胶质瘤干细胞生物学论文

【摘要】目的探讨人脑胶质瘤中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肿瘤干细胞标志物CD133蛋白的表达及临床意义。方法采用免疫组织化学方法检测66例不同级别胶质瘤组织标本及15例正常脑组织标本中MMP-9、CD133蛋白表达。下面是小编为大家整理的《胶质瘤干细胞生物学论文(精选3篇)》仅供参考，希望能够帮助到大家。

胶质瘤干细胞生物学论文 篇1：

神经干细胞在胶质瘤治疗中的作用

【关键词】 干细胞； 神经干细胞； 胶质瘤

脑胶质瘤是医学治疗的难点之一，手术切除肿瘤不仅难度大，而且容易复发［1,2］。放疗和化疗对术后残存的肿瘤细胞虽有一定的清除作用，但疗效均不理想。神经干细胞的出现，为胶质瘤的治疗带来了新的希望。意大利米兰神经科学家Finocchiaro博士的最新研究证实，中枢神经系统的神经干细胞是治疗脑神经胶质瘤的有效手段［3］。

1 干细胞

干细胞的研究始于60年代，由加拿大科学家恩尼斯特•莫科洛克和詹姆士•堤尔提出的［4］。干细胞(Stem Cell)是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称之为“万用细胞”。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。

2 干细胞分类

2.1 根据来源不同分类 干细胞根据来源不同分为胚胎干细胞和成体干细胞。

2.2 按能力分类 干细胞按能力可以分为以下四类：全能干细胞、万能干细胞、多能干细胞和专一性干细胞。

2.3 人体干细胞分类 全功能干细胞和多功能干细胞。

2.4 神经干细胞 关于神经干细胞的研究起步较晚，直至90年代初，Reynolds等才从成年小鼠脑纹状体分离出能在体外不断分裂增殖、具有多种分化潜能的细胞群，并正式提出了“神经干细胞(neural stem cells，NSCs)”的概念［5］。神经干细胞是干细胞的一种，是一种具有终身自我更新能力的细胞，其子细胞能分化产生神经系统的各类细胞，干细胞经过不对称分裂产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞具有有限的自我更新能力，并自发分化产生成神经元细胞和成胶质细胞等，从而生成神经元及神经胶质细胞。由于分离神经干细胞所需的胎儿脑组织较难取材，加之胚胎细胞研究的争议尚未平息，因此神经干细胞的研究仍处于初级阶段。

2.4.1 神经干细胞的特征

2.4.1.1 有增殖能力 即在一定的条件下能够不断分裂增殖，使得在体外能够大量扩增培养。

2.4.1.2 在整个生命过程中能自我维持或自我更新 所谓自我维持是指将干细胞的属性从亲代细胞传递到子代细胞，即在分裂增殖过程中子代细胞仍然维持干细胞的属性。

2.4.1.3 能通过扩增祖细胞而产生大量的后代

2.4.1.4 具有向神经组织多细胞系分化的能力 即具有分化为神经系统大部分类型细胞的能力。

2.4.1.5 损伤或疾病能刺激神经干细胞的分化 正常情况下，成年哺乳动物脑内的神经干细胞处于静息状态，在一定的信号刺激下，神经干细胞开始分裂增殖并分化为神经元或神经胶质细胞。

2.4.2 神经干细胞的获得

2.4.2.1 用逆转录病毒为载体向神经细胞内导入原癌基因 用逆转录病毒为载体向神经细胞内导入V-myc等原癌基因，使部分细胞获得持续分裂的能力。但这种方法转染率较低且获得的细胞也不稳定。

2.4.2.2 通过诱导胚胎干细胞使其分裂成神经干细胞 目前，定向诱导分化的条件还不确定。

2.4.2.3 从胎脑或成年脑中分离出神经干细胞 用特殊的无血清培养基结合一些细胞因子的作用进行体外培养。这是目前大多数研究所采用的方法。

2.4.2.4 在一定的条件下，使胶质细胞的前体细胞逆分化为神经干细胞。

2.4.2.5 脂肪组织 来自于美国Duke大学的Kristine Safford博士指出，脂肪组织中有一族细胞基质可分化成不同类型的神经细胞，且这些细胞具有中枢神经细胞和胶质神经细胞的特性［6］。该发现将有助于更多的研究人员致力于开发脂肪组织，使之成为基于细胞治疗的可靠来源。

