肝细胞生长因子HGF

肝细胞生长因子HGF（精选七篇）

肝细胞生长因子HGF 篇1

关键词：肝细胞生长因子HGF,脂肪移植,移植体体积

自身颗粒脂肪组织是一种良好材料,已运用到了整形外科的很多方面。但由于血供的不足,其成活率仍然较低。在提高组织成活率的各种方法中,促血管增生生长因子是目前研究的热点[1]。目前国内外研究均表明肝细胞生长因子(HGF)具有很强的促进血管新生和建立侧支循环的作用,具有促进血管内皮细胞增生和新生血管形成的作用,我们旨在探讨HGF是否具有促进移植颗粒脂肪组织成活的作用。

1 材料与方法

1.1 材料

健康六个月的雌性Wistar大鼠18只,平均体质量(300±5)g,山西医科大学医学实验动物中心。大鼠HGF,美国ADL公司,鼠抗人CD34单克隆抗体;SP免疫组织化学试剂盒,武汉博士德生物工程有限公司。

1.2 方法

1.2.1 实验分组

选用健康六个月的雌性Wistar大鼠18只,将所有大鼠随机分成3组,每组6只。 1组为10 ng/ml浓度的HGF组,2组为1 ng/ml浓度的HGF组,3组为生理盐水对照组。

1.2.2 手术步骤

4%的水合氯醛(1 ml/100 g)腹腔内注射麻醉后,将大鼠双侧腹股沟和背部剃毛,先仰卧位,后俯卧位,碘伏消毒术区。从大鼠双侧腹股沟处切取皮下脂肪组织,为了试验准确并便于计算,我们把取出的脂肪组织用自制小量桶来精确测量约1.0 ml脂肪后,去除表面的筋膜,放入生理盐水中彻底清洗后,得到纯化的脂肪,切成4~6 mm小颗粒状备用,双侧腹股沟部彻底止血,切口缝合。在大鼠背部做约1㎝的纵行切口,分离形成2 cm×2 cm的皮下腔隙,将处理后的颗粒脂肪置入皮下腔隙内,切口缝合。再按分组要求在切口中分别注入1 ml 10 ng/ml的HGF,1 ml 1 ng/ml的HGF、1 ml生理盐水。动物室温下单笼普通饲料饲养。

1.2.3 取材

术后1个月取出大鼠背部的移植脂肪组织,去除移植体的外周包膜后,用微刻度试管测量脂肪块剩余体积并做好记录。

体积测量法:在微刻度试管中装入2 ml蒸馏水,把取出的移植体放入其中,看液面升高的刻度,即为移植体的体积。

1.2.4 病理学观察

测量完的脂肪组织,放入10%福尔马林中固定,常规制作石蜡切片,每块标本切片1张,做HE染色,观察其病理学变化。

1.3 统计学分析

应用SPSS11.5统计分析软件,对3组移植体体积值进行组间成组设计的t检验。

2 结果

2.1 移植颗粒脂肪组织的病理学变化 HGF高浓度组,HE染色可见移植体中心区细胞均匀分布,细胞间隔较少,移植体周边区,血管丰富,纤维结缔组织少。盐水处理对照组,HE染色可见移植体中心区细胞大小不均,细胞间隔较多,移植体周边区,血管较少,纤维结缔组织较多。

2.2 数据

2.2.1 实验数据整理结果。

2.2.2 对3组移植体成活体积值进行组间成组设计的t检验。

注:高浓度HGF组与盐水对照组相比P<0.05;低浓度HGF组与盐水对照组相比P<0.05

2.3 实验数据的处理 取3组实验数据比较移植后的体积变化差异,计算各组移植脂肪的存活率。用均数±标准差$(\overline{x}\pm s)$表示。盐水组脂肪移植存活率为(28±13)%,HGF高浓度组脂肪移植存活率为(72±12)%,HGF低浓度组脂肪移植存活率为(55±16)%。

3 讨论

自体脂肪移植是将患者自身脂肪移植到软组织缺损部位,从而使受区达到丰满塑形的效果。但是目前移植脂肪颗粒组织的成活率一般只有30%~60%[2],因脂肪移植后吸收率过高问题仍未解决,使此项技术在临床中不能广泛应用。国内外众多学者在提高其存活率方面做了大量的实验研究,目前,促进移植颗粒脂肪组织成活的研究主要有两个方面。一是向移植组织内补充营养物质如MCDB153细胞培养基[3],二是用成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)等生长因子,肝细胞生长因子(HGF)可以促进移植组织内的血管增生[4],用作为移植颗粒脂肪的成活促进剂尚未见文献报道。

目前国内外研究均表明HGF具有很强的促进血管新生和建立侧支循环的作用,具有促进血管内皮细胞增生和新生血管形成的作用,Traktuev DO[5]等证实脂肪细胞能分泌大量的HGF,使得移植脂肪能够存活,Shingemura[6]等研究发现在体外培养的脂肪干细胞能分泌HGF且明显多于其他生长因子,综上所述,把HGF应用于脂肪移植中,有助于提高移植脂肪的存活率。

脂肪组织游离移植后,早期处于缺血状态,通过组织液渗透获取营养。随后从受床向移植块长入新生血管,并与原有血管吻合沟通,建立血液循环。Langer[7]用活体荧光显微镜定量观察大鼠移植脂肪组织的功能性血管密度分析其血管生成。术后第1天,移植体周围即有血运,而移植体中央3 d后开始有血管生成。术后2周为血管生成的高峰期,术后3周移植体的血运基本完全建立,其血管密度基本与周围宿主相同。

本试验旨在利用HGF的血管活性作用,研究其对颗粒脂肪移植成活率的影响,证明了HGF高低两个浓度组与盐水组相比移植体成活率确有明显提高。但因各种条件限制,本实验仅设置了两个HGF的不同浓度,且未做长于1个月的远期观察,故仅系初步研究结果。与细胞因子缓释的方法不同,我们在移植时进行了颗粒脂肪组织的一次性处理,HGF对颗粒脂肪的作用可能只维持在混合后较短的一段时间,随着移植组织内处理液浓度因时间的延长而降低,它对颗粒脂肪的作用也会随之减弱或消失,这可能是高低浓度组在移植率上存在差别的原因。试验为小样本,给药途径是一次性,试验数据会存在一定的误差,所以仅供大家在今后的科研中参考。本实验在如何更好地设计实验方案证明HGF的最适剂量、HGF的最适浓度、浸泡的最适时间、加入的合适时机等方面尚待进一步研究。

