血栓作用。
5 讨 论
水蛭具有良好的抗凝血、抗血栓作用。其作用的强弱与水蛭的品种、食性及提取方法等有密切的关系。
5.1 水蛭的药理活性与品种、食性的相关性
不同种属, 尤其是不同食性水蛭的抗凝血活性有显著的不同。吸血蛭类有明显抗凝血、抗血栓作用, 而靠吸吮螺体、蚌壳等动物体液生存的非吸血蛭类的作用较弱, 但有的研究结果不一致。有研究认为抗凝血物质的有无与水蛭的食性有着绝对的关系, 抗凝血物质只存在于食用血液的吸血蛭类如日本医蛭等的活体中, 而靠吸吮螺体、蚌壳等动物体液生存的宽体金线蛭没有抗凝血活性[1]。但不少研究结果提示, 非吸血类水蛭有抗凝血活性。宽体金线蛭、尖细金线蛭和光润金线蛭的超声提取物有促血小板聚集的作用。
5.2 水蛭的药理活性与提取制备的关系
不同制备方法对水蛭的药理活性有明显的影响。其抗凝血作用由强到弱分别为制水蛭超微散、生水蛭超微散、生水蛭散、生水蛭水煎剂, 认为水蛭经超微粉碎可以提高药效。比较水蛭粉混悬液、冷水浸渍液、热水浸渍液、乙醇浸渍液对血瘀模型大鼠血液流变学的作用, 水蛭粉混悬液作用最好[26]。水蛭免加热提取物对小鼠抗凝血作用明显强于水蛭煎煮浓缩物。高温会影响水蛭的药理活性, 而且水蛭宜用粉剂, 尤其是超微粉。给药途径也影响药效, 腹腔注射优于灌胃给药。
6 展 望
抗血栓药的研究进展 篇6
关键词：抗血栓,抗凝血药,抗血小板药,溶栓药
血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病, 可累及全身各个器官及系统, 其发病率、致残率和死亡率都很高。每年全球因心脏病和卒中死亡的人数为1 750万, 居致死原因首位。
1 血栓及血栓性疾病的相关概念
1.1 定义
血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处表面形成的小块, 由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。
1.2 血栓的分类
(1) 白色血栓 (pale thrombus) , 发生于血流较速的部位或血栓形成时血流较速的时期。 (2) 红色血栓 (red thrombus) , 发生在血流极度缓慢或停止之后。 (3) 混合血栓 (mixed thrombus) , 是静脉延续性血栓的主要部分, 呈红色与白色条纹层层相间。 (4) 透明血栓 (hyaline thrombus) , 发生于微循环小血管内, 只能在显微镜下见到。
1.3 血栓形成的因素
(1) 心、血管内膜受损; (2) 血流状态改变; (3) 血液性质改变。
1.4 发病机理
按照1856年Virehow血栓形成理论, 血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞是由于动脉受损或粥样硬化, 斑块未破溃之前不易形成血栓, 一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓是由于淤血和高凝, 由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞, 释放微颗粒, 与组织因子结合, 并与凝血因子Ⅶ结合, 从而启动凝血过程。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。
2 抗血栓药研究和发展
2.1 抗血小板药物
2.1.1 阿司匹林。
阿司匹林是一种环氧化酶阻断剂, 通过抑制血小板环氧化酶-1 (COX-1) 多肽链上第529位丝氨酸 (Ser) 残基乙酰化, 从而使该酶失去将花生四烯酸 (AA) 转变为前列腺素内过氧化物的作用, 且阻断了血栓烷的生成。阿司匹林抵抗:服用ASA的患者未能对血小板的活化和聚集反应产生预期的抑制作用。
2.1.2 氯吡格雷。
氯吡格雷是血小板ADP P2Y12受体拮抗剂, 能抑制体内血小板对ADP的聚集反应;有抑制腺苷酸环化酶的作用, 使血小板环磷酸腺苷 (cAMP) 水平升高, 从而抑制血小板聚集作用;可降低组织因子 (TF) 的促凝作用, 抑制血小板-单核细胞聚集体的形成, 抑制P-选择素的生成, 抑制GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原的结合。
2.1.3 双嘧达莫。
本药既能激活腺苷酸环化酶, 促进ATP转化cAMP, 又能抑制磷酸二酯酶, 减少cAMP的分解, cAMP具有抗血小板聚集作用。此外可直接刺激血管内皮细胞产生PGI2, 并可抑制血小板生成TXA2, 降低其促进血小板聚集的作用。此药与阿司匹林合用效果更好。
2.1.4 阿昔单抗。
阿昔单抗是一种生物药品制剂, 可选择性阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体, 而防止纤维蛋白原、血小板凝集因子 (VWD) 、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合。可竞争性、特异性地阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合, 产生抗血小板聚集作用。具有作用强、持续时间短、不良反应少的特点。
2.1.5 坎格雷洛。
坎格雷洛是一种非噻吩并吡啶类直接作用型P2Y12受体拮抗剂, 能迅速抑制血小板聚集, 且在体内不经代谢就能产生活性。可增强组织型纤维蛋白溶酶原活化剂 (t-PA) 的纤溶效果, 其抗血小板聚集效果与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa (GPⅡb/Ⅲa) 受体拮抗剂相当, 且比氯吡格雷作用强, 安全性高。
