分子机制

分子机制（精选十篇）

分子机制 篇1

1 样本资料

1.1 蛋白结构

从PDB网站下载受体材料2GS6.pdb (野生型受体蛋白) 和3IKA.pdb (突变受体蛋白) 。

1.2 药物分子及ATP分子

从pubchem网站下载配体材料CID_5957.sdf (吉非替尼) 和CID_123631.sdf (ATP) 。

1.3 方法

1.3.1 对接前准备

1.3.1. 1 格式转换

用Openbabel软件将CID_5957.sdf和CID_123631.sdf转换成mol格式。

1.3.1. 2 定义活性位点

目前文献报道的EGFR基因突变大多数位于第719, 746~752, 761, 770~776, 790, 851, 854, 858位密码子[8,9,10], 该文将定义这些密码子为对接活性位点。

1.3.1. 3 去除水和杂质

用Arguslab软件选中水分子和杂质并删除。

1.3.2 分子对接

该文研究790位密码子变异导致的吉非替尼耐药现象。用Arguslab软件对2GS6、3IKA和吉非替尼、ATP进行两两组合, 计算各自的最佳结合位点。

1.3统计方法

使用Arguslab软件对2GS6、3IKA和吉非替尼、ATP结合情况进行分析。

2 结果

表1是两类组合的对接结果, 表内数据代表受体与配体结合所需能量。结合所需能量越低, 结合越容易。

EGFR蛋白可与ATP结合, 激活细胞的分裂、增殖等生理功能。也可与吉非替尼等小分子药物结合, 药物占据了受体上的位置, ATP就不能再接近受体, 因而起了一种阻滞的效果[11]。比较表中数据可以发现, 野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07 kcal/mol, 低于2GS6与ATP结合所需能量。证明了2GS6更易与吉非替尼结合, 患者对吉非替尼药物敏感。

2GS6基因突变为3IKA后, 受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96 kcal/mol, 与ATP的结合能力提升至-8.41 kcal/mol。突变后的3IKA受体蛋白与ATP的结合能力远大于与吉非替尼的结合能力, 因而更易与ATP结合, 临床表现为患者对吉非替尼产生耐药。研究认为, 关键基因突变导致受体蛋白结构发生变化, 药物靶位也随之改变。蛋白与药物的结合能力下降, 与ATP的结合能力增加, 影响吉非替尼与其靶部位的结合, 引起EGFR-TKI耐药。

3 讨论

近10年来, 肿瘤分子靶向药物治疗因特异性好, 不良反应小, 正逐渐成为临床肿瘤化疗的主流。目前, 临床治疗NSCLC应用最广的分子靶向药是以吉非替尼 (gefitinib) 为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibiter, EGFR-TKI) 。EGFR是受体酪氨酸激酶 (tyrosine kinase, TK) erb B/HER家族成员之一, 由细胞外的配体结合区、胞内的蛋白酪氨酸激酶区, 和二者之间的疏水跨膜结构域构成。当EGFR与配体结合后, 进行同源或异源二聚化, 引起胞内酪氨酸残基自身磷酸化, 而后激活下游的转导通路, 参与控制细胞分裂和增殖等生理功能。转导通路中任何蛋白异常表达, 都会将增殖信号错误地传至细胞核, 促使细胞异常增生[5]。EGFR在许多恶性肿瘤中存在过高表达, 因此成为了肺癌分子靶向药物治疗的热点, 由以上结果可知, 该研究使用的Arguslab软件, 计算出EGFR第790位密码子突变的情况下, 吉非替尼、ATP分别与野生型蛋白2GS6, 突变蛋白3IKA结合所需要的能量, 其中, 野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07kcal/mol, 低于2GS6与ATP结合所需能量-7.78 kcal/mol, 2GS6基因突变为3IKA后, 受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96kcal/mol, 与ATP的结合能力提升至-8.41 kcal/mol, 突变后的3IKA受体蛋白与ATP的结合能力远大于与吉非替尼的结合能力, 因而更易与ATP结合, 临床表现为患者对吉非替尼产生耐药, 以上结果与张浩等[10]在关于基于分子对接方法的中药抗炎机制研究中所研究的数据相一致, 具有临床意义, 临床也证明2GS6更易与吉非替尼结合, 患者对吉非替尼药物敏感。

且经研究发现亚裔、女性、非吸烟、腺癌的NSCLC患者常对EGFR-TKI类药物敏感[6]。进一步的研究证实对EGFR-TKI敏感的NSCLC患者常携带EGFR基因突变, 最常见的是19外显子的缺失突变 (del E746.A750) 和21外显子的错义突变 (L858R) [7]。然而, 随着治疗时间的增长, 临床中有些患者对EGFR-TKI的治疗药物最终产生获得性耐药。导致获得性耐药的原因主要有EGFR的二次突变, 肿瘤诱导的非依赖于EGFR的血管生成, 胞内EGFR下游信号蛋白非依赖性或组成性活化。其中, EGFR第790位密码子的二次突变是获得性耐药发生的重要原因。然而目前基因突变对EGFR-TKI的耐药机制尚未完全阐明, 还需临床广泛探讨与研究。

摘要：目的 探讨吉非替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor, EGFR-TKI) 在治疗非小细胞肺癌中起到的作用。方法 虽然部分患者治疗后产生获得性耐药, 其耐药机制尚未完全阐明。但本文将研究第790位密码子突变导致吉非替尼耐药的原理。利用Arguslab软件, 模拟并分析吉非替尼与EGFR野生型和变异型蛋白的结合情况, 试图对EGFR-TKI的耐药机制作出解释。结果 野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07 kcal/mol, 低于2GS6与ATP结合所需能量-7.78 kcal/mol, 2GS6基因突变为3IKA后, 受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96 kcal/mol, 与ATP的结合能力提升至-8.41 kcal/mol。结论 2GS6更易与吉非替尼结合, 患者对吉非替尼药物敏感, 具有临床意义。

关键词：非小细胞肺癌,表皮生长因子受体,酪氨酸激酶抑制剂,耐药性,分子对接

参考文献

[1]Chen Z, Cheng K, Walton Z, et al.A murine lung cancer co-clinical trial identifies genetic modifiers of therapeutic response[J].Nature, 2012, 483 (7391) :613-617.

[2]Ahn MJ, Park SY, Kim WK, et al.A single nucleotide polymorphism in the phospholipase D1 gene is associated with risk of non-small cell lung cancer[J].Int J Biomed Sci, 2012, 8 (2) :121-128.

[3]Benaiges D, Zanui M, Chillaron JJ, et al.Two cases of pituitary metastases as initial presentation form of small cell lung cancer[J].Invest Clin, 2012, 53 (4) :402-407.

[4]Shrestha S, Joshi P.Gefitinib monotherapy in advanced non-small-cell lung cancer:A retrospective analysis[J].JNMA J Nepal Med Assoc, 2012, 52 (186) :66-71.

[5]赵宝霞.EGFR突变型NSCLC的EGFR—TKI耐药机制体外研究[D].大连:大连医科大学, 2013:15.

[6]Pao W, Miller V, Zakowski M.EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from"never smokers"and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib[外文期刊]2004.

[7]Takezawa K, Okamoto I, Tanizaki J, et al.Enhanced anticancer effect of the combination of BIBW2992 and thymidylate synthase-targeted agents in non·-small cell lung cancer with the T790M mutation of epidermal growth factor receptor[J].Mol Cancer Ther, 2010, 9 (6) :1647-1656.

[8]赵宝霞.EGFR突变型NSCLC的EGFR—TKI耐药机制体外研究[D].大连:大连医科大学, 2013:15-16.