3 胶质瘤

胶质瘤是颅内最为常见的恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的45％～50％。但临床治疗效果却不尽人意［7~10］。近来随着对神经干细胞的分离、鉴定及其在体外培养等方面的研究不断取得进展，神经干细胞由于其独特的特性，为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的途径。

3.1 概述 胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但由于其组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。

3.2 分型

3.2.1 星形细胞瘤 是发生于星形细胞的肿瘤，占胶质瘤中的半数以上。星形细胞瘤可分为纤维型和原浆型两类肿瘤，在脑内呈浸润性生长，大小不一，可以侵犯1个或2个以上的脑叶，甚至经胼胝体侵入对侧大脑半球。

3.2.2 多形性胶质母细胞瘤 多发生在大脑半球，很少发生在小脑，是成年人比较多见的恶性胶质瘤，发生率仅次于星形细胞瘤。肿瘤浸润范围比较大，可以侵犯几个脑叶，或经胼胝体侵犯对侧大脑半球。瘤组织周围显著水肿，甚至液化，出现假性分界，其实质瘤细胞浸润范围远较肉眼所见广泛得多。

3.2.3 少突胶质细胞瘤和少突胶质母细胞瘤 发生于少突胶质细胞的肿瘤。患者多是中年人，也可见于儿童，主要发生在大脑半球白质内。

3.2.4 室管膜瘤和室管膜母细胞瘤 常和脑室壁和中央管有联系，多见于第四脑室、侧脑室和脊髓内，患者多为幼儿和青年人。

3.2.5 混合性胶质瘤 肿瘤是由两种或者两种以上的胶质瘤类型所组成，各占相当的分量，这种胶质瘤多见于小儿，可见于小脑及大脑内。

3.2.6 髓母细胞瘤 主要发生在小脑蚓部，可突入第四脑室内，亦可侵入周围组织，是小儿颅内较常见的恶性肿瘤。常沿脑脊液呈种植性播散。

3.2.7 脉络丛乳头状瘤 发生在脑室内脉络丛，好发于第四脑室和侧脑室，可经第四脑室侧孔突入小脑桥脑角内生长。多发生在青年人，比较少见。

3.3 神经干细胞治疗胶质瘤的现状 脑胶质瘤高增殖和侵袭行为是当今的治疗难点，以至于能有效地“逃避”外科手术、放疗、化疗及免疫治疗等方案，导致患者最终的不可治和死亡。目前显微手术只能做到肉眼切除，而不少呈“树根状”生长的脑胶质瘤细胞浸润到正常脑组织内，成为无法全切的根源；放疗副反应大，常引起骨髓抑制［11,12］；化疗的毒性反应大、难以跨越血脑屏障及“多药耐药”尚无法解决［13］。脑胶质瘤的神经干细胞治疗是近年最令人瞩目的研究领域。

体内、外的神经干细胞对胶质瘤细胞均有强烈的追踪能力，同时能够稳定表达外源基因的产物；用神经干细胞作载体基因治疗胶质瘤，有可能成为治疗胶质瘤的一种新的有效方法。

3.3.1 NSC治疗胶质瘤的途径

3.3.1.1 将NSC注射植入荷瘤鼠脑内 植入的神经干细胞向胶质瘤部位迁移，将肿瘤包围起来使其增长、发展局限化，并可能分泌某些因子，致使大块肿瘤缩小。Aboody等［14］研究發现，当神经干细胞植入荷瘤鼠体内肿瘤后，它们会遍布整个肿瘤，并随肿瘤向其他部位迁移。如果植入脑内远离肿瘤的部位，神经干细胞也会穿过正常组织向肿瘤部位迁移。神经干细胞在迁移的过程中一旦发生不对称分裂，会产生一个祖细胞和一个神经干细胞，祖细胞会不断分化成熟，到达目的地后分化为一个功能细胞。目前对神经干细胞具有向肿瘤趋向性迁移的机制还不十分清楚，可能与肿瘤细胞所释放的某些因子或被肿瘤所破坏的脑组织释放的某些因子有关。

3.3.1.2 作为载体运送治疗基因 神经干细胞具有很强的分裂、增殖、自我更新及与正常脑组织整合的能力，可作为运送治疗基因的理想载体，利用神经干细胞具有向胶质瘤迁移的特性对胶质瘤进行基因治疗。应用神经干细胞作为载体介导基因治疗可采用多种目的基因，如肿瘤信号传导因子、细胞周期调节因子、促凋亡基因、血管生成移植因子免疫增强基因及肿瘤坏死因子等。

3.3.2 NSC治疗胶质瘤的优势 理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在，使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应。神经干细胞在神经发育和修复受损神经组织中发挥着重要的作用。

