灭菌注射用水（精选七篇）
灭菌注射用水 篇1
1 对象与方法
1.1 对象
本组60例均为气管切开患者, 随机分为2组, 实验组60例, 男44例, 女16例, 年龄8～72岁;对照组20例, 男42例, 女18例, 年龄11～69岁。两组患者年龄、性别、意识状态、病情、治疗方法上, 差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
(1) 实验组均采用一次性带泵可调节输液器连接250mL灭菌注射用水, 排气后去掉头皮针头, 将其软管置入气管套管内3～6cm, 并固定于气管套管外周, 调节湿化速度为5～12mL/h或3～4滴/分钟持续气道湿化, 24h总量不超过300mL。 (2) 对照组采用传统气道湿化方法:生理盐水250mL+a-糜蛋白酶1600U湿化液用5mL注射器抽吸3～5mL, 每1h向气管套管内滴注1次, 也可根据患者痰液的黏稠情况调整湿化液量和间隔时间。
1.3 效果观察
观察两组患者出现痰痂形成、刺激性咳嗽、肺部感染等。
1.4 统计学方法
使用SPSS13.0统计软件分析, 计数资料采用χ2检验。
2 结果
两种湿化方法不同效果比较, 见表1。
3 讨论
3.1 合理的呼吸道湿化, 可起到稀释痰液、有利于黏液纤毛转运, 促进痰液及时排出、保持呼吸道通畅、有效预防肺部感染的作用。若呼吸道湿化不足可使分泌物因水分丧失而变得黏稠, 痰不易咳出或吸出, 易造成堵管。同时患者咳嗽反射受抑制, 分泌物潴留在支气管中可导致肺泡表面活性物质减少, 肺顺应性下降, 而诱发肺部感染[3]。
3.2 生理盐水作为湿化液是临床上一直沿用的气道湿化的常规护理。但据报道, 用生理盐水作为湿化液不仅不能稀释痰液, 而且会造成细支气管阻塞和感染。有研究表明, 生理盐水根本不能和分泌物混合, 而当一定量的盐水进入气道时会引起患者的咳嗽, 导致大量的气体进入气道和肺, 随咳嗽进入气道的气体可使痰液进一步向纵深转移而进入肺。另外生理盐水进入支气管内水分很快蒸发, 钠离子沉积在支气管和肺泡内, 形成高渗状态, 易引起支气管炎、肺水肿, 影响气体交换, 而且化钠结晶析出, 沉积黏附于气管、支气管壁上, 影响气管、支气管猫膜上皮细胞的纤毛运动, 不利于痰液的排出。
3.3 灭菌注射用水为低渗溶液, 水分蒸发以后, 留在气道内的水分渗透压符合生理需要, 因而痰液变稀, 保持了呼吸道纤毛运动的活跃, 有利于痰液排出, 部分患者甚至可以自己把痰液从气管导管咳出, 减少了负压抽吸次数, 降低了负压抽吸引起气道黏膜损伤出血的机会。灭菌注射用水是一种不含杂质和有机成分的低渗液体, 不利于细菌的繁殖, 有一定的抑菌作用[4]。
3.4 持续湿化气道是一种操作简单、安全、有效的方法。与传统湿化法比较有如下优点: (1) 在采用一次性带泵可调节输液器持续泵入灭菌注射用水气道湿化过程中, 更符合人体气道的生理特点, 使人工气道始终处于良好的湿化状态, 降低了痰液的黏稠度, 不易形成痰痂或痰栓, 痰易于吸出, 缩短了每次吸痰时间, 减轻了吸痰对患者气道的刺激和损伤。间断湿化法因湿化不良致痰液黏稠, 吸痰困难, 导致需反复而较长时间的吸痰, 所以容易引起气道黏膜的损伤出血。 (2) 持续气道湿化采用的是密闭式持续滴入法, 不需重复操作和反复开放气道, 避免了间断湿化中需反复抽取湿化液, 频繁打开气道的操作, 有利于患者休息, 减轻了护士工作量[5]。
4 小结
一次性带泵可调节输液器持续泵入灭菌注射用水湿化气道, 取材方便, 成本低。能准确调节滴速, 克服了常规方法滴入湿化液不均匀引起的呛咳和憋气等症状, 减轻患者不适, 更符合气道生理要求, 操作简单, 安全有效, 节省人力, 且保证了湿化效果, 减轻了护理工作量, 弥补了微量注射泵、输液泵、镇痛泵投入成本过大的缺点, 减轻了病人医疗费用, 经济实用。
摘要：目的 探讨一次性带泵可调节输液器持续泵入灭菌注射用水在气管切开术后气道湿化中的应用效果。方法 120例气管切开患者随机分为实验组和对照组各60例。实验组采用一次性带泵可调节输液器持续泵入灭菌注射用水湿化气道法, 对照组采用传统的间断注入生理盐水+a-糜蛋白酶湿化气道法。结果 实验组痰痂形成、刺激性咳嗽、肺部感染的例数明显小于对照组, 差异有显著性 (P<0.01) 。结论 采用一次性带泵可调节输液器持续泵入灭菌注射用水湿化气道效果优于传统间断生理盐水湿化法, 具有操作简单, 安全, 有效, 用量准确、匀速, 保证湿化效果等优点。
关键词：灭菌注射用水,气管切开,持续气道湿化
参考文献
[1]史有惠.气管切开术后气道湿化的护理体会[J].当代护士, 2011 (5) :31.
