钙离子阻滞剂

钙离子阻滞剂（精选七篇）

钙离子阻滞剂 篇1

关键词：β受体阻滞剂,血管紧张素受体拮抗剂,钙离子拮抗剂

高血压病是现阶段最常见的心血管疾病之一, 相关流行病学表明, 近年来高血压病的患病率逐年上升, 而在年龄分布上, 中青年患者不断增多, 主要与饮酒、吸烟、精神因素等方面相关[1]。CCB是临床上最常用的降压药物, 有报道指出我国约50%以上的高血压患者接受该类药物的治疗[2], 凌氏等通过对87例中青年高血压患者进行临床疗效观察亦提出CCB联合β受体阻滞剂是治疗青中年高血压最佳联合用药方案[3]。但与老年患者相比, 中青年高血压主要以舒张压升高为主, 具有心率较快、交感神经系统亢进、肾素活性高的特点[4], 该特殊性提示运用ARB联合β受体阻滞剂是治疗中青年高血压的更优组合。笔者通过本研究观察β受体阻滞剂分别联合ARB和CCB治疗江门地区中青年高血压患者的临床效果, 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年12月-2014年12月于江门地区收治的中青年高血压患者300例, 病例主要由江门市中心医院、江门市人民医院提供。纳入标准: (1) 符合第7版内科学原发性高血压的诊断标准[5]; (2) 心率均超过80次/min, 初次就诊者血压≥160/100 mm Hg, 复诊血压≥140/90 mm Hg; (3) 临床资料完整, 符合医学伦理学要求, 患者知情同意, 签署知情同意书。排除标准: (1) 支气管哮喘、糖尿病、Ⅱ度以上房室传导阻滞、中重度心力衰竭等患者; (2) 沟通障碍、缺乏生活自理能力者; (3) 由心、肾、内分泌腺引起的继发性高血压患者; (4) 近1个月内进行药物治疗高血压的患者。按随机数字表法将患者分为观察组和对照组, 每组150例。观察组男83例, 女67例;年龄21~62岁, 平均 (43.1±5.1) 岁;间断头晕头痛伴心悸症状者119例。对照组男86例, 女64例;年龄25~65岁, 平均 (44.8±4.9) 岁;间断头晕头痛伴心悸症状者121例。两组患者在年龄、性别及伴随症状等一般资料方面比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组:缬沙坦胶囊 (商品名:代文, 规格:80 mg/片, 厂家:北京诺华制药有限公司) 初始80 mg/d, 如血压未达标, 根据测量血压结果逐步增量至160 mg/d;比索洛尔 (商品名:康忻, 规格:5 mg/片, 厂家:默克雪兰诺有限公司) 2.5 mg/d, 根据测量血压结果逐步增量至5 mg/d, 直至10 mg。对照组:左旋氨氯地平 (商品名:玄宁, 规格:2.5 mg/片, 厂家:石药集团欧意药业有限公司) 初始2.5 mg/d, 如血压未达标, 根据所测血压逐步将剂量调整为5 mg/d;比索洛尔 (商品名:康忻, 规格:5 mg/片, 厂家:默克雪兰诺有限公司) 2.5 mg/d, 根据测量血压结果逐步增量至5 mg/d, 直至10 mg。治疗疗程均为8周。

1.3 观察指标

每2周测量患者血压、心率, 观察两组治疗前后血压、心率变化及症状改善情况。同时每2周进行心电图、肝肾功能、血脂、血糖、电解质等各项指标的检查, 记录治疗过程中有否不良反应的发生。

1.4 疗效判定标准

根据卫生部制定的《心血管系统药物临床研究指导原则》进行评价[6], 显效:舒张压 (DBP) <90 mm Hg或虽未降至90 mm Hg以下但下降≥15 mm Hg, 符合其中任意一项即可。有效: (1) DBP下降<15 mm Hg但已降至正常范围值以内; (2) DBP下降10~15 mm Hg以上但未达到正常范围; (3) 收缩压 (SBP) 下降≥25 mm Hg, 符合3项中任意一项即可。无效:未达到以上标准者。总有效=显效+有效。症状改善评定:显效:头晕、头胀、耳鸣、听力减退、失眠、双脚乏力等症状消失;有效:上述症状减轻;无效:上述症状无明显变化或加重。总有效=显效+有效。

1.5 统计学处理

采用SPSS 11.0统计软件对数据进行处理, 计量资料以 (±s) 表示, 比较采用t检验, 计数资料采用字2检验, 以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血压、心率改善情况

治疗8周后两组血压较治疗前下降明显, 心率较治疗前变慢, 差异均有统计学意义 (P<0.05) ;观察组血压下降与对照组比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 观察组心率下降与对照组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

*与本组治疗前比较, P<0.05;△与对照组治疗8周比较, P<0.05

2.2 两组降压疗效的比较

观察组的总有效率为94.67%, 高于对照组的82.00%, 差异具有统计学意义 (P<0.05) , 见表2。

2.3 两组症状改善情况的比较

观察组总有效率为96.67%, 高于对照组的84.67%, 差异具有统计学意义 (P<0.05) , 见表3。

3 讨论

高血压病严重危害着人类的健康, 是脑血管病、肾脏病变、心脏病和死亡的最重要危险因素, 随着我国人们工作压力的增加、生活方式的改变和生活水平的提高, 高血压病的患病率持续增高, 相关流行病学显示我国约2亿人患有高血压病[7], 值得注意的是, 我国中青年高血压患者在十余年来有逐年增多的趋势, 在20世纪50年代至70年代, 高血压患者中年龄<45岁的约有5.8%, 该比例在80年代末增加到了20%。统计数据显示, <40岁的人群高血压患病率在1991年为4.0%[8], 而在2002年已经增加到6.7%[9]。有学者报道可能与以下因素相关: (1) 遗传因素:据调查, 遗传因素是高血压病的重要病因, 对于具有遗传倾向的年轻人, 各种生活中紧张刺激引起的情绪变化容易通过各种机制引起高血压病。 (2) 心理因素:高血压病的发病率随着生活紧张程度的提高而提高, 随着现代社会竞争的激烈发展, 人民面临着各种社会、竞争及生活压力, 致使身心长期处于高度紧张和疲劳状态, 从而引起血压升高。人格特征是影响高血压患病率的一个不容忽视的因素, 相关研究表明, A型性格是原发性高血压患者的特征, 其易激动和焦虑, 有旺盛精力, 有时间紧迫感, 有竞争意识, 办事过于认真, 为取得成绩而努力奋斗, 争强好胜, 具有雄心壮志, 此类型可促使和加重高血压的发展与发生。 (3) 不良行为因素:大量吸烟、缺少运动、食盐偏多、体重超标等因素与高血压的患病率息息相关, 而现在大多数中青年人都有高钠盐、高脂肪、高热量、饮咖啡、饮酒等饮食习惯。研究证明, 因水钠储留, 低盐饮食可使血压降低, 高盐的摄入可使血压升高;随着体重的增加, 体内血容量亦增加, 心脏把血液输送到各器官必须加倍努力, 导致血压升高;大量饮酒可使血压升高;烟草燃烧产生的尼古丁和一氧化碳可使血管收缩, 高密度脂蛋白降低, 低密度脂蛋白升高, 是动脉粥样硬化易于发生, 血压升高。 (4) 社会环境应激因素:高血压病患病率发达国家高于发展中国家, 城市高于农村。城市高应激区居民体力活动少、精神高度紧张、注意力高度集中, 如科研工作者、新闻从业人员、司机等职业高血压患病率均较高。其次, 在高应激水平下工作的中青年人由于听觉、视觉有惯性刺激, 高血压病患病率高[10]。

