粒细胞集落剌激因子

粒细胞集落剌激因子（精选八篇）

粒细胞集落剌激因子 篇1

重组人粒细胞集落刺激因子 (rh G-CSF) 在提升患者白细胞计数及缩短白细胞降低的持续时间方面显示出卓越的作用。本文就近几年国内外有关重组人粒细胞集落刺激因子的文献加以综述, 希望给临床工作提供借鉴。

重组人粒细胞集落刺激因子的作用机制

Rh G-CSF通过与中性粒细胞及其祖细胞等效应细胞表面特异性受体 (G-CSF receptor) 结合而产生的。通过促进骨髓中中性粒细胞和干细胞释放到外周血及增强中性粒细胞的趋化及吞噬功能来缩短中性粒细胞缺乏的时间和降低感染的发生率。

重组人粒细胞集落刺激因子应用时机和方法

一般情况下, 第一周期化疗后不应常规预防性给予rh G-CSF。但当预计化疗方案将导致20%的患者产生发热性粒细胞减少 (单次口腔温度≥38.3℃, 或≥38℃>1 h, 中性粒细胞<500/m L, 或<1 000/m L但预计48 h内会下降到≤500/m L) , 或患者年龄≥65岁, 发热性中性粒细胞减少将导致严重后果时可预防性给予rh G-CSF。但rh G-CSF不应常规和抗生素同时应用于发热伴中性粒细胞减少的患者, 但在预计中性粒细胞减少时间>10 d, 中性粒细胞<0.1×109/L;年龄>65岁;原发肿瘤未控制;肺炎;败血症;深部真菌感染;发热需要住院治疗的患者, 由于可能并发高度危险的感染可考虑同时应用rh G-CSF。对于接受剂量密度化疗受益的患者 (如乳腺癌及恶性淋巴瘤患者) , 为了能顺利完成化疗计划, 建议预防性应用rh G-CSF;大剂量化疗加骨髓或外周血干细胞移植后, 给予rh G-CSF能缩短中性粒细胞减少的时间, 降低感染的发生率;对于急性白血病患者, 在诱导化疗用药结束后的短期内给予rh G-CSF预防治疗;同步放化疗的患者, 特别是纵隔放疗的患者不应同时给予rh G-CSF支持治疗, 单纯放疗的患者, 若预计中性粒细胞减少的持续时间较长, 可给予rh G-CSF支持治疗。

Rh G-CSF升高中性粒细胞的作用呈剂量依赖性。剂量过低达不到治疗效果, 过高则造成医疗浪费。Rh G-CSF的推荐剂量每天5μg/kg皮下注射, 而用于外周干细胞动员时则推荐每天10μg/kg皮下注射。亦可根据患者白细胞下降的程度来决定rh G-CSF的给药剂量, 白细胞>2.0×109/L以上时, 给予rh G-CSF 50μg/d;白细胞在1.0×109/L~2.0×109/L之间时, 给予rh G-CSF 75~100μg/d;白细胞<1.0×109/L时, 给予rh G-CSF150μg/d;白细胞<0.5×109/L时, 给予rh G-CSF 250~300μg/d。连续用药2~3 d后隔日复查外周血白细胞, 若连续2次>5.0×109/L时则停药[1]。但rh G-CSF只能在1个化疗用药完全结束24~48 h后应用。化疗前或化疗过程中给予rh G-CSF, 非但不能减轻化疗药物对骨髓的抑制, 还会进一步损伤骨髓储备功能, 增加骨髓移植的风险。

重组人粒细胞集落刺激因子不良反应

rh G-CSF最常见的不良反应是骨骼肌肉痛、头痛、乏力等症状, 其他不良反应相对少见。使用rh G-CSF<150μg/d的患者, 不良反应发生率较低[2]。有研究证实[3], 若rh G-CSF每天用量>8.8μg/kg时, 骨痛等不良反应会明显增加, 但疗效并没有相应增加。若给G-CSF>10μg/kg时, 常可引起频繁骨痛、头痛以及寒战等[4]。

由于rh G-CSF的应用, Ⅰ度骨髓抑制的患者用药后1~2 d白细胞可恢复正常, Ⅳ度骨髓抑制的患者亦可于用药后4~5 d恢复正常。大大缩短了粒细胞减少的持续时间及降低了其严重程度, 减少粒细胞减少相关性感染的发生率, 使化疗计划得以如期进行, 使得大批临床患者受益。但由于药物本身的不良反应及近年来有学者研究发现rh G-CSF存在促进肿瘤的生长及播散的可能。因此, 还需要更多的研究使药物更加安全。

摘要：大多数的肿瘤患者都需要进行化疗, 化疗药物在清除肿瘤细胞的同时, 也会杀伤体内的正常细胞, 产生一系列严重的不良反应。本文对近年来国内外重组人粒细胞集落刺激因子的相关研究进行综述, 旨在为临床工作提供借鉴。

关键词：重组人粒细胞集落刺激因子,肿瘤,化疗

参考文献

[1]孙燕.临床肿瘤内科手册[M].北京:人民卫生出版社, 2013:319.

[2]李舜, 郭益静, 陈力.重组人粒细胞集落刺激因子不良反应的文献分析[J].中南药学, 2011, 9 (12) :934.

[3]Murata M, Harada M, Kato S, et al.Peripheral blood stem cell mobilization and apheresis:analysis of adverse events in 94 normal donors[J].Bone Marrow Transplant, 1999, 24 (10) :1065-1071.