参考文献

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肝细胞生长因子与肾脏纤维化的逆转 篇2

1 HGF与肾脏纤维化

1.1 HGF的概述

HGF是20世纪80年代发现的惟一的一种能刺激肝细胞增殖和肝再生的多功能多肽因子[1]。HGF是由一条69KD的重链和34KD的轻链组成的异二聚体, 两者之间以二硫键连接。最近研究表明, 肾组织中HGF浓度为肝脏的4倍。在肾脏, HGF是由肾小球系膜细胞、内皮细胞、间质成纤维细胞等间充质来源的细胞生成[2]。大量研究证实, HGF有调节细胞存活、增殖、迁移和分化的作用, 这些作用必须要有原癌基因编码的酪氨酸激酶型受体即C-MET受体的介导。当组织受到损伤时, HGF/C-MET信号通路被激活, 发挥再生修复作用。肾纤维化早期, 肾脏HGF的表达增加, 晚期时减少;给予肾衰模型大鼠外源性抗HGF-IgG, 肾功能不全和纤维化进程加速, 均证明了HGF与肾脏纤维化的密切关系[3]。

1.2 肾脏纤维化的病理学特征

终末期肾病 (end stage renal disease, ESRD) 病理学特征为肾小球硬化、肾小管间质纤维化、炎症细胞浸润、肾组织实质丢失代以小管肥大、毛细血管和足细胞缺失等。其细胞学机制包括系膜细胞增生、成纤维细胞活化、小管上皮细胞间充质转分化、单核/巨噬细胞浸润、细胞凋亡等。理解正常固有细胞发生异常增殖、转分化、产生细胞外基质的原因以及同时发生的细胞微环境的改变, 并及时阻止上述变化, 是寻找调控或逆转肾脏纤维化进展的关键所在。

1.3 HGF抑制肾间质纤维化的进程的途径

1.3.1 HGF作用于转化生长因子-β (transforming growth factor TGF-β) 的途径:

大量实验证明, 参与各种病因导致的进展性肾纤维化的病理过程[4]。哺乳类动物TGF-β有3种异构体:TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。TGF-β受体 (TGF-βreceptor, TβR) 主要有由Ⅰ型/Ⅱ型受体 (即TβRⅠ和TβRⅡ) 组成。TβRⅡ因其富含Ser /Thr的短尾可发生自身磷酸化, 直接与TGF-β结合;而TβRⅠ必须经TβRⅡ内在激酶磷酸化之后才有活性, TβRⅠ活化后与TGF-β结合, 形成TβRⅠ-TGF-β-TβRⅡ异四聚体。Smad蛋白是目前发现的惟一的TβR的胞内激酶的底物, 可将信号由细胞膜转至细胞核[5]。TGF-β1主要通过激活Smad通路促进纤维化发生和发展。过程如下[6]:胞质中游离的R-Smads (receptor-regulated Smads) 向活化的Ⅰ型受体呈递;磷酸化激活的R-Smads从受体复合物上解离, 与Co-Smads (common-mediator Smads) 形成异源复合物; 该异源复合物移入核内后, 转录开始。研究发现[7], HGF一方面通过ERK 1/2途径上调Smad转录共抑制因子TGIF含量, 另一方面通过Ras-Mek-Erk途径使TGIF磷酸化, 磷酸化的TGIF能形成更为稳定的转录抑制复合体, 继之完全阻断TGF-β1诱导的系膜细胞活化。因此在系膜细胞中, HGF通过稳定TGIF蛋白中断TGF-β1信号的转导。Li等[8]认为整合蛋白连接激酶 ( in-tegrin-linked kinase, ILK) 是TGF-β1诱导肾小管上皮细胞间充质转分化 (epithelial-to-mesenchymal transition, EMT) 的关键酶, HGF基本能完全抑制TGF-β1诱导的ILK表达, 从而抑制EMT 的发生。

1.3.2 HGF作用于c-Ski/SnoN途径:

c-Ski/SnoN是由原癌基因c-Ski/SnoN编码的核蛋白。正常肾脏的细胞核内的c-Ski/SnoN通过影响Smad2/3与Smad4异源复合物的形成;或是干扰Smads与转录共激活因子p300/CBP的互相作用;亦或是抑制Smads-p300/CBP复合物的HAT (组蛋白乙酰酶) 活性等机制, 限制Smads介导的基因转录[9]。在肾脏UUO模型中[10], c-Ski/SnoN的缺失可能是放大TGF-β1促纤维化重要机制。此外, 通过UUO模型的体内研究证实[11], 给予外源性HGF可恢复纤维化肾脏中SnoN蛋白的表达水平 , 继之拮抗TGF-β1/Smad信号通路, 抑制TGF-β1靶基因的活化。TGF-β1本身也具有抗炎作用, 长期的抑制可能激起炎症反应, 损害机体;因此寻找到一种上调c/Ski和SnoN的表达来提高TGF-β1反应阈值的抗纤维化因子, 可能是肾纤维化的新的治疗前景。

1.3.3 HGF作用于NF-κB信号途径:

炎性反应是肾脏疾病的基本病理特征之一, 也是肾纤维化的启动因素。损伤刺激肾脏时, 肾脏固有细胞活被激活, 释放大量单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 等化学趋化因子, 最终招募循环中的免疫细胞浸润受损组织[12]。NF-κB是炎症反应的核心因子。Gong等[13,14]在残余肾大鼠模型的研究发现: HGF能通过GSK3β细胞内转导途径抑制NF-κB的活化, 进而抑制炎症反应的启动;HGF抑制NF-κB的同时还可抑制循环中的白细胞在内皮细胞上的黏附聚集, 从而组织炎细胞在受损组织的浸润。通过实验发现HGF可通过抑制NF-κB 的途径抑制血管内皮生长因子所介导的内皮细胞ICAM-1和VCAM-1的表达。以上的研究说明HGF可以通过抑制NF-κB信号途径减轻肾脏炎性反应, 参与阻止肾脏纤维化的进展。