中青年高血压患者患病率不断提高, 探讨该群体的临床合理用药刻不容缓, 而治疗高血压的首要目标仍然是降低血压本身, 美国JCC7降压治疗方案中阐明, 高血压病2期以上的患者多数需要联用两种以上的降压药治疗, 从本研究入组的患者可以看出, 中青年高血压大多为2期以上, 以舒张压升高为主, 因此, 探讨该群体的用药主要是探讨哪几种降压药物的搭配更为合适。李氏通过对107例中青年高血压患者进行研究, 提出拜新同联合小剂量倍他乐克治疗中青年高血压可获得较显著疗效[11]。薛氏等[12]报道左旋氨氯地平联合小剂量阿罗洛尔对青中年高血压患者降压平稳, 效果显著, 且不良反应少。刘氏[13]建议拜新同联合小剂量倍他乐克治疗中青年高血压。从现阶段研究可以看出, 对于青中年高血压的治疗, β受体阻滞剂联合钙拮抗剂是主流, 但通过笔者的观察, 该联合用药方案临床效果不尽如人意, 尤其对心率的控制效果不佳, 究其原因, 一方面是受较成熟的老年性高血压研究观点的影响, 研究用药没有严格从中青年高血压的特征出发;二是研究样本例数偏少。

研究表明, 在原发性高血压的发病机制中, 交感神经系统活性亢进与增强起着非常重要的作用, 尤其在中青年高血压患者中, 该机制表现尤为突出。研究表明, 中青年高血压患者交感神经活性比正常血压者高2倍, 其高血压类型为交感神经活性增高型高血压。相对于老年人, 中青年人动脉顺应性尚好, 大动脉在舒张末期回缩有力, 但周围血管阻力增加, 导致中青年高血压多为脉压较小, 以舒张压升高为主[14], 而舒张压升高为主的患者本身就常合并交感神经活性增高。研究还表明, 轻度高血压伴血浆肾素水平正常的患者, 其血浆去甲肾上腺素较血压正常者仅轻度升高;而高血压伴高肾素水平的患者, 其血浆去甲肾上腺素较血压正常者显著升高, 提示交感神经系统与肾素血管紧张素系统存在明显的相互关系。

综上所述, 中青年高血压发病机制主要为交感神经活性亢奋和增强, 且具有高肾素活性[15]。因此, 反思CCB联合β受体阻滞剂的治疗方案, 尽管CCB从压力及容量负荷方面发挥着降压的优势, 但反射性地兴奋了交感神经, 部分抵消了β受体阻滞剂抑制交感神经的作用, 不利于中青年高血压高交感张力的特征。而ARB通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的激活, 降低压力负荷, 抑制心室重构, 同时也抑制交感神经张力;β受体阻滞剂通过减慢心率、降低心输出量、抑制心肌收缩、抑制交感神经兴奋, 同时也抑制RAAS的激活。故β受体阻滞剂联合ARB可能是治疗中青年高血压更优选择。

钙离子阻滞剂 篇2

1材料与方法

1.1 材料

实验动物:健康SD大鼠,体质量200～350g,由山西医科大学实验动物中心提供,标准实验房饲养。实验仪器:低温高速台式离心机;生物安全柜;台式pH计;电子天平;超级恒温水浴;电子刺激器;激光共聚焦显微镜。主要试剂:胶原酶I(1750U/ml,美国Gibicol公司),蛋白酶ⅩⅣ(0.28mg/ml)、硝苯地平、Fura 2-AM均由美国Sigma公司生产。

1.2 方法

1.2.1 心肌细胞的分离:

取SD大鼠颈部脱臼处死后浸入75%乙醇数秒,迅速开胸摘取心脏,置入盛有37℃预热的台氏液100ml的培养皿中。台氏液成分如下(mmol/L):137 NaCl,2 CaCl2,5.4 KCl,1 MgCl2,10 葡萄糖和10 HEPES(pH 7.4)。在超净工作台上用台式液清洗并修剪掉结缔组织,迅速行主动脉插管。将心脏悬挂于Langendroff灌流装置上,结扎主动脉并经主动脉插管逆向灌流冠状动脉血管床,分为三步:(1)先用无Ca2+台氏液(A液)灌流3～5min,冲洗心室内残留的血液。(2)换用含胶原酶Ⅰ20ml和蛋白酶ⅩⅣ的无Ca2+台氏液(B液)循环灌流12min。(3)最后用含0.2mmol/L Ca2+台氏液灌流5min冲洗消化酶。剪下心室并剪成约1mm3的组织块,放入37℃预热的含0.2mmol/L Ca2+台氏液20ml的培养皿中,将心室在溶液中轻轻晃动以分散已解离的心肌细胞。

1.2.2 指示剂的负载:

新分离的细胞在常温下放置1～2h后,用加样器取带少许细胞的原液放入试管中,加入指示剂,在25℃的常温下孵育30～35min。离心并冲洗3次。

1.2.3 给药方法:

实验中,分别给予不同浓度硝苯地平(2、5、10、50μmol/L)随灌流液作用于细胞。胞外灌流液其他的成分为(单位为mmol/L)136.7 NaCl,1 CaCl2,1 MgCl2,1 NaH2PO4,11.1葡萄糖,10 α-氨基乙碱磺酸和10 HEPES;用NaOH调pH至7.4。

1.2.4 形成膜片钳技术细胞贴附实验模式,诱发全细胞胞内钙释放:

由电子刺激器发出约20V,波宽0.5ms的脉冲电刺激加于心肌细胞的两侧,触发细胞产生钙瞬变。分三步:(1)给予正常细胞外液灌流,测全细胞胞内钙瞬变作为前实验前;(2)给予硝苯地平溶液灌流,测全细胞胞内钙瞬变作为实验期;(3)给予正常细胞外液灌流,测全细胞胞内钙瞬变作为实验后。此实验模式与共聚焦显微镜成像技术相结合,可对局部诱发Ca2+信号(包括钙火花)进行精确观察。本实验采用LSM510共聚焦显微镜系统采用快速线扫描方式。局部场电刺激共聚焦线扫描在局部场电刺激开始前400ms即开始,起始部分作为刺激前的本底对照。

1.3 图像分析与处理

实验获得的激光共聚焦显微镜图像采用自编程序处理,编程语言为IDL钙瞬变的幅度以标准荧光强度的净变化△R=△F/F0表示,其中F0为静息状态下Fura 2的背景荧光强度[2]。