粒细胞集落剌激因子 篇2

【性状】白色无菌冻干粉针，易溶于水、pH6.9-7.1。

【适应症】用于防治肿瘤病人因化疗、放疗引起的白细胞减少。

【用法用量】癌症化疗或放疗后。3-10µg/kg/d，皮下注射持续5-7天(注意：本药不应与抗癌化疗药同时使用，应在化疗停止24小时后可使用)，根据白细胞回升速度和水平，确定维持量。

用1ml的无菌生理盐水溶解(切勿剧烈振荡)，可在腹部、大腿外侧或上臀三角肌处进行皮下注射(要求：注射后局部皮肤隆起约1cm2，以便药物慢慢吸收)。

【药理作用】里亚尔作用于造血祖细胞，促进其增殖和分化，其很重要作用是刺激粒、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，并能促进巨噬细胞及嗜酸性细胞的多种功能。吸收、分布、消除，

自愿者皮下注射3、10或20µg/kg和静注3至30µg/kg可观察到血浓峰值和曲线下面积(AUC)随剂量的增大而增高。皮下注射里亚尔，在3-4小时血浓达到峰值，静注里亚尔的消除半衰期为1-2小时，皮下注射则为2-3小时。

【药物动力学】

1.作为生长因子，其靶细胞为中性粒细胞、酸性粒细胞、单核细胞、幼稚红细胞、骨髓巨核细胞和多能性等前阶段细胞以及急性和慢性白血病细胞。另外与干细胞因子或IL-3协同，作用于原始血细胞。

2.作为分化因子，其靶细胞为白血病细胞系。

3.作为存活因子，其靶细胞为造血前阶段细胞和成熟血细胞。

4.作为激活因子，其靶细胞为成熟血细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、酸性粒细胞和单核细胞。

5.作为“细胞因子”的诱导因子，其靶细胞为单核细胞、噬细胞。

【不良反应】

里亚尔的安全性与剂量和给药途径有关，大部分不良反应多属于轻到中度、严重的或危及生命的反应罕见。常见的副反应为发热，可用扑热息痛控制;其次常见的不良副反应为皮疹、胸痛、骨痛和腹泻较少见。

据国外报道，低血压和低氧综合症在首次给药时可能出现，但以后给药则无此现象，副反应的发生多与静脉推注和快速滴注以及剂量大于32µg/kg/d有关，对肺癌病人使用本药治疗时应特别仔细加以观察。

【禁忌症】

本药禁用于对里亚尔或该制剂中任何其它成分有过敏史的病人，同样也禁用于自身免疫性血小板减少性紫癜的病人。

【注意事项】

本药应在专科医生指导下使用，病人对里亚尔的治疗反应和耐受性个体差异较大，为此应在治疗前及开始治疗后定期观察外周血白细胞或中性细胞、血小板数的变化，血像恢复正常后立即停药或采用维持剂量。

本药年龄小于18岁患者的安全性尚未建立。孕期使用里亚尔的安全性尚未建立。怀孕期间，当本药对病人的潜在益处大于对胎儿的危害时，可使用里亚尔。本药对婴儿的安全性尚未建立、哺乳妇女在开始使用里亚尔前应停止哺乳。

【储存】2-8℃避光贮存，制剂瓶一经开启，应立即使用，以免污染。

【有效期】二年

【批准文号】国药准字S19991012

【生产企业】哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司

粒细胞集落剌激因子 篇3

【中图分类号】R722.12

【文献标识码】B

【文章编号】1004-4949（2014）09-0700-01

重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（recombinant humangranulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）是一种能调节造血祖细胞增殖分化的细胞因子，主要用于防治恶性肿瘤放疗和化疗所引起的白细胞减少症，已用于临床近许多年，取得了很好的临床效果，但也伴有不少不同程度的不良反应，如发热、寒颤、疼痛、皮疹、胸痛、注射部位硬结等[1]。我院化疗科1例左乳腺癌术后化疗患者使用该药后出现心律失常反应，经积极治疗及护理，患者病情得到缓解，现报道如下。

1 病例简介

患者，女，58岁，右乳腺癌术后5月，化疗5疗程后1月，因再次化疗于2011年12月13日入院。入院时，查体：体温36.8℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压14.6/9.3KP。双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音；心脏无扩大，心率72次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛，肝、脾肋下未扪及。无药物过敏史，无高血压、心脏病和糖尿病史。查血常规：白细胞计数2.6×109/L，中性粒细胞记数40%，红细胞计数3.68×1012/L，血小板计数163×109/L。由于白细胞计数和中性粒细胞计数偏低，入院后当日开始给予患者皮下注射重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-GSF，由北京北医联合药业有限公司生产，商品名健白，国药准字S20063097，规格为200μg/支，无菌冻干粉剂，批号20110801） ，一日一次，一次400μg，共7次。首次皮下注射后无任何异常，第三次注射15min后，患者出现轻微的胸部不适、呼吸加快等现象，静坐休息15min后症状完全消失，随后减量为一日一次，一次200μg，用药第5日晨查房时，体格检查发现脉搏75次/分，节律不整齐；心脏听诊：心率75次/分，心律不整齐，频发期前收缩；各瓣膜听诊区未闻及杂音；查心电图示频发房性早搏（二联律），病人诉每次用药后可有短暂性胸闷、头晕、心悸等现象，当即考虑可能为应用重组人粒细胞巨噬细胞集落因子所引起的不良反应，于是立即停药并给予相应抗心律失常处理，升白细胞药物改为口服升白细胞药物（如维生素B4、鲨肝醇、利血生），同时密切观察病人生命体征及病情变化；预防快速性室上性心律失常及心功能衰竭。病人休养1周后体格检查发现脉搏72次/分，律齐；心脏听诊：心率72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；心电图示恢复窦性正常心律。复查血常规：白细胞记数4.8×109/L，中性粒细胞记数68%，顺利完成此次化疗。

2 讨论

rhGM-GSF作用于造血祖细胞促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒细胞、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，为解决肿瘤化疗后的骨髓抑制这一难题提供了有效手段[3]。rhGM-GSF的安全性与剂量和给药途径有关，其不良反应主要为少数病人有发热、皮疹、骨痛、胸痛、寒战、流涕和腹泻及注射局部反应（如红肿、硬结等）。有报道称此药引起罕见的不良反应有变态反应、支气管痉挛、心力衰竭等。

本例患者无高血压、冠心病、心肌病、风湿性心脏病病史，询问近期内也无感冒、发热、腹泻病史及患急性病毒性心肌炎和应用洋地黄类药物、抗心律失常药物及利尿剂等药物。本例患者给药途径是按照正规给药途径，使用该药物时经多人核对后未发现药物过期，制剂中无杂质，与剂量无关，患者在以前化疗过程中均是采用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）来提升白细胞。综合考虑认为，本例患者在使用rhGM-CSF第五天出现房性早搏应是一例罕见不良反应，但是否与rhGM-CSF引起的变态反应有关，需要做进一步研究。房性早搏的治疗大多不需特殊治疗，只需密切观察病情变化即可，有症状者宜解除顾虑及紧张过度情绪或试用镇静剂和β-受体阻滞剂以减少运动可，快速心室率者可选用抗心律失常药物治疗，房性和房室交接处早搏大多选作用于心房和房室交接处的Ⅰa、Ⅰc、Ⅱ、Ⅳ类药，而室性早搏则多选用作用于心室的Ⅰ类和Ⅲ类药[4]。