[9]王敬萍, 郑华, 李宝兰, 等.EGFR基因突变与肺癌EGFR-TKI获得性耐药的研究进展[J]实用临床医药杂志, 2008, 12 (5) :12.

[10]张浩, 昝金行, 龙伟, 等.基于分子对接方法的中药抗炎机制研究[J].医药导报, 2012 (12) :1542-1546.

昆虫性别决定的分子机制研究进展 篇2

昆虫性别决定的分子机制研究进展

模式昆虫果蝇的性别决定是由一系列基因通过级联形式调控的,其中Sxl是果蝇性别决定的关键基因,调控体细胞性别决定、剂量补偿和种系分化.目前的`研究表明,果蝇性别决定级联X:A>Sxl>tra>dsx在昆虫中是部分保守的.性别决定的研究是人们进行昆虫性别控制的基础,阐明其分子机制将使人们更有效地防治害虫和利用益虫.

作 者：查幸福 夏庆友 向仲怀 ZHA Xing-Fu XIA Qing-You XIANG Zhong-Huai 作者单位：西南大学蚕学与生物技术学院,农业部蚕桑学重点开放实验室,重庆,400716刊 名：蚕业科学 ISTIC PKU英文刊名：SCIENCE OF SERICULTURE年，卷(期)：200632(2)分类号：Q344+.2关键词：昆虫 性别决定 基因 级联调控

科学家发现胰岛素作用的分子机制 篇3

胰岛素控制葡萄糖在体内的水平，在Ⅰ型糖尿病患者体内胰腺不能产生胰岛素，从而导致高血糖，需要每天注射补充胰岛素，而Ⅱ型糖尿病患者细胞不能对胰岛素作出适当反应。

澳大利亚墨尔本沃尔特·伊丽莎研究所的一个研究小组与来自美国、英国和捷克的研究人员合作进行了这项研究，他们揭示了胰岛素分子如何与人体细胞的蛋白质结合，这是医学研究者近20年来一直试图破解的问题。

研究小组发现，胰岛素受体是细胞表面的一种大蛋白质，胰岛素与这种蛋白质分子结合，对细胞从血液中摄取糖分作为能源非常必要。研究团队的主要负责人之一迈克·劳伦斯说，他们首次获得了胰岛素及其受体相结合的三维图像。

这项研究完善了对胰岛素作用机制的认识，也有助于未来设计新药物。理解胰岛素与其受体蛋白如何互相作用对开发新药物具有奠基性意义。

澳大利亚大约有100万糖尿病患者，每年的新增患者则有10万人。這一研究发现对于那些每日注射胰岛素的患者是个福音。

（责任编辑：李浩）

前列腺癌分子调节机制分析 篇4

1 炎症与前列腺癌

流行病学、病理学以及分子生物学等研究均显示, 慢性炎症与前列腺癌的发生具有重要的因果关系。某些细胞趋化因子的表达, 对于人类前列腺癌的复发具有重要预测作用。杂环胺[2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo (4, 5-b) pyridine, Ph IP]是炎症的一个重要介导因素, 其出现可导致慢性炎症反应, 并导致前列腺的过度增生或发生前列腺上皮内瘤变 (prostatic intraepithelial neoplasia, PIN) [2]。研究发现, 谷胱甘肽S转移酶P1 (Glutahione S-transferase P1, GSTP1) , 是一个编码谷胱甘肽S-转移酶的家族成员, 有对抗Ph IP的作用, 负责机体的解毒作用, 在大多数前列腺癌发生DNA甲基化沉默。更为重要的是, 在老年男性常发生前列腺上皮局灶性萎缩, 此过程与炎症反应有关, 这些区域通常表现为上皮组织增生, 即增生性炎性萎缩 (proliferative inflammatory atrophy, PIA) 。PIA通常位于接近于上皮内瘤变或腺癌区域, 且可能为前列腺癌的癌前病变[3]。近来研究表明, 在大鼠细菌性前列腺炎, 出现PIA改变, 且人同源盒基因 (NK homeobox 3, Nkx3) 同源异型蛋白的表达下调, 而在前列腺癌细胞, 炎症趋化因子对Nkx3同源异型蛋白具有重要调节作用[4]。

众多研究显示, 氧化应激以及DNA损伤与年龄具有重要相关性。氧化应激源于活性氧 (reactive oxygen species, ROS) , 氧化应激与控制细胞活性氧水平的排毒酶之间的不平衡可导致脂类、蛋白以及DNA的破坏。前列腺易发生氧化应激, 其原因多与炎症、激素水平的降低、饮食或表观遗传修饰等因素有关。研究表明, 在人类的增生性炎性萎缩与前列腺癌, 抗氧化酶明显减少, 同时伴随氧化DNA水平的增加[5]。在大鼠前列腺, Nkx3.1同源基因功能的丢失导致氧化损伤反应基因表达的降低, 同时氧化DNA的水平增加, 并且与前列腺上皮内瘤变具有相关性;同时表明, 前列腺细胞Nkx3.1同源基因功能的获得可减少DNA的损伤, 由于Nkx3.1通常在前列腺癌早期阶段是下调的, 其失活可能有助于前列腺发生氧化应激以及启动相关的DNA损伤[6]。

2 细胞衰老与前列腺癌

细胞衰老是细胞周期的一个循环形式, 在细胞衰老阶段, 细胞仍旧是充满活力的, 尽管暴露于有丝分裂信号刺激下, 但仍处于非增殖状态。激活的原癌基因可通过多种分子机制诱导细胞衰老, 包括复制的阻断、活性氧的形成或DNA损伤反应。因此, 癌基因诱导的衰老可能在阻止癌前病变到完全恶性阶段进展中扮演一个中心角色[7]。研究认为, 细胞衰老与年龄相关的前列腺增生有关, 这可能是肿瘤抑制机制的重要因素。在前列腺上皮细胞及前列腺成纤维细胞, 基因表达特征与氧化损伤及DNA破坏有关, 可能影响上皮细胞的侵袭作用。值得注意的是, 引起氧化损伤与DNA破坏的基因表达不仅发生于老龄、有肿瘤倾向的前列腺间质, 同样也发生在人类前列腺肿瘤的活性基质[8]。

基因工程为细胞衰老在前列腺癌的发生机制中提供了有效视角。Pten是一个肿瘤抑制基因, 该基因的完全失活可导致前列腺上皮内瘤变。基于这些动物模型的研究发现, 细胞的衰老可能在前列腺疾病的进展中, 对前列腺癌具有抑制作用, 然而其它的致癌基因可能通过避免细胞衰老而促进前列腺疾病的发展[9]。

3 雄激素及其受体与前列腺癌

研究认为, 雄激素是前列腺癌发展的本质因素, 前列腺癌的发生可能与雄激素及其受体 (androgen receptor, AR) 具有重要关联。通过手术或化学方法切除睾丸阻断雄激素的作用, 可导致前列腺肿瘤的消退。同时, 前列腺癌的复发与雄激素的消耗具有相关性, 这种复发称为睾丸切除性耐受。对晚期前列腺癌的研究发现, 前列腺癌的发生仍旧依赖AR的功能[10]。雄激素睾酮通过睾丸合成, 且通过5a还原酶被转化成更具活性的双氢睾酮。前列腺癌雄激素的去势治疗通常通过抗雄激素药物或手术去势。在体外培养细胞研究中发现, 当雄激素恢复时, 雄激素依赖的前列腺组织细胞发生增殖。在组织重建实验中, 发现在雄激素去除后, 前列腺细胞出现凋亡现象[11]。