1.3.4 HGF作用于ECM降解途径:

基质金属蛋白酶 (matrix metallo proteinases, MMP) 及其抑制物 (tissue inhibitor of metallo-proteinase, TIMP) , 纤溶酶原激活物 (plas-minogen activators, PA) 及其抑制物 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) 这两对因子是否处于平衡状态关系到肾纤维化的程度。在刺激因素作用肾脏的早期, MMP可降解异常增多的ECM, 但亦可破坏基底膜;晚期MMP减少, ECM降解受抑制, ECM过度积聚, 参与肾纤维化的发生。在体外培养的人类近端肾小管上皮细胞, HGF可显著增加MMP- 9等胶原酶蛋白的表达, 降低了TIMP-1和TIMP-2的表达;同样, 体外培养的大鼠肾小球系膜细胞, HGF可促使基质金属蛋白酶的表达增加, 降解异常增多的ECM, 及早抑制纤维化[15]。此外, HGF可以抑制TGF介导的纤连蛋白 (FN) 和Ⅰ型胶原蛋白的表达, 减轻肾间质纤维化[16]。HGF还可通过抑制TGF-β1诱导的胶原Ⅲ和α-SMA的产生治疗纤维化。

2 HGF与肾脏重塑

细胞重塑 (cell remodeling) 是指细胞在生理、病理情况下发生的形态、结构和功能的改变。肾小管上皮细胞损伤后, 在无基底膜破坏之前, 小管可以通过上皮细胞的再生完全修复, 但在一些损伤刺激下, 会发生细胞凋亡、细胞表型转化等一系列变化, 最终成为分泌基质蛋白的效应细胞[18]。发生转型后的细胞分泌的多种因子及炎性递质, 再以旁分泌的方式作用邻近细胞, 放大致纤维化的效应。因此逆转已经发生表型的细胞是肾脏重塑的关键。

2.1 HGF与肾小管上皮细胞表型转分化

EMT是肾小管间质纤维化的重要机制之一[19]。损伤的肾小管上皮细胞有2条表型转化形式[20]:一是肾小管上皮细胞转化为成纤维细胞, 后者进一步转化肌成纤维细胞 (myofibroblast , Myof) ;二是肾小管上皮细胞直接转化为Myof 。Myof进入间质, 合成细胞外基质直接导致肾间质纤维化的发生。研究证实, 肾脏是骨形态发生蛋白-7 (bone morphogenic protein- 7, BMP-7) 合成的主要器官。BMP-7是诱导间充质细胞——上皮细胞转化 (mesenchymal-to-epithelial transition, MET) , 形成由上皮细胞组成的管样结构, 最终逐渐分化成肾小管和肾小球的多功能蛋白[21]。E钙黏蛋白 ( E- cadherin) 可保证肾小管上皮细胞间紧密连接, 维持肾小管上皮细胞表型的稳定, 其缺失是EMT的起始点。TGF- β1诱导EMT 时, 致E- cadherin表达丧失, 细胞的紧密连接破坏 [22]。Zeisberg等[21]发现, BMP-7能通过诱导E-Cadherin的表达而逆转TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化, 维持上皮细胞的表型。BMP-7可使体外培养的人成纤维细胞逐渐向上皮细胞转化, 最终形成管样结构[23], 类似于胚胎期肾间充质细胞诱导的肾小管上皮的形成。简而言之, BMP-7一方面抑制EMT, 减少肾小管上皮细胞的丢失;另一方面诱导MET, 修复损伤的肾小管, 在肾病治疗中显示出其特殊性和优越性。有研究报道, HGF可以上调BMP-7的表达, 从而促进肾脏重塑。近年来有报道, 新发现的犬状DNA微点阵与HGF介导的肾小管上皮细胞去分化有关[24]。

2.2 HGF与肾脏细胞凋亡

细胞凋亡[25] (apoptosis) 是基因调控的细胞生理性死亡形式, 是肾脏疾病的修复过程中必不可少的环节。在HGF抑制细胞凋亡的研究中以Bc1-2家族最为重要。 (1) 在环孢素诱导的足细胞凋亡[26], 无血清诱导的HKC (human proximal tubular epithelial cell) 的凋亡[27]的研究中发现, HGF激活磷脂酰肌醇3激酶 (PI-3K) 依赖的AKT激酶, 磷酸化促凋亡Bad蛋白并使之失活; (2) HGF激活bcl-2基因表达并抑制Bax蛋白移位至线粒体膜表面, 进而抑制caspase-3和caspase-9的活性, 抗细胞的凋亡 [28] ; (3) 抗凋亡基因Bag-l的表达产物与c-Met 受体特异结合, 增强Bcl-2/Bcl-xl的抗凋亡作用[29] 。Isaka等[30]在对肾移植的研究中发现HGF通过增加Bcl-2发挥抗肾小管上皮细胞凋亡的功能, 从而减轻肾小管损伤。HGF通过上述途径调控细胞生存的促凋亡信号和抑制凋亡信号的比例, 发挥保护细胞作用。

2.3 HGF与细胞增殖

肾脏重塑中细胞水平的修复可通过损伤处邻近细胞增殖填补死亡细胞缺空;肾脏固有细胞去分化为幼稚表型细胞通过增殖来修复等[31];在急、慢性肾功能衰竭模型实验中发现HGF能促进肾小管上皮增殖, 加速损伤的修复, 防止小管萎缩[32,33]。此外, Maeda等[34]等研究HGF/SF (scatter factor) 变异体有血管生成的作用。HGF在 Asef 2 and Neurabin 2的参与下可诱导细胞的迁移[35]。HGF作为一种有效的促有丝分裂因子, 能够诱导多种细胞增殖、分化, 其可能是肾损伤早期促上皮细胞再生的天然调节剂[36]。