综合文献，关于rhGM-CSF导致的不良反应的报道，现总结如下：.肌肉骨骼系统，偶有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛、关节痛；消化系统，偶会出现恶心、呕吐、食欲不振和腹泻的现象，或肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高、偶见血清白蛋白水平低下；神经系统，偶有头疼、精神失常、脑血管疾病、惊厥甚至癫痫；其他，部分患者出现发热、寒战、流涕、心悸、胸闷、乏力及皮疹，血清尿酸、乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶增高升高；罕见的反应有变态反应、呼吸困难、肺水肿、晕厥、间质性肺炎和幼稚细胞增加等。严重者可见支气管痉挛、成人呼吸窘迫综合征、室上性心律失常、心力衰竭、休克、心包炎、血栓形成[5]。

参考文献

[1] 梅其炳，蒋永培.临床新药手册[M].北京：清华大学出版社，2006：496.

[2] 李焕德，赵绪元，张超.临床实用新药[M].北京人民卫生出版社，2007：389-399.

[3] 董梅、冯奉仪，综述，肿瘤化疗辅助药研究进展. 国外医学，肿瘤学分册，2002， 29（1）： 22.

[4] 叶任高主编，《内科学》第五版，人民卫生出版社，2002，156—158.

粒细胞集落剌激因子 篇4

1病例资料

我院肿瘤科2011年1月—10月收治326例中晚期肿瘤化疗患者, 肺癌168例, 乳腺癌76例, 胃癌23例, 结直肠癌35例, 口腔癌3例, 舌癌1例, 鼻咽癌5例, 肝癌10例, 淋巴瘤2例, 子宫癌2例, 卵巢癌1例。上述患者入科时血象均正常, 肝肾功能、电解质均正常, 心电图正常, 化疗前血象为:白细胞 (WBC) :4.2×109～7.6×109/L, 平均5.2×109/L, 血红蛋白 (HGB) :106～135 g/L, 平均118.9 g/L, 血小板 (PLT) :106×109～208×109/L, 平均187×109/L。化疗2周期后, 有21例白细胞计数低, WBC:1.9×109～2.6×109/L, 化疗4周期后第20天全组患者白细胞计数均低, WBC:0.9×109～2.5×109/L, 白细胞计数低于1.0×109/L。皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂125μg, 1次/d, 连续3 d, 白细胞计数1.0×109～2.0×109/L者皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂125μg, 1次/d, 连续2 d白细胞计数≥2.0×109/L。皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂125μg, 1次, 并且口服阿胶浆升白治疗。注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂后第1天查血象:WBC:7.6×109～21.3×109/L, 平均15.7×109/L, 白细胞计数均非常高, 除3例WBC≤10.0×109/L外, 其余病例均超过10.0×109/L;升白细胞治疗后第2天, 白细胞计数均正常, WBC:4.0×109～8.9×109/L;第3天, 白细胞计数:2.0×109～8.3×109/L, 有18例白细胞计数不达标, 均为65岁以上患者, 半月后患者血象均恢复正常。

2典型病例

患者, 男, 69岁, 因胸背区疼痛伴咯血半个月于2012年4月6日来我院检查, CT检查提示:左上肺肿瘤 (直径2.0 cm) 伴左胸腔积液, 心包积液。2011年4月11日到广州军区武汉总医院做正电子发射记算机断层显像 (PET-CT) 检查提示:左上肺癌 (直径2.0 cm) 伴左胸腔少量积液、心包积液、胰腺转移癌, 抽胸水找到鳞状细胞癌。2011年4月16日入我院肿瘤科治疗, 入肿瘤科查血象:WBC:6.3×109/L, 红细胞 (RBC) :5.2×1012/L, HGB:136 g/L, 中性粒细胞 (N) :3.2×109/L, N%:62.1%, PLT:231×109/L, 肝肾功能、电解质均正常, 心电图正常。2011年4月18日行第1周期GP方案化疗, 用药如下:吉西他滨 (GEMZ) :1.6 g, iv.drop, d1, 8。顺铂 (DDP) :100 mg, iv.drop, d1, 每21 d重复。化疗后以阿扎司琼针剂止吐, 奥美拉唑针剂护胃, 还原型谷胱甘肽针剂护肝, 水化、利尿对症治疗。2011年5月8日查血象:WBC:3.1×109/L, RBC:4.8×1012/L, HGB:130 g/L, N:1.8×109/L, N%:49.8%, PLT:118×109/L, 肝肾功能、电解质均正常, 心电图正常。2012年5月9日行第2周期化疗, 用药同第1周期, 2011年5月28日查血象:WBC:2.4×109/L, N:1.01×109/L, HGB:121 g/L, PLT:103×109/L。2011年5月28日行第3周期化疗, 化疗后行止吐护肝护胃治疗, 2011年5月29日查血象:WBC:1.9×109/L, N:0.98×109/L, HGB:106 g/L, PLT:98×109/L。行升白细胞支持治疗, 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂125μg, 口服阿胶浆10 m L, 3次/d。5月29日查血象:WBC:9.9×109/L, N:5.8×109/L, HGB:123g/L, PLT:101×109/L。当日皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂125μg, 5月30日查血象:WBC:12.4×109/L, N:7.6×109/L, HGB:102 g/L, PLT:108×109/L。停用重组人粒细胞集落刺激因子针剂, 2 d后2011年6月2日查血象:WBC:3.3×109/L, N:1.89×109/L, HGB:104 g/L, PLT:106×109/L, 查肝肾功能、心电图均正常。2011年6月3日行第4周期化疗, 化疗后仍止吐护肝护胃、利尿、水化对症治疗, 2011年6月10日查血象:WBC:2.12×109/L, N:1.41×109/L, HGB:118 g/L, PLT:92×109/L, 行升白细胞支持治疗, 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂125μg, 次日查血象:WBC:4.2×109/L, N:2.01×109/L, HGB:106 g/L, PLT:90×109/L, 又皮下注射重组人粒细胞集落因子针剂125μg, 连续3 d。再过3 d后, 2011年6月15日查血象:WBC:3.5×109/L, HGB:102 g/L, PLT:82×109/L, 未做特殊处理, 2周后, 2011年6月29日复查血象:WBC:1.6×109/L, N:0.98×109/L, HGB:102 g/L, PLT:78×109/L, 复行升白细胞支持对症治疗, 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂, 125μg, 1次/d, 连用3 d。2011年7月2日查血象:WBC:21.3×109/L, N:3.81×109/L, HGB:103 g/L, PLT:98×109/L, 3 d后, 2011年7月5日查血象:WBC:4.6×109/L, N:2.3×109/L, HGB:106 g/L, PLT:108×109/L, 查肝肾功能、心电图均正常。2011年7月6日行第5周期GP方案化疗, 化疗期仍行护肝护胃、水化利尿支持对症治疗, 8 d后化疗结束。2011年7月21日查血象:WBC:1.2×109/L, N:0.89×109/L, HGB:101 g/L, PLT:73×109/L, 查肝肾功能:丙氨酸转氨酶 (ALT) :45 U/L, 余项均正常, 肾功能、电解质均正常。又行升白细胞治疗, 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子针剂125μg, 1次/d, 紫外线消毒病房, “84”消毒液拖地, 以哌拉西林舒巴坦针剂预防性抗感染治疗, 同时静滴维生素B6、还原型谷胱甘肽、葡醛内酯等护肝支持治疗。1周后, 2011年7月30日复查血象:WBC:18.9×109/L, N:3.6×109/L, HGB:108 g/L, PLT:81×109/L, 肝肾功能、电解质均正常, 3 d后再查血象:WBC:3.6×109/L, N:2.4×109/L, HGB:106 g/L, PLT:85×109/L。复查胸部CT提示:右上肺肿瘤缩小 (直径1.0 cm) , 右胸腔积液和心包积液减少;彩色多普勒超声提示:胰腺转移瘤稍缩小, 直径2.0 cm。2011年8月6日患者出院, 转广州军区医院做γ刀治疗右肺原发灶和胰腺转移灶。