在正常的前列腺上皮组织, AR可抑制上皮细胞的增殖, 而AR被条件性敲除后, 前列腺上皮细胞增殖增加。在前列腺癌组织, AR可以抑制前列腺基底细胞的增殖。在转基因大鼠, AR的过表达导致前列腺上皮内瘤变, AR的错义突变导致前列腺癌的发生[12]。总之, AR在正常前列腺与前列腺癌细胞的细胞表型变化上发挥重要角色, 可能是通过与其它调节前列腺上皮组织细胞的关键因子相互作用而发挥生物学效应。

4 前列腺癌相关癌基因与抑癌基因

4.1 Nkx3.1基因表达下调

Nkx3.1基因的下调, 在前列腺癌的启动中可能发挥关键作用, 其可能涉及于前列腺癌的多个机制。有研究报道, Nkx3.1在85%的前列腺上皮内瘤变与前列腺腺癌表现为功能的缺失。在早期研究认为, Nkx3.1在晚期前列腺中, 其功能是完全缺失的, 近来通过一个高度敏感抗体分析显示, 在几乎所有的前列腺癌, 包括已发生转移的前列腺癌, 其Nkx3.1表达呈现低水平[13]。因此Nkx3.1在整个前列腺癌的进展中为功能显著降低, 而并非基因丢失。

在大鼠动物模型研究发现, Nkx3.1可能是前列腺上皮细胞与前列腺潜在干细胞分化的一个关键调节因子, 在前列腺的发生过程中, Nkx3.1表达于新生前列腺芽的全部上皮细胞, 且为前列腺上皮一个较早的标志, 在Nkx3.1缺失的情况下, 前列腺导管分支数量明显减少, 同时产生一些分泌型蛋白。在较为年轻的成年人, Nkx3.1基因的突变, 通常表现为前列腺上皮的增生或不典型增生, 且经常发展为PIN, 这些发现与在细胞培养中抑制Nkx3.1基因活性的结果是相一致的[14]。

在人类肿瘤细胞与基因工程动物模型中发现, Nkx3.1基因在恶性肿瘤的启动中可能发挥重要功能, 特别是Nkx3.1基因功能的失活, 导致对氧化损伤反应的缺乏, 同时在前列腺癌细胞中的过表达可抵抗DNA的损伤, 且受炎症反应的调节[15]。这些研究结果表明, Nkx3.1基因为肿瘤抑制基因, 在前列腺癌进展中, Nkx3.1基因功能是下调的, 可能是一个前列腺癌发生、发展的管家基因。

4.2 Myc基因表达上调

近来研究显示, 髓细胞原癌基因 (myelocytomatosis oncogene, Myc) 作为一个核蛋白编码基因在多数PIN或前列腺癌中均呈现为高表达。在转基因小鼠模型, Myc基因的过表达表现为PIN的快速形成, 随后进展为侵袭性的腺癌, Myc基因表达的抑制可抑制前列腺上皮细胞的恶变[16]。

5 总结

分子机制 篇5

植物质膜H+-ATPase响应盐胁迫的分子机制

植物细胞质膜质子泵(PM H+-ATPase)有看家酶之称,是由多基因编码的`,其主要功能是向细胞营养物质的吸收和离子跨膜运输提供驱动力.文章介绍PM H+-ATPase在植物抗盐中的作用及研究进展.

作 者：陈敏 王宝山 CHEN Min WANG Bao-Shan 作者单位：山东师范大学生命科学学院,济南,250014刊 名：植物生理学通讯 ISTIC PKU英文刊名：PLANT PHYSIOLOGY COMMUNICATIONS年，卷(期)：200642(5)分类号：Q94关键词：质膜H+-ATPase 盐胁迫 分子机制 抗盐性

分子机制 篇6

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中图分类号：G633.8 文献标识码：B文章编号：1008-925X（2012）11-0013-01

摘 要 近年来发现了抗肿瘤活性较强的化合物抗生素力达霉素，它对肿瘤细胞有极强的杀伤力，在肿瘤的化学治疗方面有良好的应用前景。本文介绍了力达霉素的分子作用机制与抗肿瘤活性。

关键词 力达霉素；烯二炔类抗生素；抗肿瘤

近两年来，由于烯二炔类的抗生素化合物分子构成新颖并有极强的抗肿瘤活性，已成为化学、药理学、分子生物学的研究热点。目前针对力达霉素的多方面的研究工作已取得的长足进展。现就力达霉素的分子作用机制与抗肿瘤活性作一综述。

1 分子作用机制

力达霉素的发色团与DNA小沟相互作用，造成DNA损伤，且有序列特异性，为富含AT的区域。如CTTTT/AAAAG，ATAAT/ATTAT，CTTTA/TAAAG，CTCTT/AAGAG，特别是在GTTAT/ATAAC处，力达霉素与双螺旋DNA小沟结合后插入DNA中，此时药物并未引起DNA的断裂，发色团（Fig.1中1）经MasamuneBergman重排后芳构化转变成有活性的双游离基中间体（Fig.1中2），然后夺取DNA脱氧核糖上的氢原子（Fig.1中3），在有氧条件下使核糖基团氧化，引起DNA单链、双链断裂或形成无碱基位点；在厌氧条件下DNA互补双链的脱氧核糖自由基与药物分子共价作用形成DNA的链内交联。在力达霉素切割DNA的过程中自由基中间体的存在可以通过电子自旋共振（electronspin resonance，ESR）技术获得直接有力的证明。

2 力达霉素对细胞DNA复制的影响

力达霉素不但可以造成DNA断裂，同时还抑制DNA复制。用力达霉素处理SV40、EB病毒感染的细胞，然后通过研究SV40、EB病毒的DNA观察力达霉素对细胞DNA可能造成的影响。实验结果发现力达霉素抑制SV40、EB病毒DNA的复制，低浓度力达霉素抑制DNA复制可能与复制蛋白A（RPA）功能的丧失有关，而在高浓度的力达霉素作用下DNA断裂产生的片段可以诱导DNA依赖的蛋白激酶（DNAPK）活性增高，使其作为反式作用抑制因子影响DNA的复制。