1.4 统计学方法

计量资料以$\overline{x}\pm s$表示,组间比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 不同浓度硝苯地平对静息状态下心肌细胞胞内钙信号的影响

不同浓度的硝苯地平组对静息状态下心肌细胞胞内钙信号标准化值的影响都不明显,仅10μmol/L硝苯地平组可能使静息状态下心肌细胞胞内钙水平轻微降低,更高浓度的硝苯地平组效果反而减弱。见表1。

注:与10μmol/L组标化值比较,*P<0.05

2.2 不同浓度硝苯地平对心肌细胞钙瞬变的影响

不同浓度的硝苯地平组都能不同程度降低心室肌细胞胞内钙瞬变的峰值(P<0.05),5μmol/L硝苯地平组的标准化值最低,降低心室肌细胞胞内钙瞬变峰值比2μmol/L硝苯地平组明显(P<0.05)。但是10μmol/L硝苯地平组、50μmol/L硝苯地平组的降低心室肌细胞胞内钙瞬变峰值的效果反而减弱。见表2。

注:与2μmol/L组标化值比较,*P<0.05

3讨论

细胞外Ca2+内流主要通过3种钙通道:电压依赖性钙通道(VOCs)、受体门控性钙通道(ROCs)和储存开启性钙通道(SOCs)。其中,电压依赖性钙通道(VOCs)开放产生短暂、高强度的钙内流。根据电生理学和药理学特性的不同可将电压依赖性钙通道分为T、L、N、P、Q和R等6个亚型。

心肌细胞膜上存在着两种不同电流特征的钙通道:T型、L型。T型钙通道激活电压(-70～-40mV)较低,电导较小(5～8pS)、失活速度快、开放时间短,也被称为临时通道(transient channels)。另外其关闭速度慢,约为其他电压门控钙通道速度的1/10～1/100,又被称为低电压激活慢速关闭T型通道。T型钙通道广泛分布于神经元、内分泌细胞、平滑肌细胞和心肌细胞。L型钙通道激活需要强去极化,电导较大(25pS)、失活较慢、开放时间较长。L型钙通道普遍存在于机体的各种组织细胞,尤其在骨骼肌和心肌。在心脏,该通道主要参与调节心肌的兴奋—收缩耦联[9]。L型钙通道是异四聚体多肽复合体,包括α1,β,α2/δ亚基,在某些组织中还有γ亚基,允许去极化介导的Ca2+内流入胞。辅助亚基β,α2/δ均与α1亚基以非共价方式紧密结合,调节其生物特性以及使α1亚基锚定/镶嵌在细胞膜。α1亚基包括离子选择性孔道、电压感受器、门控装置以及通道调节药物的结合位点。其分子量为190～250kDa,包括4个同源结构域(Ⅰ～Ⅳ),每个结构域又含有6个不同的胞质内环连接起来的跨膜α螺旋(分别为S1～S6)。当细胞膜的去极化使电压门控钠通道开放,钠通道的打开导致Na+的快速内流从而引发心肌细胞的动作电位,膜电位的降低刺激钙通道蛋白使其结构发生变化,钙通道开放,细胞外Ca2+内流,与绑定在L-型钙通道蛋白C端的钙调蛋白(CaM)结合,改变通道蛋白的空间结构,通道失活,这种钙依赖性失活(CDI)限制了通过L-型钙通道进入细胞质的Ca2+数量。由于CaM没有选择性,任何因素引起的通道内侧附近钙浓度上升均可促发,因此肌浆网内侧附近钙浓度上升均可促发CDI,因此肌浆网钙通道是存在于生物膜(细胞膜、内质网膜或者肌浆网膜)上的蛋白复合物,对Ca2+具有一定的选择性通透作用,它的激活可以使胞浆内游离Ca2+浓度升高[3]。

硝苯地平属于二氢吡啶类钙阻滞剂,其作用机制主要用“区域—界面变构机制解释”[4]。二氢吡啶类钙阻滞剂与位点的结合成立体异构型,二氢吡啶类钙阻滞剂在功能上相当于变构酶的作用。钙阻滞剂与开放态钙通道结合后,可促使通道向失活状态转化,如果钙阻滞剂与失活状态的钙通道或者静息状态通道结合,则阻止这两种状态向激活开放状态转化。二氢吡啶类钙阻滞剂与L-型钙通道α亚基的第3、4跨膜区的S6细胞外侧端P区相连处结合,药物与位点结合后,使界面间的蛋白质相互作用,导致钙通道发生构像改变,进而使通道的功能及其对Ca2+的亲合力发生改变,从细胞膜外侧阻滞钙通道,抑制失活状态的通道复活。其主要是通过降低通道的开放概率来减少细胞的总钙内流量,并不影响钙通道数目以及单一通道的钙内流。据文献报道:Gao等[5]研究人类的心房肌细胞发现地尔硫艹卓和硝苯地平浓度依赖性抑制Ito电流,两种药物对电流的影响不存在电压依赖性,然而加速I电流的失活。另外,地尔硫艹卓和硝苯地平在+50mV时,还可以浓度依赖性地抑制IK电流。此外,硝苯地平对Ito和IK的抑制引起的动作电位时程延长,也可能影响到钠钙交换体翻转过程的Ca2+内流。

本实验中,笔者给予二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平作用于大鼠心室肌细胞。在不同浓度的硝苯地平给药情况下,钙瞬变的峰值均有不同程度的降低。这提示硝苯地平可以抑制大鼠心室肌细胞的电流。由局部场刺激触发的心室肌细胞膜产生的动作电位,经由L-型钙通道的电流ICa-L减少,钙瞬变峰值降低。但是,硝苯地平对于静息状态下的心室肌细胞胞内钙信号的影响不明显,可能与硝苯地平只对去极化过程的ICa2+、Ito和IK有抑制作用有关。

参考文献

[1]沈建新,程和平,韩太真.异丙肾上腺素对心肌细胞内钙释放和肌浆网内钙容量的影响[J].心脏杂志,2004,16(3):197-200.

[2]朱妙章,吴博威,裴建明,等.心血管肾脏生理学实验技术方法及其进展[M].西安:第四军医大出版社,2010:1.

[3]蔡文锋,石刚刚.维持心肌细钙稳态的重要因素及意义[J].汕头大学医学院学报,2010,23(2):124-128.

[4]贾宏钧,王忠林,杨期东.离子通道与心脑血管疾病:基础与临床[M].北京:人民卫生出版社,2001.