3讨论

粒细胞集落剌激因子 篇5

患者男性, 23岁, 主因面色苍白、乏力、皮肤瘀点、瘀斑10天首次入院。查体:贫血貌, 全身皮肤无出血点, 浅表淋巴结未触及肿大, 胸骨无压痛, 心肺腹查体未见明显异常, 双下肢无水肿。查血常规:WBC 1.5×109/L, HGB 66g/L, PLT21×109/L, 骨髓:有核细胞增生明显活跃, 粒系增生, 各期均见, 原粒占10.4%, 多见嗜酸性粒细胞占12.4%, 红系幼红细胞少见, 成熟红细胞轻度大小不一, 全片共数巨核细胞4只, 颗粒型, 血小板少见。骨髓活检:易见原早期细胞, 巨核系增生不活跃。AMLI/ETO融合基因阳性。诊断:AMLI/ETO融合基因阳性的急性髓系白血病。予CAG方案化疗。化疗第一天, 静点完粒细胞集落刺激因子后患者突然出现剧烈胸痛、腰背部疼痛、气短、烦躁不安, 急测血压150/70mm Hg, 查体不能配合, 予吸氧, 地塞米松10mg、吗啡3mg分别入壶, 效果不佳, 周身疼痛加剧, 双下肢酸痛, 腹肌及臀部肌肉紧张, 患者不能安静卧位。急查血常规:WBC 8.96×109/L, HGB 63g/L, PLT 26×109/L, 电解质正常, 心肌酶:LDH 518.4U/L, α-HBD 402.8U L, CK 205U/L, CK-MB 9.8U/L, 再予萘普生2片口服, 山莨菪碱 (654-2) 5mg入壶, 10%葡萄糖酸钙10ml缓慢静脉注射, 2小时后患者胸痛及腰背部疼痛渐缓解, 腹肌及臀部肌肉仍较紧张, 乏力明显, 可安静卧床。体温渐升至37.9度, 后逐渐有汗出, 体温渐降。12小时后腹肌及臀部肌肉紧张减轻, 疼痛消失, 乏力明显。24小时后乏力及肌肉紧张症状才缓解。

2 讨论

重组人粒细胞集落刺激因子是利用基因重组技术生产的产品。近年来, 粒细胞集落刺激因子配合化疗已广泛应用于急性白血病的治疗, 化疗联合G-CSF主要机制为:G-CSF能使处于静止期的白血病细胞动员进入细胞增殖周期, 提高对化疗的敏感性;缩短化疗后的粒缺期;G-CSF能有效增强小剂量阿糖胞苷对髓系白血病细胞的诱导凋亡及分化作用[1]。其中CAG方案因其不良反应少, 疗效可靠, 较易耐受, 多用于低增生性、MDS转化或复发难治性急性白血病及高危MDS的患者。粒细胞集落刺激因子常见的不良反应为: (1) 肌肉骨骼系统:骨痛、腰痛、胸痛及肌肉酸痛; (2) 消化系统:恶心、呕吐、食欲不振, 转氨酶升高等; (3) 其他:发热、乏力、头痛, 失眠, 极少数会出现白细胞瘀滞而诱发休克、间质性肺炎、急性肺损伤、急性肾功能衰竭、过敏反应等[2,3]。其中出现骨痛、肌肉疼痛的患者, 多出现于大剂量静脉用药或用药后白细胞升至接近正常水平的患者, 一般均为轻度至中度, 不需做特殊处理, 或应用非麻醉类镇痛剂适当处理均可缓解。本例患者出现不可耐受的骨痛及肌肉疼痛, 同时伴腹肌及臀部肌肉紧张, 致患者烦躁不安, 实属罕见。

通过本例患者的抢救, 我们的体会是对于粒细胞集落刺激因子用药指征应严格掌握;尽可能不静脉用药;需静脉用药时滴速不宜过快, 每次至少1小时以上;首次用药最好在住院时, 用药时及用药后密切观察, 门诊用药要留观、随访, 出现不良反应及时处理。