神经干细胞治疗胶质瘤有两大优势：一是直接采用神经干细胞移植可以修复和代替受损的脑组织，能够重建部分环路和功能。二是利用神经干细胞作为基因治疗载体，用于颅内肿瘤和其它神经疾病的基因治疗，可弥补病毒载体的一些不足。

神经干细胞作为胶质瘤基因治疗的载体有以下好处：一是可以稳定表达外源的杀伤基因，对肿瘤细胞起到持续的杀伤作用。二是神经干细胞可以和正常脑组织整合，修复由于肿瘤的侵袭作用所受损的脑组织。这可能与脑内的神经干细胞具有向胶质瘤迁移的特性有关。

3.3.3 神经干细胞应用于基因治疗存在的问题

3.3.3.1 神经干细胞数量少，体外培养时易分化 如何获得大量的保持其分化潜能的神经干细胞，还需要进一步研究。

3.3.3.2 建立永生化的神经干细胞系 虽可提供细胞数量上的保证，但存在潜在的致瘤性问题。

3.3.3.3 加强人神经干细胞的研究迫在眉睫 目前神经干细胞的研究对象绝大多数为大鼠和小鼠，而鼠与人之间的种属差异是显而易见的。

3.3.3.4 转染目的基因的长期稳定表达及调节问题

3.3.3.5 神经干细胞迁移的机制及调控仍不十分清楚

3.4 神经干细胞治疗胶质瘤的前景 脑胶质瘤是医学治疗的难点之一，手术切除肿瘤困难，且术后容易复发。由于神经干细胞具有迁移的特性，利用神经干细胞的这种特性，可以通过神经干细胞携带并向脑部释放药物以达到治疗胶质瘤的目的。但目前对神经干细胞自身所具有的诸如增殖、分化以及对胶质瘤细胞的追踪能力等调控机制仍不清楚，对移植后神经干细胞的迁移速度、分化方向等尚缺乏有效的调控手段，使移植治疗的效果受到一定的限制。此外，神经干细胞的来源、分离、培养及鉴定等还有许多工作要深入开展，如果能从自体中分离诱导出神经干细胞，有可能解决神经干细胞的来源问题。

4 结论

不管怎样，神经干细胞的出现毕竟为胶质瘤的治疗树立了一个新的里程碑，相信随着人们对神经干细胞和胶质瘤了解的不断深入，最终一定会利用神经干细胞达到控制并最终治愈胶质瘤的目的。

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（收稿日期：2010-11-09）

（本文編辑：陈丹云）

作者：李志 武晓龙 秦丽娟

胶质瘤干细胞生物学论文 篇2：

人脑胶质瘤中MMP-9、CD133蛋白的表达及临床意义

【摘要】 目的 探讨人脑胶质瘤中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肿瘤干细胞标志物CD133蛋白的表达及临床意义。方法 采用免疫组织化学方法检测66例不同级别胶质瘤组织标本及15例正常脑组织标本中MMP-9、CD133蛋白表达。结果 人脑胶质瘤标本中MMP-9、CD133蛋白表达明显升高；CD133及MMP-9蛋白总的阳性细胞表达率随着胶质瘤病理级别的增加而增高（P<0.01）；人脑胶质瘤中CD133蛋白的阳性细胞表达率和MMP-9蛋白阳性细胞表达率成正相关（P<0.01）。结论 人脑胶质瘤中MMP-9、CD133蛋白的表达与脑胶质瘤的恶性程度密切相关；可能在脑胶质瘤的侵袭性生长、复发和转移过程中起协同作用。

【关键词】 胶质瘤； 基质金属蛋白酶-9； CD133蛋白； 肿瘤干细胞

Expression and clinical significance of MMP-9 and CD133 protein in human gliomas MA Qing-fang*,YANG Mei,CHEN Jian,et al.*Jining First Peoples Hospital Affiliated to Shandong Provincial Academy of Medical Science,Jining 272000,China