钙离子阻滞剂 篇3

1对血管平滑肌的作用

血管平滑肌的肌浆网发育较差, 血管收缩时所需要的钙离子主要来自细胞外。因此, 血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感, 能明显舒张血管, 主要舒张动脉, 对静脉的影响较小。

1.1 舒张冠脉

冠脉血管对钙通道阻滞药敏感, 这类药物能舒张大的输送血管和小的阻力血管, 解除血管痉挛, 增加冠脉流量及侧支循环量, 可用于治疗变异型心绞痛和稳定型心绞痛, 有的药物也用于不稳定型心绞痛。

1.2 舒张体血管

钙通道阻滞药扩张小动脉, 降低外周阻力, 疗效确切, 使用安全, 是一类较理想的降压药, 可用于各类型高血压, 对重症顽固性高血压和高血压危象也有效;扩张肺血管或抑制肺血管痉挛, 临床上可用于治疗原发性肺动脉高压;扩张体循环血管, 减轻心脏后负荷, 可用于治疗慢性顽固性心力衰竭;扩张外周血管, 解除其痉挛, 可用于治疗外周血管痉挛性疾病, 也可用于肝硬化门静脉高压;扩张肾血管, 增加肾血流量和肾小球滤过率, 抑制血栓素合成, 患者尿量明显改善, 并能明显减轻肾小管损伤, 如维拉帕米可用于防治急性肾功能衰竭;局部给药可扩张阴茎动脉增加阴茎充血, 可用于阴茎勃起功能障碍。

1.3 扩张脑血管

增加脑血流量, 可用于治疗脑血管疾病, 如防治蛛网膜下隙出血所致的脑血管痉挛, 减少后遗症及病死率, 治疗短暂性脑缺血, 脑栓塞, 脑血管痉挛引起的头痛。其中, 以尼莫地平和氟桂嗪的作用最强。而硝苯地平还可以用于偏头痛, 可显著减少偏头痛发作的频率和程度。

2抑制支气管平滑肌

哮喘发作时, 表现为胆碱受体敏感, 引起迷走神经兴奋, 使大量乙酰胆碱释放, 导致支气管平滑肌上的钙离子专用通道开放, 钙离子内流增加, 同时细胞内cGMP水平升高, 后者促进肌膜及肌浆网释放钙离子进入肌浆, 进一步使钙离子内流增加, 支气管平滑肌的兴奋―收缩耦联加强, 引起支气管平滑肌强烈收缩。钙通道阻滞药阻止钙离子内流, 能明显抑制支气管平滑肌收缩, 并可阻止肥大细胞释放组胺等介质, 减少LTD4的合成, 可用于防治支气管哮喘。

3抑制消化道平滑肌

较大剂量的钙通道阻滞药松弛消化道平滑肌, 解除消化道平滑肌痉挛, 可降低消化管内的压力, 可用于治疗胃肠痉挛性腹痛;弥漫性食管痉挛, 如食管失弛缓症, 贲门失弛缓症;顽固性呃逆。由于还能抑制组胺等介质的释放, 促进回肠和结肠对水分的吸收作用, 可用于急性腹泻。

4抑制泌尿道及子宫平滑肌

4.1 尿道

膀胱和输尿管平滑肌像其他平滑肌一样, 其收缩也受细胞内钙离子浓度的影响, 钙通道阻滞药选择阻止钙离子内流, 引起泌尿道平滑肌松弛, 还能抑制神经末梢递质的释放, 直接抑制乙酰胆碱诱发的输尿管收缩, 同时能抑制醛固酮的分泌, 有一定的利尿作用, 有利于结石的移动和排出, 大剂量给药可用于治疗各类非器质性尿道梗阻和上尿道结石引起的肾绞痛, 如前列腺肥大尿道梗阻, 输尿管结石, 肾结石引起的绞痛等, 是一类起效快、效果好、安全的药物。

4.2 抑制子宫平滑肌

子宫平滑肌细胞浆内的游离钙浓度主要受两个方面调节, 一是细胞外钙池, 另一是细胞内钙库, 钙通道阻滞药能阻滞经膜转运的钙离子流动, 不但阻止钙从细胞外钙池进入胞浆, 而且可以阻止细胞内钙库的钙释放, 能有效抑制非妊娠子宫平滑肌自发性或用催产素引起的收缩, 延迟分娩, 有安宫保胎作用, 可用于早产, 也可用于治疗痛经。

5抑制胆道平滑肌及奥狄括约肌

钙离子阻滞剂 篇4

1资料与方法

1.1 一般资料

123例高血压病患者, 年龄18～58岁;连续3次非同日坐位收缩压为141～179 mm Hg, 舒张压为91～109 mm Hg的轻、中度高血压病患者;入选病例均停用降压药及影响血压的药物, 2周后如血压仍符合上述入选标准, 则入选本研究序列。所有患者均不伴有靶器官损害。有继发性高血压、心力衰竭、严重心率失常, 严重肝、肾功能损害, 未控制的糖尿病, 孕妇、哺乳妇女者均排除入选范围。

1.2 治疗方法及观察指标

所有患者随机分为2组, 西拉普利 (5 mg/d) 组和非洛地平缓释片 (10 mg/d) 组。每周随访患者1次, 询问症状及不良反应, 测量诊室血压。治疗期为4周。诊室血压测定:患者休息15 min后用标准台式水银血压计连续3次测量坐位右上臂血压, 取最高的2次血压稳定值 (舒张压差值≤4 mm Hg为稳定) 的平均值为检测的血压值, 同时记录心率。

1.3 疗效判定标准

所有病例按血压下降分为显效、有效和无效。显效:坐位舒张压下降≥10 mm Hg并降至正常或下降>20 mm Hg;有效:坐位舒张压下降<10 mm Hg但降至正常或下降10～19 mm Hg, 如为收缩期性高血压, 收缩压下降≥30 mm Hg也属有效;无效:未达到上述标准[1]。

1.4 统计学分析

数据以χ2 检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2种药物降压疗效 治疗4周末比较两组患者降压总有效率, 西拉普利组降压总有效率为82.26% (51/62) , 其中显效率为67.74% (42/62) , 有效率为14.52% (9/62) ;非洛地平缓释片组降压总有效率为80.33% (49/61) , 其中显效率为67.21% (41/61) , 有效率为13.11% (8/61) 两组间相比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。

3不良反应

西拉普利组患者:头痛1例, 头痛头晕1例, 头痛胸闷1例, 颜面潮红1例, 心悸1例, 总计5例, 不良反应发生率为8.20%。非洛地平缓释片组患者:头痛2例, 头痛头晕2例, 头痛颜面潮红2例, 头痛轻度恶心呕吐1例, 头晕2例, 心悸1例, 总计10例, 不良反应发生率为16.39%。两组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。

4讨论

研究结果显示:尽管降压机制不同, 但2种药物均能有效降低患者的血压。西拉普利是一种特定的长效血管紧张素转换酶抑制剂能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统, 从而抑制血管紧张素Ⅰ转换为具有强烈收缩血管功效的血管紧张素Ⅱ, 使外周血管阻力降低, 血压下降。用于治疗各种程度的原发性高血压和肾性高血压。也可与洋地黄或利尿药合用治疗慢性心力衰竭。非洛地平缓释片为二氢吡啶类钙通道拮抗剂 (钙通道阻滞剂) , 与尼群地平和/ (或) 其他钙通道阻滞剂可逆性竞争二氢吡啶结合位点, 可阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流, 并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩。本治疗结果显示, 西拉普利、非洛地平缓释片治疗轻、中度高血压病降压效果好, 两组药物降压作用差异无显著性。不良反应西拉普利较少, 两组药物均无严重不良反应发生, 耐受性好, 是值得推广的控制轻、中度高血压病的降压药。