摘要：1例23岁男性患者, 诊断AMLI/ETO阳性的急性髓系白血病, 予CAG方案化疗, 粒细胞集落刺激因子滴注后患者出现剧烈胸痛、腰背部疼痛、气短、烦躁不安, 不能安静卧位。立即予吸氧, 地塞米松10mg、吗啡3mg分别入壶, 效果不佳, 周身疼痛加剧, 双下肢酸痛, 腹肌及臀部肌肉紧张, 患者不能安静卧位, 查心肌酶:LDH 518.4U/L, α-HBD 402.8U/L, CK 205U/L, CK-MB 9.8U/L, 再予萘普生2片口服, 山莨菪碱 (654-2) 5mg入壶, 10%葡萄糖酸钙10毫升缓慢静脉注射, 2小时后患者胸痛及腰背部疼痛渐缓解, 体温渐升至37.9℃, 12小时后疼痛消失, 24小时后乏力及肌肉紧张才缓解。

关键词：粒细胞集落刺激因子,骨痛

参考文献

[1]王继芳.CAG方案治疗急性髓系白血病的临床观察[J].中国实用医药, 2011, 6 (20) :79-80.

[2]刘晓玲, 郭颖.重组人粒细胞集落刺激因子注射液致精神失常1例[J]..中国医院药学杂志, 2010, 30 (16) :1423-1424.

粒细胞集落剌激因子 篇6

1 材料和方法

1.1 材料

实验动物为江汉大学动物中心提供的Wistar雄性大鼠(4月龄,200～250g),给予随机饮食及正常光照时间;造模用胶原酶Ⅶ购自Sigma公司;大鼠脑立体定位注射仪(Narishige, 日本);重组人粒细胞集落刺激因子(商品名:瑞白,为山东齐鲁制药有限公司产品);免疫组化一抗购自Santa Cruz Biotechnology公司(Santa Cruz, CA, USA),二抗试剂盒均为北京中杉金桥生物公司产品,显色试剂DAB购自Sigma公司。

1.2 动物模型的建立及分组

采用胶原酶Ⅶ定位注射诱发大鼠尾壳核脑出血模型[1]。造模后的20只大鼠随机分为两组,分别为阴性对照组(10只)和G-CSF治疗组(10只)。造模24h后G-CSF治疗组开始腹腔注射G-CSF,按15μg/kg给药,1次/d,连续给药5d,阴性对照组同时给予相同容积的生理盐水。造模1周后处死大鼠取材制片。

1.3 免疫组化法检测星形胶质细胞

切片常规脱蜡至水,0.01M 柠檬酸钠缓冲液微波修复10min;滴加GFAP单抗(PBS作阴性对照),4℃过夜,PBS液漂洗2min×3;加二抗,37℃孵育30min,PBS漂洗2min×3;DAB显色,中性树胶封片。

1.4 统计学分析

数据采用平均数±标准差表示,两组数据间差异显著性检测采用t检验。用SPSS13.0统计分析软件处理数据,P<0.05有显著性差异。

2 结果

笔者用免疫组化方法检测星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)。造模1周后两组大鼠出血灶周围均可见GFAP阳性细胞,采用图像分析软件Motic Images Advanced 3.2进行GFAP阳性细胞计数以定量。结果如图1所示,G-CSF治疗组大鼠出血灶周围鼠星形胶质细胞密度(355.8±16.6/0.1mm2) 高于对照组 (220.0±25.6/0.1mm2)(P<0.01)。结果提示,G-CSF可增强脑出血后出血灶周围星形胶质细胞的增殖作用。

3 讨论

近年来不断有研究发现,G-CSF作为一种生物大分子可以穿过大鼠的血脑屏障,对局部脑缺血的大鼠模型具有神经保护作用[2]。临床上也逐渐有证据显示G-CSF对缺血性中风的患者(如脑梗死)有一定的治疗效果[3]。对于这种细胞因子的新功能的发现,为中风性疾病的治疗提供了一条新思路。笔者前期研究发现,G-CSF的确也可以促进脑出血后神经功能的恢复。接下来,笔者需要探讨的是这种神经保护作用的具体机制。

神经受损时可刺激星形胶质细胞增殖,它们通过缓冲细胞外谷氨酸、分泌神经营养因子、促进抗氧化的机制调节神经元的活性的[4]。已有研究报道[5],神经元与神经胶质细胞表面均有G-CSF的受体,尤其是受刺激后增殖的GFAP阳性的星形胶质细胞表面。笔者的实验结果发现,给予了G-CSF的大鼠病灶周围GFAP的表达明显高于对照组,证实了G-CSF具有促进星形胶质细胞增殖的作用。笔者相信,G-CSF可通过直接与星形胶质细胞表面的G-CSF受体结合后促进其增殖,甚至星形胶质细胞自身也可分泌G-CSF,作为旁分泌的因子与临近细胞表面受体结合进一步扩大增殖。这些增殖的星形胶质细胞分泌一些神经营养因子参与G-CSF对脑出血大鼠的神经保护作用,但其具体机制仍需进一步深入研究揭示。

摘要：目的:研究粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对脑出血大鼠神经保护作用的机制。方法:胶原酶定位注射构建脑出血大鼠模型,然后给予G-CSF腹腔注射连续5d,用免疫组化的方法分别检测实验组与阴性对照组的星形胶质细胞。结果:G-CSF治疗组大鼠出血灶周围星形胶质细胞密度高于对照组。结论:G-CSF可增强脑出血后星形胶质细胞的增殖,这种增殖可能参与粒细胞集落刺激因子对脑出血的保护作用。

关键词：粒细胞集落刺激因子,脑出血,星形胶质细胞

参考文献

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[4]Wilson JX.Antioxidant defense of the brain;a role for astro-cytes(J).Can J Physiol Pharmacol,1997,75(10-11):1149-1163.