3 治疗前景

肝细胞生长因子HGF 篇3

1 资料与方法

1.1 一般资料

HCC患者50例,男41例,女9例。均经临床及影像学检查(CT、B超)及术后病理证实,术前取血。LC患者54例,男42例,女12例,根据门脉高压及肝细胞合成功能减退(低蛋白血症、凝血酶原时间延长)明确诊断。CH患者38例,男29例,女9例,根据2000年10月西安第十届传染病与寄生虫病学会议通过的“病毒性肝炎诊断标准”确诊。并以HBsAg为阴性,肝肾功能检查均正常的36例查体者为正常对照组,其中男27例,女9例。

1.2 标本处理

空腹抽取静脉血5 ml,待血液凝固后分离血清,置-20℃冰箱保存。

1.3 血清HGF检测

试剂盒由上海博力生物工程有限公司提供,严格按说明书进行操作。

1.4 统计学处理

各组间HGF含量的比较采用Mann-Whitncy作秩和检验,HGF水平与其他因素的相关性用Spearman法作相关分析。

2 结果

2.1 肝病患者血清中HGF的表达

LC、HCC、CH和正常对照组血清HGF的水平见表1。

*与LC组比较,P<0.01;△与HCC组比较,P<0.05;﹟与对照组比较,P<0.01

2.2 对LC组患者根据Child分级分层比较发现,血清HGF水平与LC分级相关,见表2。

*P<0.001,#P<0.01,与C级比较

2.3 血清HGF水平和其他临床、实验室指标的相关性

仅发现HGF与凝血时间的相关性(LC:r=0.377,P<0.01;HCC:r=0.389,P<0.01;LC+HCC+CH:r=0.418,P<0.01)。在HCC中,未发现血清HGF水平与肿瘤大小、病理分级有任何相关。

3 讨论

肝细胞生长因子(heoatocyte,growth factor,HGF)又称扩散因子(Scatter factor,SF),最初是从血浆和血小板中纯化获得,被认为是一种刺激肝细胞生长增生的有丝分裂原,对肝切除或化学损伤后的肝再生起重要作用。

肝细胞生长因子(HGF)基因定位于人7号染色体的长臂上(7-q21.1),长约70 kb,由18个外显子和17个内含子组成,HGF是最重要的肝再生介质之一,其受体c-Met为酪氨酸激酶型受体。HGF是一种刺激肝细胞增生的因子,它与成纤维细胞分泌的扩散因子(SF)相同。HGF/SF与细胞膜相应受体c-Me结合,将信号传入细胞内,通过作用其下游信号传导通路,同细胞的生长、分化、血管生成等密切相关。其生物学功能主要是刺激并诱导包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞等多种细胞的生长、迁移和形态发生改变,在胚胎生长、组织形成中都有重要作用。近年报道,其在肿瘤的发生发展和转移中也有重要作用[2,3,4]。

在肝脏,HGF主要由肝间质细胞分泌,能刺激肝细胞的生长。CH、LC和HCC是肝脏的一组重要疾病,在国内的发病率很高,LC的主要病理变化是肝细胞持续性变性、坏死,并在其基础上出现肝内纤维结缔组织增生和肝细胞的结节状再生。笔者检测LC患者血清HGF含量,发现其远高于正常值,并发现HGF含量与LC病变程度有相关性,LC病变程度越高,其HGF含量越高,差异有显著性。LC患者血清中HGF增高很可能是由于肝间质细胞增生,HGF分泌增加所致。肝纤维化时血清HGF升高的原因可能与下列因素有关:(1)间质细胞对HGF的合成增加;(2)肝实质细胞对HGF的表达被启动;(3)慢性肝炎受损的肝细胞、内皮细胞使血小板凝聚释放更多的HGF;(4)HGF的灭活减少。目前除具有创伤性的肝活检外,血清学检查中仅有Ⅲ型前胶原氨端肽(PⅢNP)和透明质酸(HA)尚可用于LC的诊断,但仍不能对肝功能代偿期的早期LC进行诊断。在本文中,LC Child A级患者血清HGF含量的中位数为54.62 pg/m,如果以最佳临界点14 pg/m为界的话,两者之间有很大空间,提示血清HGF有诊断早期LC的可能。当然,这种推测还需要通过与肝活检对照后才能做出定论。

未发现血清HGF含量与肿瘤大小、病理分级等相关。尽管有报道认为,HGF的受体c-Met在多种肿瘤中有高表达,并可作为预后指标,但本文结果提示,血清HGF浓度并不是HCC很好的标记。在HCC中可能是HGF受体的表达更具有决定性。各方面实验结果显示,HGF受体c-Met在HCC组织中的表达高于癌周组织,而其表达高的患者其5年生存率降低,差异有显著性[5,6]。

本文结果显示,CH患者的血清HGF水平也有上升。虽然CH患者不具备LC的临床表现,但炎症活动时已造成肝细胞损伤,从而刺激间质细胞分泌HGF。或许部分患者已进入LC的早期阶段,但临床上尚未出现症状。

摘要：目的:评价血清中肝细胞生长因子(HGF)水平与肝硬化、肝癌和慢性肝炎的关系,探讨血清HGF水平作为肝脏疾病临床指标的价值。方法:采用固相酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中HGF的水平。结果:肝硬化患者的HGF水平显著高于正常对照组(P<0.01),肝癌(HCC)和慢性肝炎(CH)患者的HGF水平明显高于正常对照组(P<0.05)。结论:HGF水平检测可作为肝脏疾病临床诊断和治疗的有价值指标。

关键词：肝细胞生长因子,肝硬化,肝癌,慢性肝炎

参考文献

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肝细胞生长因子HGF 篇4

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2009年1～9月在佳木斯大学附属第一医院就诊的胃癌病人45例,其中男29例,女16例,所有病例均未经放、化疗治疗,且术前、术后病理证实为胃癌;收集在消化内科就诊的慢性胃炎病人57例;以同期43例健康体检者作为正常对照。

