二甲双胍对初诊2型糖尿病多项目的临床观察

2022-12-12

盐酸二甲双胍作为有效和耐受好的降糖药被广泛使用有40多年的历史, 是目前2型糖尿病治疗的一线治疗药物, 至今已经过了半个世纪的洗礼和考验, 其主要通过减少肝脏葡萄糖的输出, 促进外周葡萄糖的利用, 降低脂肪和葡萄糖的氧化和减少小肠对葡萄糖的吸收及激活AMPK信号转导系统而发挥多方面的代谢调节作用, 我们应用二甲双胍治疗初诊型糖尿病病人, 服药24周, 评价二甲双胍对2型糖尿病的降血糖作用和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2006年8月至2009年4月在我院门诊的糖尿病人。按照1999年WHO糖尿病诊断及分析标准确诊T2DM96例, 首次诊断未服过任何糖尿病治疗药物, 年龄在28～60岁, 平均年龄 (40±3.5) 岁, 体重指数 (BMI) 24～37.6, 空腹血糖 (FBG) 7.6～10mmol/L和/或餐后2h (2hPBG) 血糖在11.1～16.2mmol/L之间, 无严重心、肝、胃、肠道疾病。

1.2 方法

用药前仔细询问病史及体重, 研究期间4周随访1次, 测量血压、脉搏、身高、体重、FBG、2hBG、肝功能, 肾功能及观察药物的不良反应, 用药前及用药后24周末测空腹及早餐后2h (100g馒头餐) 血浆葡萄糖, 血清胰岛素水平、计算HOMA-IR (FBG×FINS/22.5) , 胰岛β细胞功能 (20×Fins/FBG-3.5) , 胆固醇 (TC) , 甘油三酯 (TG) 血尿常项及心电图, 糖化血红蛋白、尿微量白蛋白。常规服用二甲双胍500mg, 每日3次, 饭后服用, 疗程24周。

1.3 统计学处理

计量资料以 (±s) 表示, 作配对t检验, 分类资料作χ2检验, 用SPSS 10软件完成。

2 结果

(1) 观察期间96例共有8例退出, 脱落率8.3%, 脱落原因, 2例失访, 2例因FBG>10mmol/L, 持续2周退出实验, 4例不良反应, 共88例计入统计。

(2) 用药前后血糖, 糖化血红蛋白及胰岛素水平的变化, 用药后从第12周时, 在所有治疗组都观察到HbAIC平均水平均显著下降 (P<0.01) , 在第20周前, HbAIC平均水平持续, 然后维持在该水平直到观察结束, 在从基线到终点HbAIC平均水平下降值方面均有显著的临床意义, FBG平均下降28%, 2hBG平均下降25%, HbAIC降低1.61%。HOMA-IR降低约48%, β细胞功能改善约51% (见表1) 。

(3) 用药前后血脂及体重, 血压的变化, 用药前后胆固醇, 甘油三酯均较前下降。分别为16%、3.6%, 收缩压 (SBP) /舒张压 (DBP) 平均下降4～6mmHg体重平均下降3～5kg, 与用药前比较, 差异有显著性 (P<0.05) 。

(4) 不良反应, 96例T2DM共有26例出现不同程度的胃肠道症状, 不良反应发生率为27%, 1例因用二甲双胍4周出现乏力、食欲下降、恶心、ALT上升至106U/L, AST 54U/L, 停药2周后症状消失, 肝酶指标恢复正常, 退出实验, 1例食欲下降, 恶心, ALT上升至64U/L, AST46U/L继续观察治疗, 2周后肝功能恢复正常, 继续试验, 2例因在治疗期间, 不能进行饮食管理FBG>10mmol/L, 持续2周, 退出实验, 3例因胃肠道反应较重主动退出实验, 所有病例中, 均未出现低血糖反应。

3 讨论

二甲双胍是临床上常用的口服降血糖药物, 尽管新的口服降血糖药物最近被用作起始治疗并与二甲双胍联合来预防和治疗2型糖尿病, 但是二甲双胍仍然或将继续是2型糖尿病患者起始的治疗选择, 二甲双胍是肝脏选择性胰岛素增敏剂, 它的有益作用包括减重, 减少脂肪以及调节内皮细胞功能, 改善胰岛素抵抗, 临床试验资料表明, 在2型糖尿病患者中, 单用二甲双胍能使空腹血糖降低50～70mg/dL (3～4mmol/L) , 糖化血红蛋白 (HbAIC) 降低1.5%～2%。在临床中, 二甲双胍和促泌剂不同, 二甲双胍并不增加血浆胰岛素浓度, 在糖毒性减轻后, 它对胰岛β细胞的胰岛素分泌功能具有间接的作用, 在非糖尿病患者中, 应用二甲双胍即便较大剂量也不会引起低血糖, 和苯乙双胍不同, 二甲双胍对胃肠道葡萄糖的吸收几乎无影响作用。