【

【Key words】 Glioma； Matrix metalloproteinase-9； CD133 protein； Tumor stem cell

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.03.004

人脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，易复发，浸润性生长，手术、放疗、化疗等均难以根除，致其预后较差。近年来有研究表明，CD133蛋白阳性表达的肿瘤干细胞（CD133+TSC）是一种具有肿瘤再生潜能的细胞，具有自我更新和多向分化的特性，是肿瘤侵袭性生长、复发及转移的根源^[1]。现已明确，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）可以降解、破坏细胞外基质，并且参与肿瘤血管生成，为肿瘤的侵袭性生长、复发及转移提供条件，其中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在人脑胶质瘤中尤为重要^[2，3]。本实验采用免疫组织化学的方法，检测66例不同级别胶质瘤组织标本及15例正常脑组织标本中MMP-9、CD133蛋白的表达情况。探讨人脑胶质瘤中MMP-9、CD133蛋白的表达在肿瘤的侵袭性生长、复发及转移中的作用，以期为判断预后提供临床指导，并为胶质瘤的侵袭性生长、复发及转移机制的研究提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取山东省济宁市第一人民医院神经外科2009年1月~2011年7月66例胶质瘤标本，术前均未接受放疗或化疗。标本经10%福尔马林固定，石蜡包埋。按照WHO（2000年版）的分类及分级标准，其中Ⅰ级10例，Ⅱ级20例，Ⅲ级16例，Ⅳ级20例，包括星形胶质细胞瘤44例，节细胞胶质瘤1例，脉络丛乳头状瘤4例，少突胶质细胞瘤11例，室管膜瘤5例，髓母细胞瘤1例。男36例,女30例，年龄3~64岁，中位年龄42岁。正常脑组织为脑外伤行内减压术切除的脑组织，固定方法同上。

1.2 主要试剂 CD133兔抗人多克隆抗体，MMP-9鼠抗人单克隆抗体，抗兔/鼠-HRP检测系统，底物缓冲液，DAB色原均购自上海长岛生物技术有限公司。阳性对照片也由该公司提供。

1.3 免疫组化方法 均采用二步法TM。切片预处理：（1）石蜡切片（厚度3 μm），二甲苯脱蜡，酒精梯度水化。（2）在10 mM，pH 6.0的柠檬酸缓冲液中煮20 min，室温下冷却20 min，对组织进行相应的抗原修复。（3）切片用3% H2O2处理5 min。染色：①用PBS洗3次，每次2 min。②加一抗一滴，室温放置60 min。③用PBS洗3次，每次2 min。（4）加一滴检测试剂，室温放置30 min。（5）用PBS洗3次，每次2 min。（6）DAB显色10 min。（7）苏木素复染，脱水，封片。以PBS代替一抗作空白对照。

1.4 结果判断 MMP-9蛋白阳性表达为细胞浆中出现棕黄色颗粒，非特异性背景染色控制良好。CD133蛋白以细胞膜中出现突出于背景的棕黄色颗粒为阳性。计分标准均参照Hilbe等^[4]的方法，随机选取4个高倍镜视野（×400），计数视野内阳性细胞占细胞总数的百分比。标准为：未发现阳性细胞的为（-），阳性细胞数占细胞总数的25%以下为（+），25%~50%为（++），51%~75%为（+++），75%以上为（++++），分别计分为0、1、2、3、4分。

1.5 统计学处理 采用统计学软件SPSS 17.0对数据进行处理，结果以均数±标准差（x±s）表示，根据数据类型，对结果分别行方差分析、Spearman等级相关分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 CD133蛋白表达与胶质瘤临床病理级别的关系 应用方差分析的多重比较（LSD法），对MMP-9和CD133蛋白的阳性细胞率分别在多个病理级别之间两两比较。CD133各病理级别组间比较差异有统计学意义（P<0.05），即方差具有齐性。各病理级别组之间两两比较发现，Ⅰ级和Ⅲ、Ⅳ级之间差异有统计学意义（P<0.01），Ⅱ级和Ⅲ、Ⅳ级之间差异有统计学意义（P<0.01），Ⅲ级和Ⅳ级、Ⅰ级和Ⅱ级之间差异均无统计学意义（P>0.05），Ⅲ、Ⅳ級脑胶质瘤阳性细胞表达率明显高于Ⅰ级、Ⅱ级。见图1、表1。

对研究组胶质瘤病理级别与CD133蛋白阳性细胞表达率应用Spearman等级相关分析得出：r=0.835，P<0.01，证实CD133蛋白阳性细胞表达率与脑胶质瘤临床病理级别成正相关。

2.2 MMP-9蛋白表达与胶质瘤临床病理级别的关系 经方差分析MMP-9蛋白的阳性细胞表达率在各病理级别组间两两比较差异具有统计学意义（P<0.05），方差具有齐性。各病理级别组之间两两比较发现：Ⅰ级和Ⅲ、Ⅳ级之间差异有统计学意义（P<0.01），Ⅱ级和Ⅲ、Ⅳ级之间差异有统计学意义（P<0.01），Ⅲ级和Ⅳ级、Ⅰ级和Ⅱ级之间差异均无统计学意义（P>0.05），Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤MMP-9蛋白的阳性细胞表达率明显高于Ⅰ级、Ⅱ级。