1.2 标本采集

胃癌病人于术前采集静脉血,慢性胃炎病人及正常对照者均于清晨空腹采集静脉血,置于生化管中,离心吸取血清至Eppendof管中,置于-70℃冰箱中保存待测。

1.3 试剂与方法

人血清HGF试剂盒购于美国ADL公司,采用ELISA方法,参照试剂盒说明书操作,绘制标准曲线得出样品中的HGF浓度。

1.4 统计学处理

数据描述以算术均数±标准差undefined表示,均数的比较使用SAS9.13软件的GLM过程完成,检验水准α为0.05。

2 结果

胃癌、慢性胃炎、正常对照组的血清HGF水平比较见表1;不同临床特征的胃癌病人血清HGF水平比较见表2;不同组织学分型的胃癌病人血清HGF水平比较见表3。

*胃癌组、慢性胃炎组、正常对照组三组比较有统计学意义。

由表1可见,胃癌组血清HGF浓度为6.15±0.48ng/mL,慢性胃炎组血清HGF浓度为4.10±0.43ng/mL,正常对照组血清HGF浓度为3.14±0.35ng/mL。三组血清HGF浓度的差别有统计学意义(P<0.01),任意两组均数比较均有统计学意义,胃癌组及慢性胃炎组分别与正常对照组比较均有统计学意义。由表2可见,不同pTNM分期的胃癌病人的血清HGF水平的差别有统计学意义(P<0.01),且不同分期病人血清HGF水平的两两比较有统计学意义;肿瘤浸润深度不同的胃癌病人其血清HGF水平的差别有统计学意义(P<0.01),且肿瘤浸润深度不同的胃癌病人血清HGF水平的两两比较有统计学意义;比较有无远端转移的胃癌病人血清HGF水平,差别无统计学意义(P<0.05)。由表3可见,不同组织学分型的胃癌病人其血清HGF水平的差别有统计学意义(P<0.05),低分化腺癌与印戒细胞癌比较无统计学意义,但与黏液型腺癌和分化型腺癌比较均有统计学意义,黏液型腺癌与分化型腺癌比较无统计学意义。

3 讨论

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)也称为肝血细胞生成素A(hepapoietin A)或离散因子(scatter factor,SF)。肝细胞生长因子系统包括肝细胞生长因子(HGF)及其受体(c-met 酪氨酸激酶)、HGF激活子(HGF activator,HGFA)蛋白、HGFA抑制因子(HGFA inhibitor,HAI)[3]。本研究使用ELISA方法检测了胃癌病人、慢性胃炎病人及“正常人”的血清HGF水平,发现胃癌病人血清HGF水平增高,且与慢性胃炎病人和“正常人”相比有统计学意义,表明检测HGF水平对胃癌的临床实验室检测有一定帮助,值得说明的是,慢性胃炎病人血清HGF水平与“正常人”相比也有统计学意义;不同ptnm分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)的胃癌病人其HGF水平的差别有统计学意义,且任意分期的比较均有统计学意义,肿瘤浸润深度不同(T1期、T2期、T3期、T4期)的胃癌病人其HGF水平的差别有统计学意义,且浸润深度任意分期的两两比较均有统计学意义,表明HGF是判断胃癌分期和肿瘤浸润深度的一个敏感指标,与其它研究中认为HGF可用于判断胃癌进展的结论一致;对于有无远端转移的胃癌病人,其血清HGF水平的比较无统计学意义,这与其它研究的结论不同;不同组织学分型(低分化腺癌、印戒细胞癌、黏液型腺癌、分化型腺癌)的胃癌病人血清HGF水平的差别有统计学意义,其中低分化腺癌与印戒细胞癌比较无统计学意义,但与黏液型腺癌和分化型腺癌比较均有统计学意义,黏液型腺癌与分化型腺癌比较无统计学意义;说明HGF在判断胃癌分型方面不够敏感。

参考文献

[1]马振华,郭春林.检测肿瘤标志物在胃癌诊治中的研究进展[J].包头医学院学报,2009,25(4):109-111

[2]Gong R.Multi-target anti-inflammatory action of hepatocytegrowth factor[J].Curr Opin Investig Drugs,2008,9(11):1163-1170

肝细胞生长因子HGF 篇5

关键词：心肌纤维化,心室重构,肝细胞生长因子,c Met受体

心肌纤维化是多种慢性心血管疾病后期的共同病理改变, 进而导致慢性心力衰竭。逆转心肌纤维化, 不仅有助于改善心功能, 还可促进心肌再生, 是治疗慢性心血管疾病的重要思路。近年来, 对肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 与心血管疾病的关系的研究逐渐深入。目前研究表明HGF具有防治心肌纤维化的临床应用价值。本文主要对肝细胞生长因子对心肌纤维化的作用及机制研究进行综述。

1 HGF及c Met受体的结构特点

HGF在人体中分布广泛, 如肝、脾、肾、肾上腺、肺、心脏、血管等, 由间充质细胞、上皮和内皮细胞合成并通过自分泌和旁分泌方式释放。HGF基因定位于第7号染色体上, 含18个外显子和17个内含子, 在细胞内编码一条含728个氨基酸残基的多肽, 当组织损伤时出胞, 被丝氨酸蛋白酶水解激活为由一条重链 (α链) 和一条轻链 (β链) , α链是HGF发挥生物学效应的主要功能结构域, β链是HGF与其受体 (cMet) 结合的位点。α链和β链通过二硫键连接成糖蛋白二聚体。

c Met受体是由原癌基因cMet编码的一种酪氨酸激酶, 由分子量为50 k D的A链和分子量为145k D的B链组成的异二聚体, 主要在上皮细胞中表达, 如肝、肺、肾脏、胰腺、乳腺、唾液腺等, 亦可表达于多种恶性肿瘤细胞[1]。HGF与c Met受体结合后, c Met受体酪氨酸激酶磷酸化, 从而激活细胞内多个信号级联反应, 信号分子相互耦联形成多种复合体, 不同复合体与c Met不同位点结合, 诱导相应的生物学效应。