粒细胞集落剌激因子 篇7

粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 作为骨髓干细胞强有力的动员剂, 已广泛应用于临床, 它可以促进造血祖细胞增殖、分化, 主要应用于白细胞减少的治疗和骨髓移植。然而, 越来越多的证据表明GCSF在中枢神经系统中具有重要的非造血功能:GCSF可以动员骨髓干细胞进入外周血, 随着血液循环到达缺血组织, 保护脑缺血区受损的神经元、改善缺血区血液供应, 有效地促进神经功能恢复[1]。然而, GCSF的确切神经保护机制尚不明确, 因此, 本研究对G CSF在治疗脑缺血中可信号传导通路及可神经保护机制作一综述。

1 信号传导途径

G CSF可以结合在特定的受体促进中性祖细胞增殖和分化;GCSFR是Ⅰ型膜蛋白, 在胞外区由免疫球蛋白样结构域、细胞因子受体同源结构域和三种纤连蛋白结构域的复合物组成。GCSFR不仅存在于各种造血细胞如中性粒细胞及其前体细胞、单核细胞、血小板、淋巴细胞, 同时也存在于非造血细胞如内皮细胞、神经元细胞、神经胶质细胞[2]。GCSF与G CSFR广泛分布于海马CA3区、齿状回、嗅球、皮质层的锥体细胞、小脑、脑室下区、脑干细胞核的浦肯野细胞中[2]。在大脑中动脉缺血再灌注2h后G CSF及其受体在神经元细胞膜上的表达上调[2]。当G CSF与GCSF R结合后可通过多种信号通路激活细胞内级联反应发挥神经保护作用, 包括:两面神激酶 (JAK) /信号传导及转录激活因子 (STAT) 途径、丝裂原激活的蛋白激酶 (MAPK) 途径、磷脂酰肌醇3激酶 (PI3 k) /苏氨酸蛋白激酶 (PKB) 途径。

1.1 JAK/STAT途径

该途径是GCSF信号传导的主要途径。G CSF与GCSFR结合后可以激活JAK2, 通过JAK2激酶进一步活化转录因子STAT3, 使其迅速磷酸化, 磷酸化的STAT转移至细胞核内, 触发一个信号级联反应, 促进细胞凋亡抑制蛋白2 (c IAP 2) 表达增加[3], 也可通过STAT3促进髓系细胞分化[4], 然而STAT5与细胞增殖密切相关[5]。Schabitz等[6]发现给予G CSF治疗后的局灶性脑缺血大鼠, 在梗死周边区STAT3表达增加, 并证实了STAT3在神经元的表达上调可介导GCSF的抗凋亡作用。

1.2 MAPK途径

在对细胞外信号调节激酶 (EPK) 家族研究中发现, GCSF与其受体结合后可以激活Ras蛋白, 进一步活化大鼠皮层神经元上的EPK, 其中EPK1/2被短暂、微弱的活化, 而EPK5激酶极强的被激活, 发挥神经保护作用[2]。EPK5也被称为MAP激酶1, 是MAPK成员之一, 它的生物学作用尚不明确。目前, 有研究表明EPK5激活后可提高神经元存活率[7]。除此之外, JNK信号途径也归属于MAPK信号系统, 研究表明JNK信号途径在脑缺血再灌注损伤急性期异常激活, 抑制细胞凋亡[8]。

1.3 PI3 K/Akt途径

Schneider等[2]在体外实验中证明G CSF可以激活PI3 K/PDK (Akt) 信号通路;G CSF的抗凋亡作用至少部分是通过该信号通路完成。PI3 K是一个重要的抗凋亡因子, 在神经元细胞中通过磷酸化的Bcl2相关死亡蛋白、Caspase9诱导Bcl2表达等方式调节着细胞存活与凋亡的平衡[9]。PDK磷酸化进一步激活Akt, 提高神经细胞的存活[10]。目前有进一步的假设G CSF可以通过PI3K/Akt信号通路促进神经发生和神经细胞迁移。

2 G CSF的神经保护作用机制

2.1 抗凋亡

G CSF的抗凋亡作用在其神经保护机制中至关重要。在脑缺血后神经元死亡包括凋亡和坏死;神经元凋亡主要发生在缺血半暗带区, 决定了梗死体积。GCSF通过与其受体结合, 抑制细胞凋亡诱导剂激发的程序性细胞死亡, 而保护神经元。G CSF通过JAK2 STAT 3信号途径调节凋亡相关蛋白Bcl 2、Caspase3、Bax的表达[11], 上调抗凋亡蛋白Bcl2, 抑制Bax移位, 抑制细胞凋亡。近期研究表明GCSF通过抑制细胞色素C释放, 进一步抑制凋亡执行蛋白Caspase3激活, 从而阻断线粒体途径 (凋亡内源性途径) , 抑制细胞凋亡的发生[12]。Chen等[13]在大鼠大脑中动脉缺血模型中发现, 接受骨髓间充质干细胞 (BMCs) 移植组较对照组梗死区周围TUNEL阳性凋亡细胞明显减少。

2.2 抗炎症

在脑损伤时诱发炎症反应已得到公认, 包括中性粒细胞浸润、单核巨噬细胞进入受损脑实质刺激炎症介质产生。中性粒细胞浸入不仅导致蛋白水解酶释放、氧自由基生成, 且促进产生和分泌细胞因子如肿瘤坏死因子 (TNFα) 、白细胞介素1β (IL1β) , 而TNFα、IL 1β可以通过受损的血脑屏障到达受损组织, 也可以促进血循环中的白细胞迁移至受损组织[14]。Schabitz等[6]发现在局灶性脑缺血后静脉注射G CSF 24 h后, 减少了缺血半球的中性粒细胞浸润, 缩小了梗死体积。前期研究表明GCSF通过降低干扰素γ, 增加白细胞介素4 (IL4) 、胰岛素生长因子 (IGFβ1) 水平及抑制淋巴细胞TNFα的产生发挥抗炎作用[15]。Layton等[16]发现GCSF与其受体结合后, 促进中性粒细胞成熟和释放, 趋化单核细胞、多核细胞向感染灶聚集, 发挥其吞噬活性及杀菌功能, 减轻炎症反应。这些研究都表明G CSF具有显著的抗炎作用, 从而发挥神经保护作用。