3 力达霉素引发细胞凋亡、细胞周期阻滞和细胞裂亡

利用nucleic acid arrays的方法将细胞总cDNA进行膜杂交，可同时检测出大量基因表达的变化，发现力达霉素改变了HCT28细胞多种凋亡相关基因的表达水平，抑制RhoC的表达，促进TRAF3、DR4、DR5、MCH4、MCH6、TRIP、Apo23、ABLL和STAT1的表达，提示力达霉素可能是通过调节TNF受体家族有关的凋亡信号过程，诱导肿瘤细胞凋亡。用低浓度的力达霉素处理人肝癌BEL7402细胞，力达霉素促进凋亡相关基因cmyc、cfos的表达并抑制在肝细胞癌变中起重要作用的nras基因的表达，同时细胞骨架也发生了明显的变化，微丝排列更整齐，向正常细胞的微丝形态变化。力达霉素引起肿瘤细胞骨架有关组分的变化可能是其抗肿瘤活性的另一种解释。有研究表明高剂量力达霉素处理人红白血病K562细胞引起S期细胞的比例明显升高，死亡细胞的比例明显增加，提示力达霉素引起DNA的损伤发生在S周期时，细胞周期检验点被激活，进而阻止DNA的复制，同时启动DNA修复机制，或者诱发细胞凋亡。力达霉素对DNA的断裂损伤可以引发细胞周期的阻滞，实验结果显示力达霉素抑制内皮细胞增殖并诱导细胞凋亡，低浓度的力达霉素可使内皮细胞被阻滞在G/M1期；高浓度的力达霉素诱导细胞凋亡的发生。同时力达霉素改变内皮细胞中与增殖和凋亡相关的基因的表达，下调抗细胞凋亡蛋白Bcl2和PCNA的表达水平。细胞内游离钙离子浓度也显著的升高，提示由力达霉素引发的细胞凋亡可能与钙离子内流或影响钙离子依赖的下游信号传导通路有一定关联。何其扬等报道了力达霉素在BEL7402活细胞内直接切割DNA可形成梯度条带，并首次观察到染色质凝集的现象，而在其他烯二炔类抗生素诱导细胞凋亡的研究中均未见报道此现象。现已公认的细胞凋亡后期的共同途径是caspases（半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶）的激活。通过测定caspase的活性及与染色质凝集的关系，认为染色质凝集发生的时间早于caspase达到高峰的时间，而少量caspase的活化不足以解释大量的细胞发生染色质凝集的现象。这一现象提示这种染色质凝集的方式有别于典型的细胞凋亡。力达霉素引起细胞死亡（也被称为裂亡）的特征有别于典型细胞凋亡，而裂亡的引发可能与力达霉素诱导的细胞有丝分裂的异常（如中心体的过度复制、多极性纺锤体的形成、多核的形成等）有关，力达霉素在HCT116细胞中造成染色体异常并破坏端粒区的功能，这是由于力达霉素诱导的大量双链DNA断裂引发细胞采取非同源末端结合（NHEJ）方式的修复途径，导致染色体发生错误连接。

4 力达霉素对肿瘤细胞的抑制作用及实验治疗观察

力达霉素对多种肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，对人肺癌、人鼻咽癌、人胃癌细胞等均有强烈的细胞毒作用。尚伯阳等报道力达霉素对体外培养的肝癌细胞有高度杀伤作用。单核细胞直接细胞毒性测定（MTT）法测定结果表明，力达霉素对人肝癌BEL7402和小鼠肝癌22细胞增生有强烈的抑制作用，抑瘤率呈剂量依赖性。以IC50相比较，力达霉素细胞毒性比丝裂霉素C强10000倍以上。力达霉素对小鼠移植性结肠癌（皮下、盲肠、肝内）生长有明显抑制作用，对肝转移也有显著抑制作用，尤其是对较大轉移灶有更强的抑制作用。力达霉素的对肿瘤的抑制还表现在具有抑制肿瘤血管生成和抗侵袭作用。bFGF是重要的肿瘤血管生成因子，肿瘤生成时，储存于细胞基质中的bFGF被大量释放出来，同时肿瘤细胞中bFGF的基因表达及生物合成异常活跃。甄红英等利用鸡胚尿囊膜模型证实力达霉素是很强的血管生成抑制剂。实验还证明力达霉素对bFGF与其受体结合有明显抑制作用，提示力达霉素抑制bFGF与受体结合，阻断bFGF在血管生成过程中诱导内皮细胞的增生和迁移，抑制血管生成、肿瘤生长及抗肿瘤转移。另有研究显示，力达霉素对侵袭调节基因的表达可产生一定影响，促进人结肠癌HCT8细胞TIMP21基因的表达，抑制MMP9基因的表达从而抑制IV型胶原酶的产生，同时又诱导金属蛋白酶抑制因子的产生，表现出抗侵袭活性。力达霉素与其他临床常用抗肿瘤药物的联合应用可以表现出更强的抑癌效果，有实验观察到力达霉素可以增强顺铂诱导人肝癌BEL7402细胞凋亡，增强顺铂的抗肿瘤作用。顺铂与力达霉素单用均可使抗凋亡蛋白Bcl2的表达水平降低，而顺铂与力达霉素联合应用后则强烈抑制Bcl2的表达，几乎达到检测不到的水平，提示增效机制可能在于联合应用降低抗凋亡蛋白Bcl2的表达水平，导致线粒体膜电位降低，破坏线粒体膜的稳定性，线粒体内钙离子外流至细胞质，进一步诱导细胞凋亡。最近有报道quinacrinenetropsin（QN）的杂交分子与力达霉素共同使用可以显著增强力达霉素诱导双链DNA断裂和细胞凋亡的程度，由于QN为DNA结合配体，加入QN后力达霉素可能与之形成异源二聚体后改变了和DNA序列结合的位点特异性，增强了在富含GC的区域，特别是5′AGG3′/3′TCC5′处的切割。因此，对DNA结合配体的研究可能成为增强力达霉素抗肿瘤活性、减小其化疗应用中副作用的一条有效途径。

分子机制 篇7

关键词：大强度,间歇训练,心肌细胞,生理性适应

1 前言

运动有益于健康,运动种类和方式非常众多。传统上,运动方式通常分为力量型和耐力性。低强度和长时间的运动诱导耐力性表型的变化,而大强度、短时间的运动诱导力量性的表型变化。大强度间歇训练也通常被认为是力量型的运动,在日常训练中广泛采用。目前,大强度间歇训练诱导骨骼肌的表型变化可能和传统耐力训练一致,大强度间歇训练可能代表一个独特的运动方式[1,2]。运动方式、持续时间、运动的强度和运动的次数可能是影响运动生理性适应的重要的运动学参数。运动的强度可能在其中起到重要的作用。有氧耐力的适能和心血管疾病危险因素的降低有关,大强度运动比中等强度的运动更有益于有氧耐力的适能,大强度间歇训练诱导心肌细胞的适应和调节的机制不断受到关注和研究[3]。

2 大强度间歇训练的益处

2.1 心血管疾病

一些研究表明中等强度的运动能够降低女性和年长者的心血管疾病的危险因素,而对于成年男性需要大强度运动来获得这种适应。Tanasescu等人[4]认为大强度运动和健康职业者的死亡率降低密切相关,并且独立于运动持续的时间。Wisl∅ff等人[3]16年追踪调查研究结果表明每周完成一次大强度运动能够降低男性和女性的心血管疾病的危险因素,增加运动的持续时间或每周运动的次数,并不能增加额外的益处。Swain等人[5]认为如果运动中总的能量消耗保持恒定,那么大强度运动能够比中等强度的运动获得更有益处心脏的保护性适应。因此运动的强度可能在其中起着重要的作用。

2.2 运动能力

在大强度下训练可提高心脏功能和运动能力。Driller等人[6]研究发现4周8×2.5min大强度(90%VO2peak)间歇训练可提高优秀划船运动员的2000m的运动成绩和VO2peak。Cox等人[7]发现7周大强度间歇(5×5min,85-90%VO2max)训练可诱导心脏左室内径(LV)发生变化。Slordahl等人[8]研究结果显示大强度间歇(4×4min,90-95%VO2max)训练可使无训女性的VO2max增加18%,LV的质量增加12%,LV的收缩能力在运动中增加13%。最近,Helgerud等人[9]研究认为VO2max和每搏量的增加均有强度依赖性。无氧间歇训练研究表明大强度间歇同样有利于提高有氧适能。因此,Wisl∅ff等人[3]认为运动强度和VO2max提高密切相关非常重要。因为,VO2max被广泛用来评定运动员的运动能力,是一个重要基础的、非常有效的生理学参数,并被用来评定健康者和心血管疾病患者体能健康水平的标志性指标。