2 HGF抗心肌纤维化作用

心肌纤维化是指心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚, 胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。心肌纤维化所致的心室重构是多种心血管疾病如高血压、冠心病、风湿性心脏病、扩张性心肌病、房颤和慢性心力衰竭等的主要病理改变。心肌纤维化是上述慢性心血管疾病长期迁延、反复发作、久治不愈的主要原因。现有研究表明, 心肌纤维化与肾素血管紧张素醛固酮系统、慢性炎症反应及多种细胞因子的调节有关。心肌纤维化组织中局部HGF浓度降低, 抗纤维化作用减弱[2,3];心肌纤维化越重, 心肌局部HGF越低, 血清中代偿性分泌的HGF越多[4]。因此, HGF可作为预测早期心肌损伤[5]及心肌纤维化[6]的指标。外源性HGF有益于改善心肌纤维化患者的心功能[7,8]。

3 HGF抗心肌纤维化的机制研究

多项研究发现, HGF可通过促进血管生成、保护心肌细胞、抗炎及影响细胞外基质等作用, 改善心肌纤维化。

3.1 促进血管新生

HGF是高效的血管生成因子, 通过激活内皮祖细胞[9]、刺激内皮细胞增殖[10]、抑制血管内皮细胞凋亡[11]发挥促血管新生[12,13]作用。来源于骨髓的内皮祖细胞受缺血和各种细胞因子刺激后从骨髓动员到外周血, 参与内皮修复和血管新生, 从而在缺血性心脏病的发生和发展中发挥重要作用。内皮祖细胞表面表达CD133+、CD34+、Tie22、v W因子等多种分子, 同时也表达HGF受体cMet。杨彩等[14]研究发现冠心病患者血浆中CD133+内皮祖细胞数目减少, 而HGF浓度反馈性升高从而起到保护血管的作用, 提示HGF有望成为治疗缺血性心脏病所致心肌纤维化的药物。

3.2 保护心肌细胞

HGF通过促进心肌细胞修复[15]和抑制心肌细胞过度凋亡[16,17]保护心脏功能。HGF上调抗凋亡蛋白 (Bcl2) 、下调促凋亡基因 (Bax蛋白) 表达以抑制心肌细胞过度凋亡[18]。严凌等[19]发现HGF对抑制缺血再灌注 (I/R) 诱导的新生鼠心肌细胞凋亡至少部分与抑制钙敏感性受体m RNA表达、促进磷脂酰肌醇3激酶 (phosphatidylinositol 3kinase, PI3K) 的磷酸化途径活化从而下调Caspase3和上调Bcl2有关。Madonna等[20]的研究表明, HGF通过PI3K Akt途径保护心肌细胞对抗凋亡。

3.3 减轻炎症反应

心肌纤维化是一个慢性炎症反应过程。目前与心肌纤维化相关的炎症因子研究较多的有肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等。NFκBp是重要的调节炎症因子表达的转录因子, 在心肌炎症中有重要作用[21]。陶长桂等[22]通过实验发现重组腺病毒肝细胞生长因子治疗组与空白载体组和自发性高血压大鼠模型组相比, 血清白细胞介素1、C反应蛋白 (CRP) 、肿瘤坏死因子α明显降低, 心肌组织NFκBp50蛋白表达明显减少, 左心室质量指数明显减少。该研究证实了抑制炎症因子表达可能是重组腺病毒肝细胞生长因子改善心肌纤维化的重要机制之一。

3.4 调节细胞因子表达

转化生长因子β1 (transforming growth factorβ1, TGFβ1) 广泛存在于动物正常组织细胞和转化细胞中, 能促进胶原蛋白和纤黏蛋白沉积, 是与胶原代谢关系最为敏感的细胞因子。TGFβ1抑制HGF的表达[23]致心肌纤维化。张建成等[24]的研究发现TGFβ1上调人成纤维细胞中α平滑肌肌动蛋和Ⅰ型胶原表达, 促进心房纤维化;而HGF阻止人心房纤维化进程。

结缔组织生长因子 (CTGF) 作为转化生长因子β1的下游介质对成纤维细胞起特异性作用, 可通过促进胶原沉积、介导细胞迁移黏附、诱导细胞凋亡等方式加速心肌纤维化进程, 但其直接导致纤维化的作用较弱[25]。HGF对CTGF在促心肌纤维化中起着负性调节作用, 可能与下调心肌组织中MAPK信号通路中MEK1/2、ERK1/2、P38的磷酸化水平有关[26]。另有研究认为, HGF对血管内皮CTGF的表达呈双向调控作用, 早期上调CTGF水平与细胞形态改变、TGFβ表达减少有关, 而后期TGFβ介导合成CTGF受到干扰[27]。

3.5 阻滞血管紧张素Ⅱ (angiotensinⅡ, Ang

Ⅱ) 肾素血管紧张素醛固酮系统与心肌纤维化和心室重构的密切关系早已被证实。该系统中血管紧张素Ⅱ最重要。AngⅡ可以引起心肌细胞肥厚和促使心脏成纤维细胞合成间质胶原, 与心肌纤维化所致慢性心力衰竭有关。AngⅡ能明显降低局部HGF产生。给自发性高血压大鼠喂服氯沙坦[4]治疗, 观察到自发性高血压大鼠的血浆HGF浓度升高, 而心脏、大血管及肾脏局部的组织HGF降低。高血压心肌纤维化可能与心肌组织HGF抗纤维化作用降低有关, 血浆HGF浓度的增高可能为代偿性的反馈作用所致。血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂可以增加心肌组织HGF表达从而改善心肌纤维化。

3.6 影响细胞外基质 (extracellular matrix, ECM)

心肌纤维化是细胞外基质合成与降解失衡的结果, 为心室重构的关键。ECM位于细胞的周围, 主要由胶原蛋白、糖蛋白及蛋白多糖三大类物质聚合组成, 其中Ⅰ型和Ⅲ型胶原占心脏胶原总量的90%。基质金属蛋白酶系统 (matrix metalloproteinase system, MMPs) 是降解细胞外基质的关键酶。MMPs的正常表达及基质金属蛋白酶组织抑制剂的适当比例是维持心肌胶原纤维及心脏结构正常的重要因素。HGF可以影响Ⅰ型胶原的表达[7]和合成[28]。Nakamura等[29]认为HGF与cMet受体结合后, 可介导细胞间及细胞与细胞外基质之间的相互作用, 并刺激或活化MMPs。Salimath等[30]的实验也证实HGF的抗心肌纤维化作用与胶原降解蛋白酶有关。