2.3 G CSF动员体内的BMCs

BMCs包括造血干细胞 (HSCs) 和间质干细胞 (MSCs) ;在体内、体外实验中发现给予适当的刺激, MSCs可以分化为脂肪、肌肉、软骨、血管内皮细胞、神经胶质细胞、神经元细胞[17]。一些研究表明, 通过纹状体及颈内动脉、静脉直接注射MSCs, MSCs可迁移至缺血区域存活并分化为神经胶质细胞、神经元细胞, 促进脑缺血后神经功能恢复[13,18]。Chen等[18]在脑缺血大鼠模型中发现MSCs通过增加内源的血管内皮生长因子 (VEGF) 及VEGF受体2的水平促进血管生成。也有学者报道在纹状体内移植小鼠MSCs可以促进缺血区脑血流恢复, 提升营养因子的表达, 包括激活素A、转化生长因子、神经胶质细胞来源的营养因子[19]。有学者在局灶性脑缺血小鼠模型中发现G CSF可以动员HSCs从骨髓进入外周血, 随着血循环到达缺血区进行修复, 缩小梗死体积, 提升存活率[20]。

2.4 G CSF诱导神经分化

海马齿状回中的颗粒下层、侧脑室下区是成人大脑中神经发生的主要区域。在前脑的脑室下区有大量的神经干细胞, 可以分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞。在脑缺血、脑外伤时内源性神经干细胞可以维持神经发生。Schneider等[2]研究发现GCSF可以增加成熟神经元标志物的细胞表达, 且呈剂量依赖性, 表明GCSF具有调节神经干细胞分化的功能;GCSF刺激神经干细胞分化, 有助于损伤脑组织的修复和恢复。在脑梗死亚急性期, 造血细胞因子可以促进内源性神经干/祖细胞增殖分化, 有利于神经功能恢复[21]。

2.5 促进血管发生在缺血性脑卒中的急性期, G

CSF可以促进血管生成, 恢复血液供应, 因此缩小了缺血面积、延迟神经元死亡。有学者发现在中枢神经系统, GCSF能刺激星形胶质细胞分泌VEGF, 通过旁分泌途径直接促进血管生成[22]。Lee等[23]发现MCAO大鼠经G CSF治疗后, 内皮细胞增生率及梗死区血管密度、血管分支点数量、血管长度均显著高于对照组, 因此, G CSF可能动员EPCs透过血脑屏障进入缺血区形成新生血管。近年有研究证实了G CSF治疗MCAO大鼠时可以动员骨髓干细胞进入缺血损伤区增殖分化, 促进骨髓源性血管新生, 保护受损神经元[24]。Duelsner等[25]通过动物实验发现GCSF可以促进大脑Willis环侧支循环的建立, 增加了脑血管的储备能力, 当发生严重的脑缺血时不一定发生严重的脑梗死。

3 小结

粒细胞集落剌激因子 篇8

粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)是临床用于救治辐射损伤的重要造血细胞因子, 具有动员骨髓和外周血中MSCs的功能,能使骨髓和外周血中MSCs的数量显著增多[3,4], 但其作用机制尚不明确。 本研究利用小鼠全基因组表达谱芯片技术对接受全身照射小鼠骨髓MSCs的基因表达进行分析, 观察辐射对受照小鼠MSCs基因表达的远期影响以及应用G-CSF治疗对受照小鼠MSCs基因表达调节作用及其可能机制提供前期基础。

1 材料与方法

1.1试剂与仪器

胎牛血清和 α-MEM培养基均购自于Gibco公司(USA);重组人粒细胞刺激因子购自于杭州九源基因工程有限公司;CO2细胞培养箱购自于Thermo Scientific公司 ;137Csγ 射线辐射源 、USD Autocell40购自于加拿大原子能有限公司。

1.2 实验动物

SPF级C57BL/6雌性小鼠30只 ,18~25 g, 购自北京维通利华实验动物技术有限公司, 合格证号: SCXK(京)2009-0017,饲养于中国医学院放射医学研究所实验动物中心。

1.3 方法

1.3.1实验分组及给药方法实验分为对照组 、6 Gy照射组、6 Gy照射+G-CSF组, 每组10只小鼠。 用137Csγ 射线辐射源以1 Gy/min的剂量率,对6 Gy照射组和6 Gy照射+G-CSF组小鼠进行6 min照射,以达到6 Gy的照射剂量。对三组小鼠进行灌胃给药。对照组每只小鼠给予200 μL生理盐水,每日两次;6 Gy照射组每只小鼠给予200 μL生理盐水,每日两次;6 Gy照射+G-CSF组每只小鼠给予G-CSF药液200 μL (1 μg G-CSF/200 μL生理盐水 ),每日两次 。 照射当日分别于照射后2、6 h给药,照射后连续给药6 d,共给药14次。

1.3.2小鼠间充质干细胞的获取照射后2个月取材, 无菌分离小鼠双侧股骨胫骨,参照文献中的方法分离培养MSC细胞[5]。 在37℃,5%CO2的孵箱培养5 d后收集各组MSC细胞。

1.3.3 RNA处理及小 鼠全基因 组表达谱 芯片检测MSC细胞加入Trizol后送交上海康成生物公司进行基因芯片的操作分析。 主要步骤包括:1RNA提取及浓度的检测后,用InvitrogenTMSuper ScriptR逆转录试剂盒合成c DNA。 2使用Nimble Gen One-Color DNA标记试剂盒对c DNA进行标记,然后利用Nimble Gen杂交系统进行杂交反应。3Nimble Gen Wash Buffer试剂盒洗净后, 用Axon Gene Pix 4000B扫描仪进行扫描。 将扫描后得到的TIFF格式图像导入Nimble Scan软件(2.5版本)进行表达数据分析。 4表达数据通过Nimble Gen软件包含 的四分位 数标准化 和Robust Multichip Average (RMA) 算法进行标准化后 ,将所有基因水 平的文件 导入Agilent Gene Spring GX软件 (11.5.1版本 )进行进一步分析 。 本研究中 ,以表达倍数的变化程度(≥1.5倍)确定差异表达的基因,无监督层次 聚类则利 用Agilent Gene Spring GX软件 (11.5.1版本)进行。

1.3.4 GO功能分类 及通路富 集分析利 用DAVID (Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery) 软件对差 异表达的 基因进行 基因本体 (gene ontology,GO) 功能分类分析 , 并依据京都基因和基因组百科全书生物信息数据库(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG) 生物信息数据库进行通路富集分析。