2.3 MMP-9和CD133蛋白之间的关系 脑胶质瘤中CD133蛋白的阳性细胞表达率和MMP-9蛋白阳性细胞表达率应用Spearman等级相关分析得出：r=0.812，P<0.01，证实脑胶质瘤中CD133蛋白的阳性细胞表达率和MMP-9蛋白阳性细胞表达率成正相关。

3 讨论

近几年胶质瘤研究领域的热门话题为肿瘤干细胞（tumor stem cell，TSC）理论^[5]，該理论认为肿瘤组织中存在一种具有无限增殖、自我更新和多向分化潜能的干细胞，其为肿瘤的侵袭性生长、复发及转移提供种子。CD133是目前公认的脑肿瘤干细胞的表面标志物。Nelson等^[6]发现只需将100个CD133阳性的脑肿瘤干细胞移入NOD-SCID鼠脑内就可产生具有亲代肿瘤细胞表型的肿瘤，而移植上千倍的CD133阴性的普通肿瘤细胞也未见肿瘤生成。有研究表明，从恶性脑肿瘤中分离获得的肿瘤干细胞球均显示CD133染色阳性^[7，8]。赵红宇等^[9]研究发现，无论在体内，还是在体外条件下，CD133阳性的脑胶质瘤干细胞都表现出较普通肿瘤细胞强的侵袭能力。上述现象提示，CD133阳性表达的肿瘤细胞可作为脑肿瘤的起源细胞。

MMPs是一类内源性蛋白水解酶，含有锌离子，具有降解、破坏细胞外基质（ECM）的功能。ECM是细胞间的天然屏障，其主要成分是Ⅳ型胶原蛋白。其中MMP-9又称明胶酶B（gelalinase B），其作用底物恰好主要为Ⅳ型胶原蛋白，因此，它在肿瘤细胞突破基底膜屏障和浸润转移中起重要作用^[3]。另外，江忠清等^[10]报道，MMP-9也是肿瘤血管生成的调控因素，与VEGF在肿瘤血管生成中起协同作用。Riedel等^[11]也报道MMP-9参与肿瘤血管生成的调控。由此可见，MMP-9不仅为肿瘤的浸润和转移开辟道路，也为其生长、发育提供营养创造条件。

本研究结果发现，CD133和MMP-9在正常脑组织中均无阳性表达，但在胶质瘤组织中有表达，且随胶质瘤病理级别的增加，其阳性表达率越高。特别在高级别胶质瘤（Ⅲ~Ⅳ级）中阳性表达率异常增高，且二者有同向表达增高的趋势，由此提示在人脑胶质瘤中MMP-9和CD133蛋白的表达较普遍，并且MMP-9和CD133蛋白阳性表达与胶质瘤的恶性程度呈正相关。这与白血病、乳腺癌的研究结果相似^[12，13]。

目前关于MMP-9和CD133蛋白的协同作用与胶质瘤侵袭性、复发及恶性度的研究甚少。许多研究认为CD133蛋白阳性表达的脑肿瘤干细胞为肿瘤的侵袭性生长、复发及转移提供种子，而MMP-9则能通过降解、破坏肿瘤细胞周围基质和促进肿瘤血管形成，为CD133蛋白阳性的脑肿瘤干细胞沿缺失的基底膜向周围组织浸润、远处转移及复发创造了条件。本研究结果发现，在高级别胶质瘤中不但富含CD133蛋白阳性肿瘤干细胞，而且MMP-9表达也明显增高。因此，基质金属蛋白酶和肿瘤干细胞之间是一种“犁地”和“播种”的关系。其在胶质瘤的侵袭性生长、复发及转移过程中起到至关重要的作用。因此，联合检测MMP-9、CD133蛋白在胶质瘤组织中的表达，能更准确地评价胶质瘤的恶性程度及判断预后。

参 考 文 献

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（收稿日期：2011-12-05）

（本文编辑：连胜利）

作者：马庆防 杨梅 陈剑 等

胶质瘤干细胞生物学论文 篇3：

大黄素抗肿瘤作用研究进展

[摘要]大黄素是大黄的主要有效成分之一，具有消炎、抑菌、抗病毒等作用，近年来研究发现其具明显抗肿瘤作用且毒副作用较低而备受关注。该文根据近5年来对大黄素抗肿瘤作用的研究，主要从抑制肿瘤生长、抑制迁移侵袭、联合用药增强疗效、辅佐化疗增敏减毒4个方面论述，以期为进一步研究提供参考。