4 小结与展望

肝细胞生长因子HGF 篇6

1资料与方法

1.1 临床资料

按照1997年美国糖尿病协会 (ADA) 修订的DM诊断标准确诊, 从本院肾内科和内分泌科选择血糖控制良好, 糖化血红蛋白HbA1C (10.1±2.61) %的45例2型DN患者, 其中男23例, 女22例, 年龄 (55.6±2.1) 岁, 病程 (8.5±3.16) 年。所有入选者均无合并感染, 无心、肺、肝功能及脑血管意外, 排除原发性肾脏疾病, 在1个月内未发生糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症, 近期未使用对肾脏有损害的药物。根据尿白蛋白排泄率 (UAER) 和肾小球滤过率 (GFR) 将45例2型糖尿病患者分为三组:①微量白蛋白尿组 (DM1组) 15例, UAER 20～200 ug/min;②临床白蛋白尿组 (DM2组) 15例, UAER>200 ug/min, GFR 80～120 ml/min;③肾功能不全组 (MD3组) 15例, 24 h尿蛋白定量> 0.5 g, GFR 20～80 ml/min, 后文表述方便用DM组表示DM1、DM2和DM3的全体样本。健康对照组:20例, 男10例, 女10例, 均为同期来院查体的健康志愿者, 无糖尿病、心血管及肝肾等严重疾病史, 年龄 (53.2±28.3) 岁。

1.2 方法

所有对象抽取禁食12～14 h后的清晨空腹静脉血和尿液, 以3000转/min, 离心10 min , 收集上层血浆, 用ELISA法测定血清和尿液HGF水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS11.5软件统计分析, 计量资料以$\overline{x}\pm s$表示。采用t检验, 以P<0.05为有统计学意义。

2结果

所有入组人员血清及尿HGF测定结果见表1。

2.1

糖尿病各组 (DM1组、DM2组、DM3组) 患者血清HGF均明显高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.01) , DM2组和DM3组高于DM1组, 相比有显著性差异 (P<0.05) (见表1) 。

2.2

DM1组、DM2组、DM3组患者尿HGF与对照组相比无显著性差异 (P>0.05) (见表1) 。

3讨论

DN是DM的三大微血管并发症之一, 随着人们生活水平的提高和人口老龄化, 我国DM患者的人数在逐年增加, 多数研究认为30%～50%的DM患者合并有DN。其中国内1型DM中5～10年发生DN的发病率为30%～50%, 2型DM中10～20年发生DN为15%～20%。国外发病率为20%～45%。在发达国家DM所致的终末期肾病 (ESRD) 已成为慢性肾功能衰竭 (CRF) 的首位原因, 据“美国肾脏资料系统 (USRDS) ”的统计, 超过30%的ESRD由DM所致, 且ESRD比例在逐年上升[3]。美国透析患者中30%来自DN, 近1/5的肾移植在DN患者中进行。我国也有这种趋势。由于本病伴有糖代谢紊乱并且常合并比较严重心血管等并发症, 其治疗远较一般肾病复杂, 预后也较差。因此研究DN发病机制将有助于防治DN的发生和恶化。尽管目前对DM的发病机制已进行了深入研究, 但其发病机制尚未完全明确。最近研究表明HGF是一种子多效性因子, 且在人体许多器官均有表达, 它可以刺激基质的降解, 减轻肾小球硬化和间质纤维化, 改善肾功能[2]。糖尿病肾病常常会导致不可逆转的终末期肾功能衰竭。而终末期肾功能衰竭的一个重要致病因素是肾小球硬化和肾间质纤维化。因而及早延缓甚至逆转肾间质纤维化对防治糖尿病肾病进展有重大意义。近年来研究发现HGF在DM发生、发展中起不可忽视的作用, 同时为糖尿病肾病的诊断及防治提供一种新的思路。

HGF以自分泌、旁分泌、内分泌三种方式的一种或多种作用于肾局部, 它的分泌失调可能与肾小球肾炎等肾小球疾病的发展有关。HGF作为肾营养因子, 在维持上皮细胞基质、内皮细胞和系膜间的正常结构, 以及肾脏再生过程中起重要作用。在急性肾损伤时, 肾脏和血浆中的HGF水平急剧增加, 诱导肾脏出现再生, HGF参与肾及组织重塑和再生过程, 不仅能促进细胞生长, 而且也能促进实质细胞在窨结构上排列的有序化。CRF纤维化的进展中, 肾脏中HGF的表达降低到正常水平以下, 这种降低与肾小管代偿性生长能力降低呈正相关关系, 与TGF-β表达、小管凋亡、纤维化和肾脏功能异常呈负相关关系。TGF-β和HGF的相互平衡在肾脏纤维化和CRF的启动中起决定性作用。随着HGF/C-met轴生物多效性作用研究的进一步深入, HGF在糖尿病肾病发生、发展中的作用将更加明显, 同时为预防糖尿病肾病的进展提供了治疗的措施, 检测血清HGF水平可能对评估糖尿病肾病的病理变化有帮助, 检测血清HGF水平对估计急性肾功能衰竭、CRF、DN等疾病的预后有一定意义。目前欧美一些国家正在积极开展HGF的开发和临床试验治疗的工作, 将会有良好的应用前景。

摘要：目的探讨血清肝细胞生长因子 (HGF) 在糖尿病肾病 (DN) 的发生、发展过程中的表达特征及其临床意义。方法将45例2型糖尿病肾病患者根据尿白蛋白排泄率 (UAER) 和肾小球滤过率 (GFR) 分为三组, 应用ELISA方法测定45例2型糖尿病肾病患者和20例健康对照组 (NC) 血清和尿液HGF水平。结果 (1) DM1组、DM2组、DM3组血清HGF高于正常对照组 (P<0.01) , DM2和DM3组血清HGF高于DM1组 (P<0.01) 。结论肝细胞生长因子可能参与了DN的发生发展过程, 应用ELISA方法检测血清肝细胞生长因子可作为观察DN病情变化的指标之一。

关键词：2型糖尿病,糖尿病肾病,肝细胞生长因子

参考文献

[1]冷建杭, 张立煌.肝细胞生长因子生物学作用研究进展.国外医学-生理、病理科学与临床分册, 2000, 20 (1) :49-51.