在本组病例中, FBG (mmol/L) , 治疗前为 (8.2±1.7) , 治疗后为5.8±2.4 (P<0.01) , 2hBG (mmol/L) , 治疗前 (14.12±2.6) , 治疗后8.9±2.7 (P<0.01) , GhAIc (%) 治疗前7.31±1.4, 治疗后5.8±1.36 (P<0.01) 在降低血糖同时, FINS也有所下降 (P<0.01) , HOMI-IR, β细胞功能改善具有显著临床意义, 临床资料证实, 二甲双胍的主要的调节作用发生于肝脏, 降低肝糖输出, 而在外周组织如肌肉、脂肪中, 它增加葡萄糖的摄取, 研究资料显示, 它通过抑制葡萄糖异生而降低空腹时肝糖生成, 二甲双胍的作用机理包括胰岛素受体和胰岛素受体底物—2磷酸化;抑制糖异生通路的限速酶如磷酸烯醇式丙酮酸激酶, 果糖-1.6一二磷酸酶, 葡萄糖-6-磷酸酶, 激活丙酮酸激酶等。研究资料还显示, 二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链而降低糖异生过程所需的能量, 同时二甲双胍可增加外周组织如肌肉细胞中胰岛素介导的葡萄糖摄取。

二甲双胍治疗能恢复参与细胞内胰岛素信号级联转导的酶活力, 外周组织对葡萄糖利用的改善可能通过增加肌细胞对胰岛素的摄取, 增加胰岛素受体络氨酸激酶活性以及提高葡萄糖转运与一4的转位和转位活性, 尽管二甲双胍评细的细胞作用机理尚待研究, 但是外周组织葡萄糖摄取的增加与通过细胞膜转运的葡萄糖增加相一致, 最近的基础研究显示, 二甲双胍通过剂激AMP激酶可能是二甲双胍作用的激活子。在最新的一项研究显示, 噻唑烷二酮和二甲双胍均可激活AMP酶, 提示AMP激酶的激活可能是增加胰岛素敏感性的一种非持异性的结果。

二甲双胍最确切的作用是其对体重的效果, 在本组的观察病例中, 治疗前 (78.6±13.4) kg, 治疗后 (70.23±9.45) , (P<0.05) 临床上有显著意义, 在部分研究的资料显示, 与服用磺脲类药物、噻唑烷二酮类以及皮下注射胰岛素所致的体重增加相比, 应用二甲双胍的患者具有减轻稳定体重的作用。

在脂代谢的临床观察中, 胆固醇治疗前为 (5.96±2.14) mmol/L治疗后 (5.0 1±1.6 3) mmol/L (P<0.0 1) 甘油三酯治疗前 (2.25±0.72) mmol/L治疗后 (1.63±0.42) mmol/L (P<0.05) 。亦有显著的临床意义, 提示二甲双脂对血脂谱有益, 在几项临床研究显示, 二甲双胍可以降低总胆固醇, 低变度脂蛋白 (LDL) , 胆固醇及甘油三酯, 同时临床资料提示, 二甲双胍具有增加血浆高度脂蛋白 (HDL) 浓度的作用。

在本组的观察病例中, 治疗前SBP (mmHg) (142.1±8.7) 治疗后 (130±6.9) (P<0.05) DBP (mmHg) 治疗前 (78.6±8.4) , 治疗后 (72±7.8) (P<0.05) , 提示二甲双胍治疗可以降低舒张压和收缩压, 是否降低血压与二甲双胍使体重减轻相关, 然而在一些病例中也观察到体重虽无显著变化, 但血压确是明显降低的, 研究资料表明二甲双胍了以改善内皮依赖性血管舒张, 降低血浆纤维蛋白原水平, 增加纤溶系统的活性以及减少血小板聚积和纤溶酶原激活抑制剂-1 (PAI-1) 活性这些积极效果很可能是血管功能改善的原因。

在二甲双胍治疗过程中, 有3例因胃肠道反应退出观察站首位, 未有观察到乳酸酸中毒的病例, 临床资料显示, 二甲双胍很少或几乎不引起血浆乳酸盐水平增高, 此外, 在没有应用二甲双胍治疗的糖尿病患者中, 其乳酸酸中毒的发病率目前尚不清楚, 2甲双胍所致的乳酸酸中毒德总体发病率估计是1人/30, 000患者/年。MALA研究资料显示, 除非老年患者以及肾功能不全的患者 (Cr>3.0mg/dL) 一般情况下应用二甲双胍是安全的, 幸运的是, 当二甲双胍与饭同服和逐渐调节剂量时, 一般而言, 因胃肠道症状而迫使二甲双胍治疗中止的患者<5%, 本组病例, 胃肠道症状而中止治疗占3.1%。基本吻合, 同时为具有其它较明显的不良反应。

摘要：目的观察二甲双胍治疗初诊2型糖尿病, 改善胰岛素抵抗及恢复胰岛β细胞功能的有效性, 安全性及不良反应, 并对用药前后多个项目进行临床观察。方法按照WHO糖尿病诊断及分型标准 (1999) 诊断的2型糖尿病, 并确定是首次诊断, 未服用过任何糖尿病的治疗药物, 符合条件的病例96例, 常规口服二甲双胍500mg, 每日3次, 疗程24周。结果96例共有8例退出, 治疗前后平均血糖下降26.7%。糖化血红蛋白下降1.6%, HOMA-IR值降低约48%, β细胞功能恢复51%。结论二甲双胍能明显降低血糖水平。提高胰岛素的敏感性, 改善血脂代谢, 改善肝脏等多方面因素, 不良反应较少。

关键词：二甲双胍,初诊2型糖尿病,多项目临床观察