[关键词]大黄素；抗肿瘤；机制

大黄素（emodin）是中药大黄的主要有效成分之一，在虎杖、何首乌等中药中含量也很丰富。大黄素是一种酪氨酸激酶抑制剂，其化学名称为1，3，8三羟基6甲基蒽醌，分子式为C₁₅H₁₀O₅，相对分子质量为270.23，现代药理研究发现大黄素具有消炎、抑菌、抗病毒作用，同时能抑制肿瘤生长，抗肾间质纤维化及利尿而保护肾脏，防治脂肪肝以及抗氧化、保护心血管系统等多种生物学功能[1]。近年来的研究发现，大黄素对肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤均有抑制作用，其机制与抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡、抗血管生成等多种途径相关，同时，大黄素与现临床上使用的抗肿瘤药物及放化疗等均具有较好的协同作用，鉴于大黄素具有抗肿瘤作用且毒性较低，因此，大黄素是应用于临床肿瘤治疗的潜在有效药物。本文就近几年大黄素抗肿瘤作用及其机制的研究进展归纳总结。

1抑制肿瘤生长

细胞增殖与凋亡的平衡被打破，导致细胞不受凋亡调控而异常增殖是肿瘤区别于正常细胞的重要特征，因此，抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡是肿瘤治疗的一个重要策略。此外，由于肿瘤细胞的高代谢性，肿瘤区的乏氧状态常诱导血管生成，抗新血管生成亦是肿瘤治疗的重要方法。

肿瘤细胞的恶性增殖涉及多种调控途径，而大黄素能通过多靶点抑制其增殖。PoojaT等[2]发现大黄素通过抑制W_nt信号通路发挥抑制结直肠癌细胞作用，它既能下调TCF/LEF转录活性，亦能抑制其下游靶点βcatenin，TCF7L2，cyclinD1，cMyc，snail，vimentin，MMP2，MMP9，同时还下调W_nt共激活物P300并上调其抑制物HBP1表达，此外，该课题组还发现大黄素对W_nt信号通路的调节与活性氧簇（ROS）有关。在头颈部鳞癌细胞中，大黄素能直接抑制上皮间质化（epithelialmesenchymaltransitionEMT）的调节分子TWIST1进而抑制EMT诱导肿瘤的发生，且该过程与βcatenin及Akt信号通路亦相关[3]。异常激活的信号转导和转录激活因子3（STAT₃）是促进肝癌细胞增殖、转移及血管生成的重要转录因子，大黄素能通过抑制cSrc，JAK1/2激酶并促进酪氨酸磷酸酶SHP1的表达从而抑制STAT₃的激活，该结论在动物体内实验中亦得到证实[4]。

除了抑制增殖，大黄素还促进肿瘤的凋亡，其机制主要包括细胞外、线粒体及内质网等3个途径，LiWY等[6]发现大黄素能在基因水平上通过调节凋亡相关基因的表达而促进乳腺癌细胞凋亡，具体来说，它促进了Fas配体（FASL）的表达并下调MCL1，CCND1和CMYC的表达，通过细胞外途径诱导乳腺癌细胞凋亡[5]。在肺癌细胞中，大黄素亦是通过FASL/FAS途径诱导细胞凋亡。在另一研究中，SubramaniamA等[7]则发现大黄素抑制肝癌亦是通过细胞外途径，但其具体机制是通过TNF相关的凋亡诱导配体TRAIL通路起作用，同时上调的还有死亡受体DR4和DR5，进一步研究发现，该过程与ROS的产生相关。在结直肠癌细胞研究中发现，大黄素则是通过线粒体途径诱导其凋亡的，通过改变线粒体膜电势致细胞色素C（CytochromeC）释放到细胞质，下调Bcl2及上调Bax从而降低Bcl2/Bax比例最终导致结直肠癌细胞凋亡[8]。XieMJ等[9]则进一步发现该途径与ROS升高及P53过表达有关。此外，胰腺癌、神经母细胞瘤亦可通过线粒体途径诱导细胞凋亡[1011]。对于宫颈癌HeLa细胞株来说，Emodin上调了其Caspase9，8和3，同时CytochomeC，Apaf1，Fas，FasL及FADD等蛋白分子表达亦上升，说明Emodin既通过细胞外途径又通过线粒体途径诱导HeLa细胞凋亡[12]。SuiJQ等还发现Emodin能将乳腺癌细胞阻滞在G0/G₁期，同时在转录水平抑制雌激素受体ERα的表达而在非转录水平通过下调cyclinD1和Bcl2的表达及PI3K/Akt信号通路蛋白的表达而发挥抑增殖及促凋亡效应[13]，另一研究则发现大黄素在ERα蛋白而非转录水平发挥作用的[14]。而在前列腺癌中其作用靶点则主要是雄激素受体[15]。此外，大黄素还通过抑制新血管的生成而抗肿瘤，ZhangJ等[16]通过宫颈癌裸鼠移植瘤模型发现大黄素低剂量组（20mg·kg_-1），高剂量组（40mg·kg_-1）及顺铂（3mg·kg_-1）的抑瘤率分别为15.83%，46.92%，51.22%，高剂量组及顺铂组能显著降低微血管密度（MVD），缺氧诱导因子1α（HIF1α），血管内皮生长因子（VEGF），巨噬细胞游走抑制因子（MIF）及Bcl2的表达，同时上调Bax的表达，因此，大黄素抑瘤作用与减少新生血管、降低MIF表达及促进肿瘤细胞凋亡有关。在另一实验中，MaJ等通过体内外实验发现大黄素能通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）及VEGFR²发挥抗乳腺癌血管生成及转移的作用，其机制与下调Runx2转录活性有关[17]。