[2]Youhua L, Krupa R.Endogenous hepatocyte growth factora melio-rates chronic renal injury by activating matrixdegradation path-ways.Kidney Int, 2002, 68 (5) :2028.

肝细胞生长因子HGF 篇7

资料与方法

2013年12月-2015年6月收治人工肝血浆置换治疗的慢加急性肝衰竭患者40例, 所有患者均符合2012年中华医学会感染病学分会修订的肝衰竭诊疗指南标准, 其中男26例, 女14例, 年龄28~67岁, 平均年龄45岁。

治疗方法:所有患者均采用综合治疗, 并于入院1周内开始接受血浆置换治疗, 平均时间3 d, 血浆置换过程1.5~2 h, 血浆量2 000~2 500 m L。

观察指标及方法:采集患者血浆置换治疗前24 h、治疗后24 h、治疗后48 h、治疗后72 h血标本, 待自然凝固, 4℃离心 (3 000 r/min) 15 min, 收集分装血清, 检测EGF、HGF、TGF-α的表达水平。

结果

血浆置换治疗后的效果:血浆置换治疗后, 患者消化道症状、并发症较治疗前明显改善, 肝功指标明显好转。

血浆置换治疗后不同时间段细胞因子的表达水平比较:血清EGF表达水平在治疗前后各个时间点差异无统计学意义。治疗后72 h血清HGF表达水平最高, 明显高于治疗前24 h、治疗后24 h、治疗后48 h, 差异具有统计学意义 (F=4.006, P<0.05) 。治疗前24 h、治疗后24 h、治疗后48 h血清HGF表达水平比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。治疗后48 h血清TGF-α的表达水平最高, 明显高于治疗前24 h、治疗后24 h、治疗后72 h, 差异具有统计学意义 (F=191.817, P<0.05) 。治疗前24 h、治疗后24 h、治疗后72 h血清TGF-α的表达水平比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。

讨论

研究表明, EGF在体外能诱导小鼠骨髓间充质干细胞向肝细胞定向分化, 且与HGF有良好的协同效应。本研究发现人工肝血浆置换治疗后, 慢加急性肝衰竭患者体内EGF的表达水平在治疗后24 h、48 h、72 h差异无统计学意义。分析其原因可能是EGF稳定性好, 血浆置换治疗对其破坏性小, 或血浆置换后体内微环境改善, 其表达受到一定的抑制。

TGF-α主要表达于肝细胞和库普细胞, 其中以肝细胞为主[2]。本研究发现经人工肝血浆置换治疗后, 慢加急性肝衰竭患者体内TGF-α的表达水平在治疗后48 h最高, 其原因可能为血浆置换治疗暂时改善了肝脏微环境, 为TGF-α的表达创造了条件, 但TGF-αm RNA的表达高峰主要在48~72 h[3], 随着时间的延长, 机体内微环境受损情况再次加剧, 因此TGF-α的表达水平在治疗后72 h再次受到抑制, 肝细胞受损再次加剧, TGF-α的表达水平下降。

HGF主要表达于肝脏的库普细胞, HGF在促进肝脏干细胞向肝细胞转分化及肝脏再生修复的过程中起重要作用, 肝脏相关干细胞能够被HGF诱导向肝细胞分化[4]。对慢加急性肝衰竭患者相对漫长的病程来说, 其体内HGF的循环生成已经形成了一种稳态。本研究发现, HGF的表达水平在人工肝血浆置换治疗后不同时间段均明显升高, 且不同时间段的表达水平比较, 差异无统计学意义, 提示单次人工肝治疗可能会使HGF的表达维持较高水平的时间较长。其可能原因:慢加急性肝衰竭患者行血浆置换治疗后体内微环境迅速得到改善, 稳态被打破, 受损的肝脏机体反馈促进HGF的再生, 在微环境改善的初期即高表达, 而其持续时间较长的原因可能与慢加急性肝衰竭患者体内长期的炎性刺激下肝脏库普细胞的大量生成有关。

在慢加急性肝衰竭患者的人工肝治疗过程中, 或许可以减少血浆置换的次数, 延长重复治疗间隔, 避免失去过多的肝脏再生因子, 使人工肝治疗获得更好的疗效。

摘要：目的:探讨人工肝血浆置换治疗慢加急性肝衰竭患者后血清中表皮生长因子 (EGF) 、肝细胞生长因子 (HGF) 、转化生长因子 (TGF-α) 的表达水平。方法:收治慢加急性肝衰竭患者40例, 给予血浆置换, 检测不同时间点血清EGF、HGF、TGF-α表达水平。结果:治疗后72 h血清HGF表达水平最高, 明显高于治疗前24 h、治疗后24 h、治疗后48 h, 差异具有统计学意义 (F=4.006, P<0.05) 。治疗后48 h血清TGF-α的表达水平最高, 明显高于治疗前24 h、治疗后24 h、治疗后72 h, 差异具有统计学意义 (F=191.817, P<0.05) 。结论:人工肝血浆置换治疗慢加急性肝衰竭可提高HGF、TGF-α的表达水平。

关键词：肝细胞生长因子,表皮生长因子,转化生长因子,血浆置换

参考文献

[1]陈煜, 赵丽莉, 高虹, 等.慢性重型肝炎肝衰竭患者血浆对C3A细胞增殖和生物转化功能的影响[J].中华肝脏病杂志, 2006, 14 (1) :63-65.

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[3]陈平.肝硬变大鼠肝部分切除术后残肝TGF-α、HGF、PCNA和IGFBP-1s m RNA的变化[J].世界华人消化杂, 2003, 4:434-437.