2.3 心肌的收缩和舒张功能

长期的耐力训练可提高心脏的收缩和舒张功能,从而保证运动中每搏输出量增加的需要。大强度(85-90%VO2max)间歇训练可提高无负荷心肌细胞的最大缩短率。左室短轴缩短率可增加40-50%,收缩舒张率增加20-40%。Wisl∅ff等人[3]认为收缩功能提高的幅度取决于运动的强度。大强度(85-90%VO2max)运动的效果是中等强度(65-70% VO2max)运动效果的2倍。在训练中心肌收缩功能稳定增加,但2个月后达到平台,8周和13周的大强度训练正性变力作用没有差异,心肌肥大和VO2max的增加存在相关(r=0.92)[3]。出现平台原因有两种解释心肌细胞提升的潜能已达最大或相对运动负荷(强度和量)需要增加,从而进一步提高心肌的收缩功能。停止训练2-4周后,获得训练效果即可恢复到基础水平。

3 大强度间歇训练潜在的心肌细胞分子适应机制

3.1 心肌细胞的钙调节

肌细胞肌小节收缩的启动由细胞内的Ca2+和肌钙蛋白亚单位TnC结合激发[3]。心肌内Ca2+的可利用性依赖于细胞外的Ca2+离子。当细胞去极化使L-型Ca2+通道激活,小部分Ca2+内流的激活内质网(SR)膜上的Ryanodine受体(RyR2),引起SR里的Ca2+释放,这一过程称为“钙触发钙释放”,可释放500nM Ca2+。在细胞的舒张过程,TnC结合自由Ca2+通过SR钙泵SR Ca2+-ATP酶(SERCA2a)重新转运至SR。自由Ca2+和受磷蛋白(PLN)调控这一过程。内流的Ca2+通过肌膜上的NA/Ca交换体(NCX)和Ca2+-ATP酶移出,维持出入细胞内的平衡[3]。

心肌细胞的兴奋-收缩耦联过程在某些方面易受到训练所影响,运动诱导的Ca2+瞬变和收缩-舒张速度之间存在相互依赖关系。运动训练可提高细胞缩短和舒张的速率[10],这一效果同样具有运动强度依赖性。运动可激活Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ,磷酸化PLN Thr17,增加舒张期SERCA2a活性,上调SERCA2a/PLN的比率。这些变化可增加SR摄取Ca2+,提高舒张速率[11]。运动训练似乎不是增加i瞬变幅度所必需的,但运动后i瞬变持续时间缩短,可能表明在收缩既定时间内,更多的Ca2+有助于激活整个心肌细胞的同步收缩。大量的研究表明训练能够提高心肌细胞的收缩力量,增加心肌细胞的缩短和再延长率[3]。这些变化可能和细胞内Ca2+瞬变迅速抬升和衰退以及肌纤维对Ca2+敏感性增加有关。

3.2 生理性心肌肥大

心肌肥大是心肌细胞对多种刺激因素的复杂反应。心肌肥大可以分为三种:心肌的正常生长、生理性心肌肥大和病理性心肌肥大。不同的刺激原因可以造成不同类型的心肌肥大,持续的压力负荷过重(如高血压)、容量负荷过重(如动静脉分流)以及基因突变(肥厚型心肌病)可以产生病理性心肌肥大;而长期大强度运动训练可以诱导生理性心肌肥大。大强度间歇训练的强度在85-90% VO2max可诱导心肌细胞的肥大反应,心肌细胞的肥大具有强度依赖性,大强度训练与中等强度相比,心肌细胞的长度分别增加14%和5%[3]。另外,停止训练后,心肌细胞肥大衰退速度时间远大于运动训练获得的时间。但是,动物实验未能观察到长度上的变化,大强度训练与中等强度相比,心肌细胞肥大程度类似,但大强度训练获得生理性适应可能更体现在心肌细胞的功能上[12]。

研究表明,心肌的正常生长以及运动诱导的心肌生理性肥大,主要是通过肽类生长因子进行信号传导。肽类因子包括:生长因子-1(IGF-1)和生长激素(HE)。其中IGF–PI3K–Akt信号通路被认为是调节生理性心肌肥大最关键的信号通路,但其中仍存在大量的未解决的问题[13]。运动诱导心肌生理性适应机制涉及多种信号传导途径取决于训练量、强度、训练的频率和蛋白的半衰期。但这些生理性适应性变化确切机制并不清楚,存在非常复杂的基因调控网路和交互方式。近年来,一些新的心肌miRNAs不断发现,为运动性心肌适应机制研究提供了新的思路。miRNAs广泛存在于生物界,通过抑制mRNA翻译或降解mRNA来调节基因表达。大强度训练后心肌miR-1和miR-133下调,可能助于增加mRNA的转录和蛋白的合成[14]。

3.3 逆转病理性的心肌功能失调

运动可提高梗死后心肌细胞的Ca2+调节和收缩能力,尽管病理性的心肌重构和收缩功能失调,但心肌细胞仍维持对运动刺激发生反应的能力,运动可逆转病理性的心肌功能失调。最近,St∅len等人[15]评定大强度间歇训练对糖尿病心肌病小鼠模型产生的影响,大强度间歇训练的计划为4min 85-90%VO2max加上2min50%VO2max跑台训练,每天80min,每周5天,共13周。研究结果显示运动可使功能失调细胞的收缩或舒张参数正常化或减少细胞的功能失调,这些参数包括T-管的密度、SR Ca2+同步化释放、舒张SR Ca2+漏和自发Ca2+的频率,同时SERCA2a摄取和NCX活性上调恢复到正常水平。另外,运动可减少细胞的长度、提高FS和每搏输出量。Wisl∅ff等人[3]研究发现随着VO2max增加,可显著降低病理性的心肌肥大。

4 存在的主要问题和实际应用

对于健康者来说,如果大强度间歇训练能够比中等强度运动获得更大的生理性适应,那么大强度间歇训练对于心肺功能无疑是最佳的运动方式。但对于心血管疾病的患者来说,安全问题是首要的。NYHAⅡ和Ⅲ级心衰患者进行耐力运动是安全的,能够显著提高心脏的功能、生活的质量和生存率[3]。运动的强度增加是否会增加心血管疾病的患者运动风险并不清楚。Wisl∅ff等人[3]已对各种疾病人群进行2000h大强度间歇训练,这些疾病包括心衰、代谢综合征、冠心病和高血压,并且没有负面影响。

5 小结与建议

肥厚型心肌病的分子遗传机制 篇8

1 心肌肥厚应答的起始与调控

可引起心肌细胞生长的刺激信号即可来自局部组织, 也可来自体循环。这类刺激还包括机械性牵张。这些因子分别为自分泌因子、旁分泌因子和内分泌因子。引起心肌肥厚的细胞外刺激信号呈现出多样性, 其本质是被刺激细胞的生长性反应。这些刺激信号主要包括以下方面:心肌细胞受到的机械性牵张, 心肌细胞相关的肌节病、内分泌激素 (如生长激素、甲状腺素) 、细胞因子 (如IL-1、TNF-α) 、脂溶性维生素 (如维生素D、视黄醇类) 、gp-130糖蛋白、心房尿钠肽等。

2 肥厚心肌细胞基因转录谱的变化

心肌肥厚的细胞分子机制涉及到多种基因的转录表达调节。在受到各种不同的心肌肥厚刺激后, 某些基因呈选择性的上调表达, 尤其是在转录水平。表1列举了在受到各种不同的心肌肥厚刺激后, 在基因表达转录水平发生改变的基因。