2 结果

本研究采用的基因芯片为Roche Nimble Gen公司的小鼠12×135K全基因组表达谱芯片, 包含源于NCBI及其他权威数据来源的共约44 170个基因。 研究结果显示,6 Gy照射组小鼠的MSCs基因表达与对照组相比发生了明显的变化,基因芯片分析有意义上调基因 中差异最 显著的前20个分别为Vangl1、 Limk1 、L1cam 、Cks1b 、Hdac2 、Polk 、Id1 、Ttc37 、Cks2 、 Mapk8、Afp、Lep、Ntn3、Ccnb1、Prickle1、Ccna2、Ikbkg、 Mad1l1、Itgb3、Rrm2。 这些基因 表达上调 的倍数为3.16~75.91倍(图1)。 分析6 Gy照射+G-CSF组小鼠MSCs的基因芯片数据发现,以上20个基因中,有12个基因在 给予G-CSF后表达下 调 , 分别为Vangl1、 L1cam 、 Hdac2 、 Polk 、 Id1 、 Ttc37 、 Afp 、 Ccnb1 、 Ikbkg 、 Mad1l1、Itgb3、Rrm2。 这些基因在给予G-CSF后表达下调倍数为2.06~77.94倍(图2)。 在这12个下调基因中 ,Vangl1、L1cam、Id1、Itgb3在6 Gy照射后 +GCSF组中的表达恢复正常(图3)。 而在6 Gy照射组与对照组小鼠MSCs基因芯片分析得出的有意义下调基因中, 有10个在6 Gy照射后给予G-CSF组中表达上调 , 分别为Ccl19、Ccl21a、G6pc2、Igf1、Tnnt2、 Ifna6、Tnfrsf14、Il13、Acaca、Oxsm(图2)。 在此10个基因中,Ccl19、Ccl21a、Tnnt2在6 Gy照射+G-CSF组中表达恢复正常(图4)。

将上述差异表达基因利用KEGG生物信息数据库, 以DAVID软件进行通路富集分析后结果如表1所示。

3 讨论

间充质干细胞由于具有修复多种组织损伤的功能,现在已成为许多研究的热点,并被广泛应用于临床的细胞治疗[6,7]。 MSCs不仅具有易于获取、增殖和分化能力强、适宜同种异体移植等优势[8],而且还能分泌大量具有免疫调节功能的细胞因子、生长因子,这些细胞因子和生长因子进一步使MSCs具有调节固有免疫应答和适应性免疫应答的能力[6,9]。 另外,由于一些分子信号通路的激活使细胞因子的表达上调,因此MSCs具有向辐射诱导损伤位点靶向迁移并对其进行修复的能力[10]。 MSCs具有支持骨髓造血的功能,且具有一定程度的辐射抗性,因此可修复辐射对骨髓基质和造血微环境的损伤,有利于造血重建[11]。 辐射诱导MSCs细胞周期阻滞,克隆形成能力下降,细胞内ROS积聚增多,并导致MSCs的DNA和干性受损[2,10]。 GCSF作为临床治疗辐射暴露患者的首选药物,能够有效地动员MSCs增殖及释放细胞因子[12]。 为了探讨GCSF对辐射诱导MSCs远期损伤的作用及其可能的分子机制,本研究采用基因芯片的方法对照射后给予G-CSF小鼠的MSCs基因的表达进行了研究。

基因芯片的分析结果发现, 与正常对照组比较, 在6 Gy照射组小鼠MSCs中表达上调最显著的20个基因中, 有12个基因其在6 Gy照射+G-CSF组小鼠MSCs中的表达下调(Vangl1、L1cam、Hdac2、Polk、 Id1、Ttc37、Afp、Ccnb1、Ikbkg、Mad1l1、Itgb3、Rrm2)。另外,与正常对照组比较,在6 Gy照射组小鼠MSCs中表达下调的基因中,有10个基因其在6 Gy照射+GCSF组小鼠MSCs中的表达 上调 (Ccl19、Ccl21a、 G6pc2、Igf1、Tnnt2、Ifna6、Tnfrsf14、Il13、Acaca、Oxsm)。 这些基因在功能上主要调节免疫系统,细胞增殖与代谢, 细胞周期和凋亡。 通过对以上差异基因进行KEGG通路富集分析,我们发现差异基因主要富集在细胞因子及其受体间相互作用通路 (Ccl19、Ccl21a、 Ifna6、Tnfrsf14、Il13、G6pc2、Ikbkg、Acaca、Oxsm)、 细胞凋亡及细胞周期调节通路(Hdac2、Ccnb1、Mad1l1、Ikbkg)、PI3K -Akt信号通路 (G6pc2、Igf1、Ifna6、Ikbkg、 Itgb3、L1cam)、NF -κB信号通路 (Ccl19、Ccl21a、Ikbkg)、p53信号通路(Ccnb1、Rrm2)中。 综合文献报道和基因芯片的生物信息学分析结果,L1CAM可以结合到酪氨酸激酶受体(RTKs)及整合蛋白,导致细胞外信号调节激酶(ERK)活化,从而促进细胞周期进程, 诱导血管生成和通过激活磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/AKT) 信号通路来诱导细 胞凋亡[13]。 MAD1L1不仅能够促进细胞在分化过程中退出细胞周期从而抑制细胞增殖,还能诱导细胞凋亡[14]。 ITGB3作为整合素家族的一员,通过PI3K通路对细胞周期、 细胞凋亡、细胞存活均有调节作用[15]。 ID1可以通过与碱性促 黄体激素 蛋白结合 而抑制细 胞分化[16]。 当VANGL1表达受到抑制时,通过对Wnt信号通路的调

节可显著减少肝癌细胞数量并诱导肝癌细胞死亡[17]。 CCNB1调节细胞从G2期向M期的转换,且在肿瘤组织中普遍高表达,作为一种细胞周期进程调节剂在肿瘤细胞内的表达量是判断肿瘤恶性程度高低的指标之一[18,19]。 IGF1可以通过减少G1期细胞数量,增加S期与G2~M期细胞来促进细胞的增殖和分化[20]。 白细胞介素-13(IL-13)是T细胞分泌的细胞因子,具有调节单核细胞和B细胞功能以及抑制促炎症细胞因子生成的作用[21]。 CCL19、CCL21为重要的趋化因子配体,不仅能够诱导树突状细胞(DCs)的成熟和迁移, 还能直接 调节DCs启动T细胞应答 。 CCL19和CCL21与趋化因子受体CCR7共同作用,在适应性免疫应答过程中发挥重要作用[22]。