此外，KimJ等还从肿瘤细胞干性角度发现大黄素能抑制脑胶质瘤干细胞的多能性而发挥抑瘤作用，其机制与抑制Notch信号通路、非磷酸化的βcatenin及磷酸化的STAT₃蛋白，同时通过与热休克蛋白90（Hsp90）相互作用降解表皮细胞生长因子及其突变体（EGFR/EGFRvIII）有关[18]。从表观遗传学的角度，ChaTL等发现膀胱癌细胞与正常细胞相比，组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）水平较低而组蛋白H3S10磷酸化（pH3Ser10）水平则较高，而Emodin能逆转上述过程并干扰肿瘤发生相关基因如脂肪酸结合蛋白4（FABP4）等的表达而具有潜在的防治作用[19]。

2抑制肿瘤迁移侵袭

肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的重要因素，因此，寻找具有抗肿瘤转移的潜在药物具有重要意义。大黄素能通过多种信号通路抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。SunY等[20]在体外实验中发现大黄素能降低MMP2，MMP9和尿激酶型纤溶酶原激活因子（uPA）及其受体的表达而抑制乳腺癌的侵袭和转移，同时抑制p38和ERK1/2分子活性，但对MMPs的组织抑制物TIMP1，TIMP2却几乎没影响，该结论在体内实验得到验证。JiaX等[21]则从肿瘤的微环境探讨发现大黄素能降低信号转导和转录激活因子6（STAT6）表达进而抑制M2巨噬细胞的募集及极化，从而抑制乳腺癌细胞的转移。大黄素亦能抑制头颈部鳞癌的侵袭，其机制与其在mRNA和蛋白水平上调Ecadherin并下调波形蛋白（vimentin）的表达，同时阻断TWIST1与Ecadherin启动子的结合从而抑制Ecadherin转录相关。另外，鉴于趋化因子在肿瘤迁移侵袭中的重要作用，大黄素亦可通过抑制趋化因子受体CXCR4进而下调趋化因子CXCL12的表达，终致肝癌细胞迁移侵袭能力下降[22]。促肝细胞再生磷酸酶3（PRL3）是现已发现与结直肠癌转移相关的少数特异性表达分子之一，属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族（PTP）成员。临床研究表明大多数结直肠癌的转移标本中PRL3的转录水平均明显增加，而该基因在正常细胞中极少表达或不表达，因此，抑制PRL3是抑制结直肠癌转移的潜在途径，这已在体外实验中得到初步证实[23]。

此外，大黄素还能抑制脑胶质瘤、胰腺癌、舌癌等多种恶性肿瘤的迁移及侵袭[18，2425]。

3联合用药增强疗效

药物是目前肿瘤治疗的主要手段之一，但由于许多抗肿瘤药物特异性较差，常常在抑制肿瘤细胞的同时累及正常细胞，具有较大副作用，且多数价格昂贵。因此，近年来从价格低廉的中草药中寻找毒副作用小的抗肿瘤药成为研究热点[26]。结合现代实验研究，大黄素与多种抗肿瘤药具协同作用。