心肌收缩受复杂的信号途径调节, 其中部分取决于钙的利用度。激动剂与β-肾上腺素能受体结合导致G蛋白的激活, 后者激活腺苷环化酶, 产生cAMP并激活依赖于cAMP的蛋白激酶A。通过使β-肾上腺素能受体磷酸化, PKA、PKC和β-肾上腺素能受体激酶诱导去敏作用。心肌细胞收缩的抑制也是通过腺苷酸和蝇蕈碱胆碱能受体的活化, 该受体与Gi偶联, 并导致腺苷环化酶的抑制。

3 心肌肥厚的细胞内信号转导途径

3.1 小分子三磷酸鸟苷结合蛋白途径

细胞内小分子G蛋白调控多种胞内信号通路, 如细胞骨架的改建、基因表达、细胞的增殖、迁移、分化和凋亡等, 而异戊二烯化是这些分子定位于质膜并发挥其生物学作用所必需。焦磷酸法尼酯 (PP) 和焦磷酸牻牛儿基牻牛儿酯 (GGPP) 是一些蛋白如, Ras、Rac、Rab和Rho家族翻译后异戊二烯化所必需。FPP和GGPP的减少, 可阻碍小分子G蛋白的异戊二烯化, 使其与细胞膜结合的被激活的小分子G蛋白减少, 阻止其发挥生物学效应, 从而抑制心肌肥厚。

3.2 丝裂原活化蛋白激酶及其介导的信号转导途径

丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 家族可分为3大类:胞外信号调节激酶 (ERKs) 、应激活化蛋白激酶 (SAPK) 、c-Jun氨基端激酶 (JNK) 和p38激酶。ERK是一类分子量为40~60kDa的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶, 可对许多细胞外刺激发生反应, 并被迅速激活。被激活的MAPK, 通过核转位, 调节核内转录因子的活性, 诱导细胞增殖和生长反应。

3.3 细胞核内的基因转录调控

过氧化酶体增殖物激活型受体 (PPARs) 是核受体超家族中的一类配体依赖的核转录因子, 包括α、β/δ、γ三种亚型, 参与能量代谢、细胞分化、炎症应答等的调节过程。PPARα能够调控编码心肌线粒体大部分脂肪酸氧化 (FAO) 的核基因表达。PPARα激活剂可抑制由内皮素-1 (ET-1) 诱导的心肌肥厚。PPARγ的表达在脂肪组织中占优势。在培养的心肌细胞中加入吡格列酮或曲格列酮, 能够抑制Ang诱导的心房钠尿肽 (ANP) 基因和骨骼肌α肌动蛋白基因的表达, 减少细胞表面积的增加。人工合成的PPARγ配体噻唑烷二酮类可以抑制压力负荷增加引起的心肌肥厚, 说明PPARγ的激活可抑制心肌肥厚。

4 家族性肥厚性心肌病的分子遗传机制

家族性肥厚型心肌病 (FHCM) 是一种常染色体显性遗传性疾病, 具有多种临床表现, 预后不一, 但已明确HCM是年轻人心源性猝死 (sudden cardiac death, SCD) 最常见的病因, 尤其对竞技性运动员, SCD可以是唯一首发表现。

4.1 家族性肥厚性心肌病基因突变

自从1990年首先确认编码β-肌球蛋白重链基因MYH7突变引起家族性肥厚性心肌病 (FHCM) 以来, 迄今已确定至少25个基因, 多达300多种突变被确定可引起HCM, 其中有10种为肌小节结构成分编码基因, 另外有10余个基因编码非肌节蛋白、钙结合蛋白和代谢酶类基因。HCM的发生与核基因组突变以及线粒体基因组突变均有关 (表2) 。10种肌节蛋白基因突变导致肌节蛋白病变, 引起单纯肥厚型心肌病 (不伴有其他心脏表现和心脏外表现) 。研究发现, 2个编码非肌节蛋白 (电压门控性K+通道和AMP依赖性蛋白激酶Aγ亚基) 的基因突变则分别伴有先天性耳聋和W-P-W综合征。

4.2 突变肌节蛋白对肌小节结构和功能的影响

肌小节和肌纤维的形成是受基因表达的精细调节和协调一致的过程, 影响这一过程的基因突变可引起的肌节蛋白结构的改变[4]。FHCM患者一般都存在肌小节和肌纤维排列紊乱现象, 并且是FHCM的特征性病理表现。业已证实大多数突变肌节蛋白掺入到肌小节和肌纤维结构中, 有少数突变肌节蛋白, 如MYBPC3突变, 产生截断型蛋白, 通过单体型功能不足机制影响肌小节的结构。基因突变引起肌小节蛋白功能区域的氨基酸残基改变, 从而导致肌小节结构蛋白的功能异常, 包括肌小节机械功能异常, 如粗肌丝和细肌丝的横桥运动、肌纤凝蛋白相互作用, 最大收缩力下降。生化缺陷, 如ATPase活性和Ca2+敏感性下降, 以及β-MyHC突变影响球状头端的ATP分解位点和与肌动蛋白的结合位点, 使肌动蛋白激活的ATPase活性降低及肌球蛋白与细肌丝的结合亲和力下降, 心肌兴奋-收缩耦联能力受到抑制, 收缩单位的运动能力下降。cTnT突变主要影响肌纤维对Ca2+的敏感性, 分离的cTnT-Q92突变转基因鼠心肌细胞的收缩对Ca2+调节的敏感性明显下降, 心肌细胞缩短速率和峰值缩短速率均降低。α-Tm突变对松弛状态 (pCa9) 的肌动-肌球蛋白相互作用无影响, 而增加活动状态 (pCa5) 细肌丝移位率, 总的收缩力不变, 以上结果提示α-Tm突变可使肌小节对Ca2+敏感性增加, 通过高收缩状态引发心肌肥厚, 同时也可导致心肌舒张功能不全。

4.3 FHCM相关的线粒体基因突变

线粒体疾病是由线粒体基因或核基因突变导致氧化磷酸化复合体或膜转运蛋白障碍, 使ATP产量降低的一类异常临床表现。线粒体疾病患者约25%~40%的临床表现为心肌病, 肥厚型心肌病是线粒体细胞病在心脏的主要表现。

注释:据Keren A, Syrris P, McKenna WJ.Hypertrophic cardiomyopathy:the genetic determinants of clinical disease expression[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2008, 5 (3) :158-168

目前已发现多种参与心肌病发生的mtDNA点突变。氧化磷酸化复合物Ⅴ活性下降, 导致呼吸链功能障碍。此外, 缺失突变也是HCM发生的重要原因。线粒体基因组缺乏组蛋白保护, 且其修复机制欠缺, 较高的氧化张力下易发生突变。携带mtDNA 3243突变的HCM患者的心内膜心肌组织的ROS产量增加, 血红素加氧酶-1 (HO-1) 表达水平降低。高氧化张力促进了线粒体基因组的点突变和缺失突变, 并形成一个恶性循环。

4.4 FHCM相关的修饰基因突变及其机制

修饰基因是指除了致病基因外, 影响患病个体表型的遗传因素, 通常指患者的基因背景。HCM不但在遗传上呈现出异质性, 其临床表现也多种多样。同一患病家系中, 携带相同致病基因突变的不同成员的心肌肥厚、心力衰竭以及SCD风险性呈现出明显差异, 表明修饰基因参与了HCM的表型表达[5,6]。修饰基因本身不足以导致疾病的发生, 甚至不是疾病发生所必需, 但它可以影响疾病的表型。目前关于HCM修饰基因及其作用还没有系统的研究, 仅仅局限于简单的多态性分析, 如功能性单核苷酸多态性 (SNPs) 和HCM发病过程及表型的严重性之间的关系。