参考文献

钙离子阻滞剂 篇5

关键词：人舌鳞癌,钾离子通道,钾离子通道阻滞剂,4-氨基啶

舌鳞状细胞癌( tongue squamous cell careinoma,TSCC) 是口腔颌面部恶性肿瘤中最常见的。钾离子通道( potassium channel) 是细胞膜上分布最广、类型最多的一类离子通道,参与了细胞多种生理功能[1]。缪克红等[2,3]研究发现钾离子通道蛋白kv3. 4、herg1 与口腔肿瘤的发生发展有一定的相关性。Restrepo-Angulo I、Ding XW及Agarwal等[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]研究发现: 钾离子通道与肺癌、食管鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌等肿瘤的发生发展具有一定的相关性。Quartel等[8,11,12]研究发现,钾通道抑制剂4-氨基吡啶( 4-aminopyridine,4-AP) 对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。4-AP是一种非选择性的电压门控型钾离子通道阻滞剂,主要阻断A型K+电流,Kv1 介导的D型钾电流,以及一些延迟整流的钾电流[9,10,11,12,13]。以往对钾离子通道和4-AP的研究多集中于神经系统、心血管疾病及其他肿瘤,而口腔肿瘤方面的研究相对较少。本实验拟采用CCK-8 法检测4-AP对Tca8113 细胞增殖的影响,以及4-AP对Tca8113 细胞株周期的调控,以探讨钾离子通道抑制剂4-AP对人舌鳞癌的作用机理。

1材料与方法

1.1材料来源

Tca8113 细胞株由泸州医学院中心实验室提供;4-氨基吡啶( 美国Sigma公司) ; CCK-8 试剂盒( 碧云天生物技术研究所) ; 细胞周期检测试剂盒( 南京凯基生物) ; 4-AP的配制: 将4-AP溶解于蒸馏水中,配制成1、5、10、20、50、100 mmol/L等6 种不同浓度,4℃ 保存备用[11]。

1. 2 实验方法

1.2.1 CCK-8检测细胞的增殖力

取对数生长期细胞,调整细胞密度为5 × 104/ ml的细胞悬液接种于96孔培养板上。实验组和对照组每孔加入90 μl细胞悬液,每组设6 个复孔,培养12 h。实验组加入浓度分别为1、5、10、20、50、100 mmol/L的4-AP 10 μl,空白组不含4-AP和Tca8113,只加入新鲜培养液90 μl,继续分别培养12、24、48 h。待药物干预培养结束后,弃去所有孔中液体。实验组、对照组及空白组加入含有10% CCK-8 液的新鲜培养液100 μl。37 ℃ 于波长450 nm的全自动酶标仪上,测定OD值。实验重复3次。

1.2.2流式细胞术检测细胞周期分布

取对数生长期细胞,调整细胞浓度为2 × 105/ ml的细胞悬液接种于6 孔板中,培养12 h。弃原培养液,每孔加入新鲜培养液1 800 μl,对照组加入蒸馏水200 μl,实验组加入浓度分别为5、10、20、50 mmol/L 4-AP 200 μl,将6 孔板放入培养箱培养24 h,低速离心收集细胞,加入预冷70% 酒精,4 ℃ 固定12 h,镜下调整细胞密度为1 ~ 5 ×105ml。1 000 r / min,离心3 min,小心吸除上清。每孔加入染色缓冲液500 μl,轻吹打充分重悬细胞; 碘化丙啶染色液各孔25 μl,RNase A各孔10 μl,轻轻弹击离心管底部,再次充分分散细胞后,避光37 ℃ 温浴30min。流式细胞仪在激发波长488 nm波长处检测人舌鳞癌Tca8113 细胞周期分布。实验重复3 次。

1. 3 统计学分析

采用SPSS 19. 0 软件进行数据分析,所有数据以± s表示,各组间比较采用单因素方差分析( one-way ANOVA) ,P < 0. 05 差异具有显著性。

2 结果

2. 1 4-AP干预后的Tca1883 细胞形态变化

倒置相差显微镜下可见,对照组细胞生长状态良好( 图1) 。加入4-AP培养后,随着培养时间延长,同一浓度药物干预的实验组,逐渐出现细胞体积减小,细胞固缩变圆,细胞染色质凝集,细胞内出现较多空泡等一系列细胞形态的改变。浓度为1、5、10 mmol/L的4-AP干预细胞12、24、48 h后,细胞形态未见明显改变(图1);浓度为100 mmol/L的4-AP干预12 h、浓度为50 mmol/L的4-AP干预24 h、20 mmol/L的4-AP及50 mmol/L的4-AP干预48 h后可见:细胞大多为短梭形,胞质内大量空泡形成,细胞折光性减弱,较多漂浮细胞(图1);浓度为100 mmol/L的4-AP干预细胞24 h后:镜下可见细胞体积减小,细胞回缩变圆,出现大量脱落漂浮细胞,基本上无贴壁细胞存在(图1),高倍镜下可见细胞膜不完整,细胞碎裂,细胞染色质凝集(图1)。上述变化出现时间随4-AP浓度增加逐渐提前。

图1不同浓度4-AP作用12、24、48 h后对Tca8113细胞形态的影响(相差显微镜,×400)Fig 1 Morphologcal changes of Tca8113 cells induced by 4-AP at different concentrations for 12,24 and 48 h respectively(Phase contast microscope,×400)

2. 2 4-AP对人舌鳞癌Tca8113 细胞增殖的抑制作用

本研究结果显示: 4-AP对人舌鳞癌Tca8113 细胞的增殖有明显的抑制作用,且随着4-AP浓度的增加,同一抑制时间4-AP对人舌鳞癌Tca8113 细胞的增殖抑制作用越强( P < 0. 01) ,差异显著( 表1) 。1mmol / L的实验组在4-AP干预人舌鳞癌Tca8113 细胞12 h、24 h和48 h后,细胞的增殖抑制率组间比较无差异( P > 0. 05) ; 浓度为5、10、20、50、100 mmol/L实验组组间比较,随着抑制时间的延长,各浓度4-AP对人舌鳞癌Tca8113 细胞的增殖抑制率显著增高( P< 0. 01) ( 表2) 。

(%,±s)

(%,±s)

2. 3 4-AP对人舌鳞癌Tca8113 细胞周期的影响

随着4-AP浓度增加,G0 /G1 期细胞比例由对照组的49. 60% 分别上升至52. 60% 、61. 20% 、65. 23%和71. 73% ,组间比较P < 0. 01; S期细胞比例由对照组的40. 97% 分别降至36. 80% 、27. 87% 、22. 53% 和17. 30% ,组间比较P < 0. 01; G2 / M的比例对照组为9. 43% ,实验组分别为10. 63% 、10. 97% 、12. 27% 和10. 97% ,P > 0. 05,无显著差异( 图2,表3) 。

3 讨论

3. 1 4-AP抑制人舌鳞癌Tca8113 细胞的增殖

(±s)

本实验研究发现,随着药物浓度和干预时间的增加,4-AP对人舌鳞癌Tca8113 细胞增殖的抑制作用增强,细胞形态逐渐出现变化,如细胞折光性降低,细胞间连接减少,胞内出现空泡,细胞体积逐渐减小,直至细胞脱落漂浮于培养液中。