ThackerPC等通过联合具抗肿瘤作用的中药单体姜黄素及大黄素，发现两者可协同通过TGFβ信号通路干预人宫颈癌细胞而发挥抑制其增殖及转移的作用。TGFβ信号通路可促进EMT而影响肿瘤发生发展，该实验发现姜黄素联合大黄素可下调TGFβ受体Ⅱ，PSmad3及Smad4的表达，同时抑制其下游效应因子cyclinD1，p21和Pin1，此外还下调了与该通路有交叉作用的W_nt/βcatenin中βcatenin的表达，最终发挥抑瘤作用[27]。与此同时，姜黄素联合大黄素还能通过调控miR34a的表达修饰，进而下调Bcl2和Bmi1致乳腺癌细胞凋亡[28]。MaJ等则发现大黄素能促进细胞ROS的产生，进而通过ROS介导下调多药耐药性蛋白1（MRP1）的表达，从而增加耐药性卵巢癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性[29]。吉西他滨作为晚期胰腺癌化疗的标准用药，其耐药性已成为制约其疗效的重要因素，在现有的体内外研究中，大黄素亦能改善胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，其机制亦是通过下调多耐药受体MDR的表达，同时和NFκB信号通路相关[3031]。核苷酸切除修复交叉互补基因1（ERCC1）在修复损伤的DNA及维持遗传信息的完整性中起着重要作用，其高表达与多种肿瘤的发生及发展过程有密切关，同时也是影响化疗药物导致的肿瘤细胞损伤的主要因素。实验研究发现，大黄素正是通过抑制ERCC1表达而抑制非小细胞肺癌的增殖[32]。大黄素与奥沙利铂联合亦可抑制肝癌细胞HepG₂高表达的ERCC1，同时也抑制了成纤维细胞生长因子受体2（FGFR²）和细胞外调节蛋白激酶（pERK1/2）的表达[33]。在乳腺癌的研究亦存在着相似的机制[34]。

此外，端粒酶抑制剂3′叠氮3′脱氧胸腺核苷（AZT）联合大黄素能将慢性粒细胞白血病K562/ADM细胞阻滞于S期，同时下调多耐药（MDR1）mRNA及p糖蛋白的表达，具有较好协同抗慢性粒细胞白血病作用[35]。而survivin在多种肿瘤细胞中高表达，是抗肿瘤药物的重要靶点，联合靶向Survivin的shRNA能协同地抑制卵巢癌细胞survivin的mRNA和蛋白表达，从而发挥抑制肿瘤增殖并促进其凋亡的作用[36]。除此之外，大黄素亦有协同5FU等其他抗肿瘤药物的效用[37]。

4辅助放疗增敏减毒

放疗亦是肿瘤治疗的重要手段之一，但是，由于肿瘤细胞突变导致其对放疗耐受从而降低放疗的效果，而放疗对正常细胞的损伤则是其主要副作用之一，结合现代研究，大黄素可以增强放疗的效果同时减轻其副作用。

HwangSY等[38]发现emodin（10μmol·L_-1）联合放射（10Gy）能有效抑制肝癌细胞系HepG₂的增殖，大黄素能降低细胞缺氧引起的放射抵抗，其机制与激活凋亡信号通路如剪切聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶1（PARP1）以及下调组蛋白去甲基化酶JMJD1A和JMJD2B有关，而JMJD1A和JMJD2B是缺氧诱导因子1（HIF1）下游的靶基因。此外，大黄素亦还能增强脑胶质瘤干细胞对放疗的敏感性[18]。

在另一研究中，SharmaR等[39]发现大黄素能有效清除伽马射线引起的脾细胞过量的氧自由基（ROS和NO），减轻放射引起的DNA损伤，抑制细胞凋亡及坏死，减轻放疗导致的损伤，因此是一种潜在的放疗辅助药物。

5小结与展望

综上所述，大黄素是一种有效的抗肿瘤单体，其能通过抑制细胞增殖、促进凋亡、抗新血管生成及抑制侵袭转移等发挥抗多种肿瘤细胞作用，其作用方式具多靶点、多途径的特点。同时大黄素能联合多种抗肿瘤药物起协同作用，还能增加肿瘤细胞对放疗的敏感性并减轻其副作用，因此具有较好的临床应用潜能。然而，尽管现代研究对大黄素抗肿瘤的机制有了一定认识，但仍有待进一步深入研究，且从实验研究到临床应用的转化仍有很长一段路要走。

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[责任编辑马超一]

作者：林玩福　汪晨　凌昌全