4.5 遗传因素与非遗传因素的相互关系

HCM最终的临床表型不仅取决于致病的突变基因, 还取决于遗传背景 (调节基因) 和非遗传因素 (环境) 。血管紧张素转化酶-1 (ACE-1) 、内皮素-1 (ET-1) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 基因对HCM的心脏表型具有重要调节作用。尽管左右心室都有突变肌节蛋白表达, 但因左室压力高, 容量负荷重, 因此, HCM的肥厚心肌主要局限于左室。HCM患者, 虽然骨骼肌中有突变β-MyHC蛋白表达, 却没有明显的骨骼肌症状。生长发育高峰期的年轻人, 其心肌肥厚程度更加显著。HCM患者经室间隔消融术消除流出道压力阶差后左室肥厚可以得到一定程度的逆转。以上结果表明非遗传因素如压力、容量负荷等也参与调节HCM的心脏表型。

同其他常染色体显性遗传性疾病类似, FHCM的基因型和临床表型间存在高度变异性, 没有突变特异性基因表型。各种基因突变的临床、心电图及超声心动图表现各异。β-MyHC基因突变所致的FHCM与MyBP-C和α-Tm基因突变相比, 疾病外显率高, 心肌肥厚程度重, 发病年龄小, SCD发病率高。纯合子致病基因和混合突变已被证实可导致严重的病理表型、较高的SCD发生率、预后差。同一个基因不同类型突变之间的临床表型也有很大的差异, 例如在β-MyHC基因突变中, Arg403Gln、Arg453Cys和Arg719Trp突变的病情重、疾病外显率高、发病早、SCD发生率高[7,8]。另外, 同一突变类型在不同种族、人群的外显率和临床表现亦也有很大的异质性。

摘要：家族性肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传病。肥厚型心肌病临床表现存在很大差异, 从无症状到黑朦、晕厥、胸痛、心律失常及心力衰竭等不尽相同。很多青年患者往往平时无症状或首发症状就是猝死。已发现至少有25种基因的突变可导致家族性肥厚型心肌病。加深对其分子遗传学的认识有利于促进该病的诊断和治疗。本文对家族性肥厚型心肌病的近期分子遗传学研究进行了总结。

关键词：心肌病,肥厚型,基因,信号转导,分子遗传

参考文献

[1]Keren A, Syrris P, McKenna WJ.Hypertrophic cardiomyopathy:the genetic determinants of clinical disease expression[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2008, 5 (3) :158-168.

[2]Alcalai R, Seidman JG, Seidman CE.Genetic basis of hyper-trophic cardiomyopathy:from bench to the clinics[J].J Cardiovasc Electr, 2008, 19 (1) :104–110.

[3]Marian AJ.Hypertrophic cardiomyopathy:from genetics to treatment[J].Eur J Clin Invest, 2010, 40 (4) :360–369.

[4]宋艳瑞, 刘忠, 顾淑莲, 等.肥厚型心肌病的致病分子机制研究进展[J].遗传, 2011, 33 (6) :549-557.

[5]杨春, 王爱玲.肥厚型心肌病分子遗传学研究进展[J].中国优生与遗传杂志, 2008, 16 (10) :126-129.

[6]罗裕, 胡铂, 王娟, 等.家族性肥厚型心肌病分子遗传学研究进展[J].心血管病学进展, 2005, 6 (6) :663-665.

[7]倪玉华, 秦晓同.肥厚型心肌病基因突变及其临床意义的研究进展[J].南通大学学报 (医学版) , 2005, 25 (2) :151-153.

分子机制 篇9

一、高校学生入党积极分子队伍现状及存在的问题

近年来, 随着大学生党员队伍的壮大, 高校学生中入党积极分子的比例亦与之俱增, 大学生入党积极性和热情高涨。以宜春学院经济与管理学院为例, 每学期递交入党申请书的比例都达到全院学生数量的30%以上, 而出于鼓励青年学生、壮大学生党员队伍的目的, 高校普遍对入党积极分子的“入口关”放得较为宽松, 伴随着大学生入党积极分子队伍规模的增大, 这部分入党积极分子在理想信念、宗旨意识、组织纪律及教育培养等方面都面临着诸多的问题和挑战, 这直接影响到了学生党员在同学们心目中的形象, 影响着党员队伍的生机活力。

(一) 入党积极分子的素质问题。

随着全球经济、政治、文化多元化以及我国经济社会的迅速发展, 高校学生的思想观和价值观也随之发生了变化, 大学生党员群体的整体素质和质量受到挑战, 主要表现在:部分党员党性和宗旨意识淡薄, 缺乏对党的基本理论知识的了解;社会、家庭等方面存在的负面因素不同程度地影响一些学生的入党动机, 导致功利主义和拜金主义倾向, 有学生认为入党是为了方便以后的就业和升迁, 为了多赚钱, 入党动机出现了严重的偏差, 影响了入党积极分子队伍的素质;有的基层党组织注重学生党员的发展数量、忽视发展质量, 重视组织发展、忽视教育管理, 对发展党员把关不严, 党员管理方式和手段单一, 等等。

(二) 入党积极分子的考核问题。

大部分高校在发展党员的过程中都以学习成绩及是否担任学生干部作为主要的衡量标准, 缺乏对学生现实表现及政治素质方面的考核。而学生积极分子人数众多, 造成考核手段过于简单和机械, 难以深入了解和考察, 考核标准也未进行量化, 造成在学生党员“入口关”上, 即入党积极分子的选拔上未能严格把关。入党积极分子质量良莠不齐, 甚至有的不但起不到模范带头作用, 反而表现不如普通学生, 在学生中造成了不好的影响, 这进一步影响了学生党员队伍的质量。

(三) 入党积极分子的培养教育问题。

被确立为入党积极分子后一般要有一年以上的考察培养期, 经考察达到标准后才能发展为预备党员。而目前很多高校都将重点放在对党员的培养教育上, 对于入党积极分子的培养教育并不完善, 多是组织理论学习、讲座, 没有建立起对每一个积极分子的跟踪培养教育制度和动态管理制度, 导致许多同学被确定为积极分子后就不再严格要求自己, 逐渐放松了积极性。由于没有畅通的“出口”, 通过系统的考核将不合格入党积极分子淘汰出积极分子队伍, 不合格的入党积极分子又得不到必要的培训与教育就进入党员队伍, 最终会影响党的先锋模范和战斗堡垒作用的发挥。

因此, 基于以上几点原因, 探索建立入党积极分子的动态管理及培养教育机制, 从源头上纯洁党的队伍就势在必行。

二、探索建立高校学生入党积极分子动态管理机制

(一) 深入了解学生入党动机。

做好积极分子动态管理, 应从“入口关”开始, 即首先了解他们的入党动机。高校学生要求入党的愿望强烈, 因此对于申请入党同学的入党动机进行深入分析尤为重要, 通过安排党支部书记、学生党员对其一对一谈心谈话, 从他的家庭背景、现实表现及思想、态度、信仰等方面进行全面了解, 并且要从熟悉他的同学那里侧面了解其入党动机, 并形成谈话记录。首先将入党动机不纯的同学排除在入党积极分子队伍外。