4-AP是一种细胞内的Kv通道阻滞剂,但是其阻滞机制是很复杂的,4-AP一旦进入通道,则会大大减少允许K+通过的时间[14]。有证据证明4-AP在通道关闭时是不能通过其结合部位的( 除了Kv4. 2) ,所以Kv通道在细胞膜去极化诱导的通道开放后只呈现阻滞或开放状态[15]。此外,通过使用4-AP溶液冲洗细胞后恢复电流我们发现Kv通道偶有开放的情况发生,这就提示我们4-AP被困在关闭的通道之中从而阻止了其再次开放[16]。大多数学者认为4-AP避免了复极电位时缓慢充电引起的通道开放,4-AP可穿透细胞膜,作用于Kv通道的细胞质侧,从而阻断Kv通道。这一过程中4-AP选择性的阻断激活序列中的程序性开放步骤,而没有引起通道状态的转化。Pathak等[17,18,19]的Shaker ILT变异实验有力的证明了这一机制的发生。钾离子通道与肿瘤细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡密切相关,大量研究结果显示,阻断肿瘤细胞的钾离子通道后,肿瘤细胞的增殖受到抑制,细胞周期改变,凋亡率增加。本实验研究发现,随着药物浓度和干预时间的增加,4-AP对Tca8113 细胞增殖的抑制作用增强,其机制可能在于其阻止了钾离子通道的开放。

3. 2 4-AP调控Tca8113 细胞的细胞周期

本实验结果显示,4-AP阻断Kv通道后对Tca8113细胞的周期有明显的影响,4-AP阻滞该细胞于G0 /G1期。这与其他学者的研究结果相一致。孙涛等[11]在实验中发现5 mmol/ L的4-AP明显抑制细胞增殖,并存在明显的时间依赖性; 4-AP可使人乳腺癌细胞发生G0 / G1 期阻滞,同时G2 / M期细胞减少或接近消失。本实验表明: 钾离子通道参与了细胞周期调控,并具有一定节律性。其作用机制如下: 细胞周期( cell cycle) 是指连续分裂的细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程,分为间期( G1 期,S期,G2 期) 与分裂期( M期) 两个阶段。细胞周期是由周期素( cyclin) 、周期素依赖性激酶( CDK) 、周期素依赖性激酶抑制剂( CKI) 等调控的一个精细而又复杂的过程。K+、Ca2 +、Cl-等离子通道周期性表达不是细胞周期表达的“副产品”,而是参与了细胞周期调控,并具有一定节律性。G1 期是细胞间期的开始,是DNA合成前期,此期主要功能是合成RNA和核糖体,特点是物质代谢合成,细胞体积明显增大,主要是为S期DNA的复制做好准备工作。细胞进入G1 期的晚期就表示细胞已经进入了细胞周期,已经准备进行细胞增殖。4-AP阻滞Tca8113 细胞于G0 /G1 期,与本实验第一阶段的实验结果是相符的。

软化水体树脂对钙离子吸附实验研究 篇6

关键词：软化水体,水质,树脂,钙离子吸附

1 实验材料及主要测量仪器

001x7、D001和D113型树脂;不同浓度Ca Cl2模拟水样;大港石化污超滤单元污水;电感耦合等离子体原子发射光谱ICP-OES。

2 实验方法

将一定体积W的树脂加入到不同初始浓度C0的体积V的模拟水样中, 磁力搅拌器上搅拌2小时, 测量不同时间水样中的Ca2+浓度Ce。然后按照式1.1和1.2计算平衡吸附容量Qe。

将有机溶液 (仲丁醇、丙酮、正己烷混合配成, COD为340.58mg/L) 、Fe Cl3 (0.61mg/L) 、Na Cl (435.30mg/L) 加到模拟水样来考察树脂的抗干扰能力, 以及大港石化水样用来考察树脂的可重复利用性。

3 结果与讨论

3.1 吸附容量的比较

其结果见表1, 001x7型树脂的吸附容量最大, D001型的树脂吸附容量次之, D113型的树脂吸附容量最小。

3.2 吸附速率比较

如图1表明:三种树脂对钙离子的吸附速率都很快。D113型树脂与另2种树脂相比, 其吸附速率略小, 而001x7与D001型树脂的吸附速率基本相同。

3.3 抗干扰性比较

如图2可知, 三种树脂在不同的干扰因子存在的条件下, D001型树脂的平衡吸附率最大, 001x7型次之, D113型最差, 但三者之间的差距并不是很大。

3.4 可重复利用性

由图3比较可知, 001x7型树脂对钙离子的吸附容量最大, 且多次使用下降很小, 可重复利用性较好。

4 结论

钙离子阻滞剂 篇7

关键词：钙离子振荡,循环噪声,外信号

(一) 前言

自Benzi[1]发现随机共振现象以来, 人们在物理[2]、化学[3]及生物等[4]许多领域对这一异常现象进行了大量研究, 并且取得了可喜的成果。1993年, 胡岗研究小组[5]发现, 当无外信号输入的条件下, 噪声也能够诱导出振荡, 并发现噪音控制的时间尺度与振荡信号控制的时间尺度之间达到最佳匹配时, 非线性体系便会呈现出类似随机共振的行为, 这一现象被称为内随机共振、自治随机共振或相干共振。马娟在研究布鲁塞尔体系的相干共振行为时提出了一种通过循环噪声来诱导相干共振产生的新方法。一般来说, 形成相干共振可能需要大的噪声强度, 而大的噪声强度需要大的功率来产生, 这样不可避免地对体系可能会起不良的影响作用, 特别是生物体系更是如此, 而使用循环噪声是在噪声强度很小的情况下, 通过调节循环噪声的参数来调控相干共振, 这样就避免了大强度的噪声对体系的不利影响, 体现了循环噪声的应用优势。钙离子是细胞内最重要的第二信使之一, 它通过振荡的形式在细胞间及细胞内传递信息, 而这些信息的传递又与许多生理过程密切相关, 如肌肉的收缩, 细胞的受精, 基因的表达等等, 因此研究细胞内钙离子信号及其产生机理具有重要的生物学意义。如单一钙离子的隐式和显式内信号随机共振, 双重随机共振 (Stochastic Bi-resonance, SBR) , 以及钙离子体系的双参数内信号随机共振, 上述研究采用的噪声源是白噪声, 实际上随机力总有一定的相关时间, 用具有非零相关时间的循环噪声描述涨落更接近实际, 而循环噪声对钙离子体系的的影响作用到目前为止还未见报导, 因此我们认为这方面的研究具有潜在的实用性和创新性, 希望本文的研究结果能够对其它体系信号的传递和调控提供新的思路和方法, 同时也期望对其它体系中非线性现象的研究提供理论的指导和参考。

(二) 动力学模型与计算方法

本文采用Li-Rinzel等人提出的细胞质最小钙离子振荡模型, 其单个细胞的动力学方程为:

其中[Ca 2+]、[Ca 2+]ER和h分别表示细胞内Ca2+浓度, 钙库 (内质网) 中的Ca2+浓度及相应的钝化量;ICh是流经通道的Ca2+流;Ip是ATP从细胞内进入钙库中的分子流入其遗漏流IL;ah和βh分别是依附于三磷酸肌醇 (IP3) 和Ca2+的离子钝化速率常数.其它相应参数值为c0=.20μmol/L, 1c=.0185, ν1=6s-1, 1211.0-=sv, 139.0-ν=s, /1.0Lmolk3=μ, /13.0Lmold1=μ, d2=.1049μmol/L, d3=.09434μmol/L, d5=.008234μmol/L和a2=02.μmol/ (L-1⋅s-1) , 有关此模型的进一步信息可参阅文献。本文取[I P3]为控制参数, 对确定性方程 (1) 和 (2) 进行线性稳定性分析, 结果如图1所示, 若[I P3]<0.354μmol/L或[I P3]>0.640μmol/L时, 体系处于稳定态 (SS) , 若[I P3]取值在0.354和0.640之间时, 体系处于振荡态 (OS) , 本文取控制参数[I P3]=0.352μmol/L, 以使体系处于稳态区。

为研究循环噪声对钙离子体系振荡行为的影响, 我们在方程 (1) 中引入循环噪声ς (t) 和外信号, 因此方程 (1) 变为:

循环噪声ς (t) 实质上是由一个主要的高斯噪声源和经过一定时间的时间延迟再次注入的次要组分迭加而成, 数值表示如下:

其中ξ) (t代表均值为零, 强度为D的高斯白噪声, |ε|≤1表示经过延迟时间dτ后, 再次注入体系的白噪声的分数。因此, ς) (t的相关函数为:为了定性和定量地表征体系的相干行为, 信噪比[5]和相关时间是常用的表征手段, 且已证实两种表征方法所得的定性结果是相同的。在下面的研究中, 我们选用的是相关时间这一表征方法。x变量 (Ca2+的浓度) 的标准自相关函数可表示为相关时间可表示为体系的动力学方程 (1) ～ (3) 用四阶龙格-库塔方法进行数值计算, 计算中选取时间步长为0.01, 运行1000时间单位, 去掉前500时间单位的瞬时值, 每个计算结果都进行20次统计平均。

(三) 结果与讨论

为研究循环噪音对体系的调制作用, 我们取控制参数[IP3]=0.352μmol/L, 以使钙离子体系处于稳态。图2显示了体系的相关时间τc随循环噪声延迟时间的变化。由图2可以看出, 随着循环噪声延迟时间的增加, 相关时间τc先增大, 达到一个极大值, 然后随着延迟时间的增大开始减小, 出现了相干共振现象的第一个峰值。随着循环噪声延迟时间的进一步增大, 持续出现了相干共振现象的共振峰, 该现象表明钙离子体系在循环噪声的诱导下能出现多重相干共振的现象。说明体系的微弱信号可以随着噪声延迟时间的改变而被多次放大, 这对生命体系生物信号的处理和传递研究非常重要。在单细胞钙离子的动力学行为的研究中, 文献的结果表明内噪声或外噪声使得噪声和信号之间仅有一个匹配, 即单峰相干共振;文献研究结果出现了双重随机共振现象, 对在单细胞体系中出现多重相干共振现象还未有报导, 本文的研究结果表明单细胞体系同样能够出现多重相干共振现象。产生多重相干共振现象的原因可能是:在循环噪声的作用下, 体系不但可以跨过Hopf分叉点到达固有振荡区从而产生振荡信号, 随着噪声延迟时间的增加还可以使噪声诱导的振荡信号和噪声之间多次匹配, 从而产生多重随机共振[14].这表明调节循环噪声的延迟时间不仅可以实现对体系相干共振的控制还可以影响相干共振峰的个数, 通过调节延迟时间实现对细胞的一些重要功能的优化和调控, 希望我们的结果对理论研究有一定的帮助, 并在实验中能够验证这一结果。另外从图2还可观察到随着噪声强度从0.000005增强到0.001, 体系的相干共振强度随之下降。这说明体系中噪声和钙离子体系之间的协同性可以被大强度的噪音破坏。文献研究表明在脉孢菌生物钟体系内存在临界的噪声强度, 本文研究表明钙离子体系同样对噪声存在着临界噪声强度, 这对我们选择合适的噪声强度调节钙离子体系的相干共振具有很好的指导作用, 具体为:无论噪声强度多大, 我们可以根据延迟时间的相干共振曲线, 利用循环噪声“熄灭”噪声诱导的振荡, 在一些不希望发生噪声诱导振荡的情况下, 这种方法可能是实用的。同时如果噪声强度很小且保持不变, 可以通过调节延迟时间τd在很大范围内增弱噪声诱导振荡的性能。实际上, 一个大的输入噪声可能需要更大的功率来产生, 对体系可能起反效果;因此, 一个简单的循环噪声过程有利的, 我们可以通过调节延迟时间增强或抑制噪声诱导振荡的性能。

林敏等在研究双稳系统随机共振的控制时提出了采用反馈机制来控制随机共振的方法, 本课题组在研究钙离子体系的振动双共振中发现, 加入正反馈时, 与没有反馈作用时相比, 振动双共振的强度得到增强, 而负反馈时, 与没有反馈作用时相比, 振动双共振却得到了减弱, 与此类似, 我们把再注入噪声的分数ε=1暂称之为循环噪声正反馈系数, 若ε=-1时随着噪声延迟时间的增加是否会产生多重相干共振?相干共振的极大值又是如何变化的呢?其结果与ε=1相比是增大还是减小?为了回答这些问题, 我们研究了ε=-1时相同噪声强度下随延迟时间变化的相关时间的变化情况, 如图3所示。所得结果的极值与ε=1时几乎相同, 只是改变了相干共振极值的位置, 循环噪声ε=-1为什么只改变了极大值的位置, 而没有减弱极大值呢?文献用“随机范式理论”对布鲁塞尔子模型进行了分析, 证实“随机范式理论”在体系受到外噪声作用时是适用的, 并且指出了超临界Hopf分岔点附近, 若布鲁塞尔子体系受到的噪声强度比较小时, 噪声所诱导的振荡会呈现出周期性, 从理论上说明了相干共振行为主要是由有效噪声强度决定的 (有效噪声强度用σ表示) , 即有效噪声强度σ与循环噪声的功率谱成比例, 写成如下形式:

其中循环噪声的功率谱为:

而且表明信噪比是有效噪声强度σ2的单值函数, 本文选用了相关时间作为相干共振的量度, 与信噪比定性上是一致的, 因此也应是有效噪声强度σ2的单值函数, 很明显, 当噪声强度D固定时, 随着噪声延迟时间的变化, 会出现多重相干共振, 由于本文所选用钙离子体系不同与布鲁塞尔子体系, 噪声对体系的动力学行为的影响自然有差异, σ与循环噪声的功率谱成比例可知, ε取值的正负只能改变相干共振极值位置, 而不改变相干共振的极值大小, 这也是不同的噪声强度的极大值对应的噪声延迟时间不相同的原因。鉴于此因, 下面的研究我们只考察再注入噪声分数范围为0<ε≤1的情况。