2.2 抗凝血药
2.2.1 肝素。
肝素药理作用: (1) 抗凝血酶Ⅲ (ATⅢ) 是通过抑制凝血酶, Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa而发挥抗凝血作用。 (2) 低分子量肝素有较强抗凝因子Ⅹa抗血栓作用。 (3) 肝素被内皮分泌后, 能增加内皮细胞表面负电性, 抑制血小板及凝血因子的聚集, 从而发挥抗血栓作用。 (4) 能促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂和内源性组织因子通路抑制物产生抗血栓作用。
2.2.2 低分子量肝素。
低分子量肝素 (low molecular weight heparin, LMWH) 是用化学或酶裂解方法制备的。与肝素相比具有以下优点: (1) 选择性抑制Ⅹa活性, 对Ⅱa及其他凝血因子的抑制作用较弱, 抗血栓作用较肝素强, 降低了出血的危险。 (2) 对血小板功能影响较少, 不易引起血小板减少症。 (3) 半衰期比肝素长2~4倍, 皮下注射1次/d即可。
2.2.3 水蛭素和基因重组水蛭素。
水蛭素 (hirudin) 是水蛭 (Leech) 及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著的一种成分, 是具有特异性和高效性的凝血酶抑制剂, 可直接抑制凝血酶, 使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制, 使纤维蛋白生成受阻而产生抗凝作用。还有溶栓和预防血栓生成作用, 抑制凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ的活化及凝血酶介导的血小板活化, 加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。
2.2.4 华法林。
本品结构与维生素K相似, 可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶, 阻止其还原成氢醌型维生素K, 妨碍维生素K的循环再利用而产生抗凝血作用, 但对已经活化的凝血因子无影响, 作用分别出现于给药治疗后2d和6d, 持续时间长。其生物利用度几乎近100%, 具抗凝和溶栓作用。因此, 临床上广泛用于下肢静脉血栓、心肌梗死、术后栓塞和肺栓塞。
2.2.5 戊聚糖钠。
戊聚糖钠是新一代完全化学合成的高选择性FXa抑制剂和抗凝血酶的亲和力很高, 剂量反应可预测。研究显示戊聚糖钠与因肝素导致血小板减少患者的血清无交叉反应, 皮下注射后的生物利用率几乎达100%。Ⅲ期试验证明, 与依诺肝素相比, 髋关节骨折手术或选择性髋或膝关节成形术后使用戊聚糖钠能更好预防血栓形成。
2.2.6 利伐沙班。
利伐沙班是Ⅹa因子直接抑制剂对游离和结合的Ⅹa因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用, 同时无需ATⅢ介导, 能催化凝血酶原转变为凝血酶。因此, 通过抑制Ⅹa因子的作用能够抑制凝血酶的产生, 从而影响凝血酶介导的凝血过程以及血小板活化。
2.2.7 达比加群酯。
达比加群酯是一种小分子药物前体, 吸收后在血浆和肝中经酯酶催化水解转化为一种有效的、竞争性、可逆性直接凝血酶抑制剂dabigatran。Dabigatran能抑制游离凝血酶, 纤维蛋白与凝血酶结合及凝血酶诱导的血小板聚集。
2.3 纤维蛋白溶解药
2.3.1 链激酶与尿激酶。
链激酶 (streptokinase, SK) :又名溶栓酶, 为天然的第一代溶栓药, 不直接激活纤溶酶原, 而是以1∶1的分子比例与纤溶酶原形成复合物, 再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。尿激酶 (urokinase, UK) :从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶, 能直接激活纤溶酶原。
2.3.2 组织纤维蛋白酶原激活剂 (t-PA) 。
t-PA与已形成血栓的纤维蛋白, 纤溶酶原结合为三体复合物后, 使纤溶酶原转变成纤溶酶, 促使纤维蛋白血块溶解。临床主要用于心肌梗死、脑卒中、肺栓塞的溶栓治疗。主要在肝脏代谢, 半衰期为5~9min, 需滴注。由于本品选择性地激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原, 因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症, 有出血倾向的患者慎用。
2.3.3 瑞提普酶。
本品是t-PA的突变体, 可使无活性的纤溶酶转变为有活性的纤溶酶, 后者除溶解纤维蛋白外, 还可使纤维蛋白原及凝血因子Ⅴ和Ⅷ降解。1996年获FDA批准治疗急性心肌梗死。半衰期13~16min, 无抗原性。不良反应主要为出血倾向。
2.3.4 去氨普酶。
去氨普酶是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物。本品是一种天然溶栓药, 可利用重组技术在哺乳动物细胞中获得, 溶栓能力与t-PA相同, 但有更高纤维蛋白结合的特异性, 半衰期2.8h, 有抗原性。现已进入Ⅱ期临床试验。
2.3.5 蛇毒溶栓酶。