(二) 科学设置考核内容。

制定入党积极分子的量化考核标准, 对入党积极分子进行全面考核, 对考核内容进行科学设置, 并赋予合理分值。以宜春学院经管学院为例, 该院制定出台了《经济与管理学院入党积极分子考核实施细则》, 考核内容主要包括: (1) 政治素质方面。重点考核入党积极分子对党的认识以及政治觉悟;是否能严格要求自己, 坚持向党组织汇报自己的思想动态;是否能够认真学习党的理论、方针、政策; (2) 学习工作情况。在学习方面, 主要考查学生的学习态度和学习热情, 能否做到积极参与各类学习活动, 不旷课, 不早退迟到;学习成绩优秀, 获得奖学金及其他学习相关的奖励者给予加分;挂科多门的退出入党积极分子队伍。在工作方面, 主要考查能否履行岗位职责, 积极发挥带头作用完成工作任务。通过实行“积极分子先上岗后入党”, 设立民主监督岗、志愿服务岗、学习互助岗等岗位, 让入党积极分子先上岗锻炼, 再由学生党支部按季度进行考察, 积极参加学校活动, 发挥模范带头作用, 工作认真, 有突出表现者给予加分; (3) 遵守纪律情况。主要考核入党积极分子遵守法律、社会公德、校规校纪等方面的情况;是否遵守校规校纪和各项规章制度, 违反法律法规, 无视学校纪律的, 退出入党积极分子队伍;违章使用电器, 造成严重安全隐患的, 退出入党积极分子队伍;未请假多次晚未归的, 退出积极分子队伍; (4) 生活作风情况。主要考查入党积极分子个人生活作风和个人卫生、寝室卫生情况。作风优良, 生活态度健康向上, 勤俭节约, 寝室卫生良好的给予加分; (5) 民主评议情况。重点对入党积极分子在考察期间的思想、学习、履行职责、联系服务同学等情况进行满意度测评; (6) 辅导员审核评议。由该学生的辅导员对其日常表现进行评议, 对在本职岗位作出突出贡献、积极帮扶困难学生的入党积极分子予以酌情加分。对入党积极分子量化考核的基准分为100分, 同时设置扣分项目及加分项目, 考核内容共有10项。考核分=自我评分20%+ (支部评分+辅导员评分+团学评分) ×80%。考核分100分为优秀, 90~100分为合格, 80~90分为基本合格, 80分以下为不合格。此考核结果将作为入党积极分子是否退出及是否能够发展的重要依据。

(三) 严格规范考核程序。

为了进一步加强考核工作的可操作性, 对入党积极分子实行集中考核, 一般安排在入党积极分子一年考察期满后进行。时间安排原则上为每年的6月上旬和12月下旬, 由院党总支负责组织实施。考核工作坚持“民主、公开、公平、公正”的原则, 按照征求群众意见、辅导员意见、自评互评、支部审核、结果反馈、组织处置等步骤, 委派学生党支部成员到各班具体指导进行, 确保在考核过程中, 做到谈话一个不漏, 材料一份不缺, 程序一步不少。

(四) 合理运用考核结果。

本着“坚持标准、立足教育、区别对待”的原则, 根据个人考核得分情况, 及时制定跟进措施。对考核成绩为优秀的, 优先推荐为发展对象;对考核成绩为合格的, 明确帮扶责任人, 采取教育培训、定期谈心等形式加大培养力度;对考核成绩为基本合格的, 由学生党支部根据个人情况安排再次考核, 考核期限为6个月, 如不合格则调整出入党积极分子队伍;对考核成绩为不合格的或受到纪律处分的, 确定为退出人员。以宜春学院经管学院为例, 根据考核结果, 2012学年共有37名同学被退出入党积极分子队伍, 占全院入党积极分子总人数的7%;2013年共有88名同学被退出入党积极分子队伍, 占全院入党积极分子总人数的16.1%;2014年共有68名同学被退出, 占全院入党积极分子总人数的13.4%。通过实行入党积极分子动态管理机制, 严把“入口”, 畅通“出口”使得入党积极分子队伍的素质得到了明显的提高, 同时也带动了班风、学风建设, 对于保证发展学生党员质量, 建设一支规模适度、结构合理、素质优良、纪律严明、作用突出的党员队伍具有十分重要的意义。

三、落实积极分子培养教育机制

学生党员的教育、培养和管理是一项系统工程, 入党积极分子的培养又是从源头上纯洁党员队伍的重要措施。从一名入党积极分子成长为一名合格的党员, 需要经过精心的选拔与培养, 只有建立科学的积极分子选拔培养和动态管理机制, 我们的党员培养才能取得长效性的成果, 我们的高校才能源源不断地为社会培养更多的优秀大学生党员。对于入党积极分子的培养教育应从以下几个方面进行:

(一) 完善培训环节。

建立健全以学校党校、院系党支部、班级学习小组为一体的培训体系, 通过三个层级相互衔接、相互配合的教育培训系统保证学生入党积极分子接受全面的入党培训教育。对于落后的入党积极分子, 要特别重视后两个层级的教育和培训, 通过帮扶教育、跟踪考察和培训, 深入把握其思想动态和日常表现。

(二) 健全培训模式。

除集体培训教育模式外, 还应建立一对一的帮扶教育模式, 指定学生党员作为帮扶联系人, 定期通过谈心谈话、思想教育、亲身示范等方式进行转化教育, 帮助退出的积极分子纠正自身存在的问题, 改变学习上、工作上、生活上的不良行为和作风, 树立正确的思想观念, 使其缩小与党组织的距离, 争取早日重新加入入党积极分子队伍。

(三) 创新培训形式。

采取多样化的培训方式, 如建立入党积极分子动态培养档案, 培养联系人通过对所联系入党积极分子的动态培养和考察将积极分子的日常表现情况记入培养档案, 在动态管理中实现对其思想、觉悟、行为等发展轨迹的全方位把握;通过实行积极分子“先上岗, 后入党”活动, 对入党积极分子“给任务、压担子”, 根据其表现进行考核, 达到培养教育的目的;实行党员联系积极分子寝室制度, 通过党员定期到积极分子寝室进行交流, 帮助积极分子树立良好的行为规范与正确的思想价值观;利用各种新媒体工具, 如博客、微博等形式加强对入党积极分子的教育, 不断创新教育形式。

四、经验及启示

通过实行入党积极分子的动态管理及培养教育机制, 学生入党积极分子队伍的素质得到了很大的提高, 并且带动了班风、学风建设, 宿舍管理和校园文化建设;另一方面, 发挥了学生入党积极分子自我学习、自我教育、自我管理的能力, 为学生党员综合素质的发展搭建了锻炼平台, 形成了学生党员发展和党员队伍建设的良性发展模式, 确保了学生党员队伍的纯洁性和先进性。

此外, 对入党积极分子实行动态管理的探索和实践还可运用在发展预备党员、预备党员转正等发展党员的各个环节, 通过进行严格考核, 层层把关、逐点考核、逐点淘汰, 确保最后进入党内的是最能代表当代高校大学生党员形象的先进分子, 为高校党组织注入新鲜血液。

参考文献

[1]吴希斌.当前高校学生入党积极分子队伍建设的再思考[J].科教文汇, 2009.1.

分子机制 篇10

为了更好地理解这些过程, Hiroaki Yamanaka和Shigeru Kondo设计了一种技术用于收获和在体外观测斑马鱼载黑素细胞和黄色素细胞, 这是这种动物的黑色和黄色色素细胞, 在从幼鱼到成体的转变阶段聚集成条带。研究发现这两种细胞类型的接触触发了载黑素细胞移动, 而黄色素细胞跟随前者, 这种所谓的逃跑和追逐运动最终导致了这种动物的商标式的条带。

此外, 研究确定了通过不同的图案定义的两种斑马鱼表现型———美洲虎和美洲豹突变种, 在对“细胞对细胞”接触做出响应的时候, 载黑素细胞和黄色素细胞的运动有差异。这些发现有助于解释动物图案和一种称为反应-扩散系统的数学模型之间的充分确定的对应关系。