上面考察了噪声强度一定时, 随着循环噪声延迟时间的变化出现了多重相干共振现象, 那么在延迟时间相同的情况下, 噪声强度的改变是否也能出现多重相干共振现象呢?为此, 我们又进一步研究了体系在噪声延迟时间一定时, 随着噪声强度的变化相关时间的变化情况, 如图4所示, 体系在延迟时间一定时, 随着噪声强度的变化, 出现了单峰相干共振的现象, 而共振强度随着延迟时间的增大而减弱, 到τd=.59时达到最强, 当延迟时间τd<5.9或τd>5.6时, 体系的相干共振现象就消失了, 这说明在噪声强度一定时, 存在一个合适的延迟时间范围5.9≤τd≤6.5使得钙离子体系形成相干共振.表明钙离子体系中并不是所有的循环噪声延迟都可以引起相干共振, 存在一个延迟时间为5.9≤τd≤6.5的敏感范围使相关时间有一个极大值。马娟研究布鲁塞尔子体系时表明, 延迟时间的任意改变只会改变相干共振曲线的峰值的位置, 不会改变峰值的大小, 本文的研究表明, 在钙离子体系中, 存在一个合适的延迟时间范围, 且相干共振曲线的峰值位置基本不发生变化, 但峰值的大小发生了变化, 可能的原因是因体系的不同而异, 其中的机制值得进一步研究。

前述内容研究了ε绝对值相同时对体系相干共振的影响及延迟时间一定时体系相关时间随噪声强度的变化, 同样地, 我们还研究了再循环噪声的分数ε对体系的影响。文献表明噪声强度的大小和距离hopf分岔点的距离会影响相干共振的强度和共振峰的个数, 那么再注入噪声分数ε的大小对体系共振产生什么样的影响呢?模拟结果如图5所示, 通过调节循环噪声的再注入噪声分数ε可以改变相关时间的大小, 但对结果的定性行为没有影响, 在循环噪声的延迟时间相同时, 随着再注入噪声分数ε的变化, 相干共振的极值所对应的延迟时间的位置没有改变, 使前面的结论再次得到验证, 既ε的变化不改变相干共振极值的位置, 同时从图5也可以看出, 相干共振的振幅随ε的增加而增大。因此调节ε也可以作为一种调控噪声诱导振荡性能的追加方式。

D=0.00005

文献研究表明生物钟振荡体系通过调节外信号的振幅和频率可以对系统内信号随机共振进行调节, 受该研究结果的启示, 外信号是否会对钙离子体系的相干共振行为起到类似的影响作用呢?为此, 这一部分内容将研究外信号的引入对钙离子体系的影响。首先, 我们研究了噪声强度D=0.00005外信号振幅一定时相关时间τc对延迟时间τd的依赖关系, 从图6中可观察到, 再注入噪声分数ε=1, 信号频率为ω=.005时, 随着振幅的增大, 系统的相关时间随噪声延迟时间的变化情况, 体系的相干共振峰的位置相应地向右发生了偏移, 表明信号的存在改变了相干共振峰的位置, 原因可能是信号频率改变了峰的位置;相干共振峰的峰值随着振幅的增大而增大, 可能的原因是低频信号的振幅越大, 系统达到共振所需要的噪声能量就越小, 即所需的噪声强度就越小。在相同的延迟时间内 (如33秒内) , 信号的加入使相干共振峰的个数由三个减少为两个, 说明信号的存在抑制了相干共振的发生, 1999年, Gammaitoni在研究修正的施密特电路过程中的随机共振行为时, 指出通过改变加在施密特电路中的两个外信号的初相来达到提高或者抑制随机共振的行为。文献研究表明改变体系距离Hopf分岔点的距离能够影响其共振行为, 本文提出了一种通过加入外信号来控制相干共振现象的方案。当外信号振幅取其它值时, 我们可以得到类似的结果。

ω=0.05

在图7中我们研究了外信号频率的变化对相关时间τc对延迟时间τd的依赖关系的影响。由图7中我们可以看到, 取噪声强度D=0.00005, 再注入噪声分数ε=1, 信号振幅为ω=.005时, 若低频频率ω=.0005, 相干共振峰的峰值随着延迟时间的变化极大取值约为:9.2728, 5.5788, 6.049;随着频率增至ω=.005, 相干共振峰的峰值随着延迟时间的变化极大取值约为:16.261, 9.138;频率增大到ω=5.0时, 共振峰的个数和极值都增大。这说明低频信号频率的增大, 有益于系统相干共振的增强。本课题组在研究钙离子体系的振动双共振中指出, 低频信号的频率增大, 系统的振动双共振减弱, 与本文的结论相反, 可能的原因是所选择的钙离子的体系不同, 所加入的噪声不同, 对系统的影响自然有差异, 其中的机制有待于将来从实验和理论的角度进一步探索和研究。

比较图6和图7可以发现, 当加入外信号时, 外信号振幅或频率的改变均会引起第一个共振峰的极值增大较多, 可能的原因是:在噪声延迟时间较小时, 作用到钙离子体系的周期信号在形成第一个相干共振峰时更容易使噪声能量集中在低频区域, 体系不仅产生了随机共振, 而且所产生的共振效应更加强烈。以上结果表明, 外信号的振幅和频率的变化对钙离子体系的相干共振均具有重要影响, 事实上, 真实体系中, 处于复杂环境的细胞会受到来自胞外的不同频率和振幅信号的作用, 细胞可能就是利用相干共振通过选择合适的外信号振幅或频率实现对钙离子体系振荡行为的调节。

(四) 结论

本文利用有和无外信号作用的钙离子体系, 数值模拟了循环噪声对体系多重相干共振的影响及对相干共振的控制, 结果表明:无外信号情况下, 噪声强度一定, 再注入噪声的次要组分为ε=1时, 随着噪声延迟时间的增加, 系统产生了多重相干共振现象, 且再注入噪声的次要组分ε的正负对相关时间的大小没有影响, 仅对相关时间极值的位置产生了影响, 但再注入噪声的次要组分ε取值的大小对相干共振强度有重要影响。研究为我们指出了一种调控噪声诱导振荡的方案, 同时说明细胞的信息在非线性体系中可以被噪声的扰动诱导出内在的有序现象, 这个结果具有十分重要的生理学意义。当加入外信号时, 随着信号振幅的变化, 在相同的噪声强度下, 相干共振的幅度得到增强;随着外信号频率变化, 出现了比振幅变化复杂的相干共振现象。且外信号的加入, 均使第一个相干共振的极值增大比较多。共振现象在物理[2]、化学[3]及生物体系[4]中普遍存在, 期望我们的研究不仅为钙离子体系的共振提供实验指导, 更能通过它设计一种最好的调控方案, 同时也期望能对其它非线性体系的共振提供理论的指导和参考。

参考文献

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[4]Petracchi D, Gebeshuber I C, Defelice L J, et al.Stochastic resonance in biological systems[J].Chaos&Fractals, 2000, 11 (22) .