[2]秦霞, 李萍, 张秀敏, 麻春英.两种气道湿化方式对颅脑损伤气管切开患者的影响[J].护士进修杂志, 2010 (10) :913.
[3]孔梅枝.2种气道湿化给药法在气管切开护理中的效果比较[J].当代护士, 2008 (7) :31.
[4]喻彩玲, 李复员.两种湿化液在气管切开术后湿化气道的效果[J].当代护士, 2011 (2) :140.
灭菌注射用水 篇2
1 仪器
全自动程控手动门快速冷却灭菌器 (广州市华南医疗设备有限公司) ;YXQ-WF32D-0.6卧式矩形压力蒸汽灭菌器 (四川省新德医疗器械有限公司) 。
2 方法与结果
2.1 灭菌设备选择
灭菌是指用物理或化学的方法杀灭全部微生物, 使之达到无菌保障水平。灭菌主要方法有热灭菌法、间歇灭菌、辐射灭菌、渗透压灭菌、干热灭菌、湿热灭菌、化学试剂灭菌等方法。注射剂通常采用干热灭菌。干热灭菌法, 是利用利用燃气和电能直接加热空气, 将加热的空气进行循环, 保持干燥与高温状态杀灭微生物的一种方法。干热灭菌一般采用135℃~145℃3~5小时;160℃~170℃2~4小时;180℃~200℃0.5~1小时;200℃以上0.5小时以上等灭菌方法。将空瓶由输送带送到卸托盘机, 将托盘逐个卸下, 空瓶随输送带送到卸箱机中, 将空瓶从箱子中取出, 经清洗干净, 从卸箱机取出的空瓶, 由另一条输送带送入洗瓶机消毒和清洗, 经瓶子检验机检验, 符合清洁标准后进入灌装机和封盖机。饮料由灌装机装入瓶中。装好饮料的瓶子, 加盖涤纶薄膜、胶塞, 轧铝盖, 分别采用快速冷却灭菌器和卧式矩形压力蒸汽灭菌器于120℃热压灭菌35min。
2.2 可见异物检查
2.2.1 灯检条件
灯检应具备灯检应在暗室中进行、光照度可在1000~4000lx范围内调节、具有不反光的黑色背景和不反光的白色背景和底部、检查人员视力测验均应为4.9或4.9以上 (矫正后视力应为5.0或5.0以上) 、应无色盲等条件。
2.2.2 检查方法
取供试品20支 (瓶) , 除去容器标签, 擦净容器外壁, 轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮 (注意不使药液产生气泡) , 必要时将药液转移至洁净透明的专用玻璃容器内;置供试品于遮光板边缘处, 在明视距离 (指供试品至人眼的距离, 通常为25cm) , 分别在黑色和白色背景下, 手持供试品颈部使药液轻轻翻转, 用目检视[2]。
2.3 试验方法
分别取上述灭菌器灭菌的乳酸环丙沙星注射液, 检查可见异物, 结果发现快速冷却灭菌器灭菌的乳酸环丙沙星注射液中析出白色晶型沉淀物, 可见异物检查不合格;而卧式矩形压力蒸汽灭菌器灭菌的乳酸环丙沙星注射液可见异物检查好, 合格。采用全自动程控手动门快速冷却灭菌器灭菌不合格批次和不合格率:101102合格支数为1200, 不合格只数为1253, 不合格率为51.08%;101103合格支数为1125, 不合格只数为1056, 不合格率为48.42%;101104合格支数为1010, 不合格只数为923, 不合格率为47.75%;100501合格支数为900, 不合格只数为856, 不合格率为48.75%;100502合格支数为1021, 不合格只数为1011, 不合格率为49.78%;100503合格支数为1021, 不合格只数为1096, 不合格率为51.77%;采用采用全自动程控手动门快速冷却灭菌器灭菌不合格率均在百分之四十以上。
3 讨论
全自动程控手动门快速冷却灭菌器系新型药液灭菌设备具有装有安全、可靠、操作简单的机动门、自动化程度更高、配备真空系统、灭菌室内冷空气能彻底排除;可编程序控制器对整个灭菌过程进行自动控制;符合压力容器规范的安全联锁装置, 确保操作安全, 可靠元件配置选用国际知名品牌, 确保整机的先进性和长期无故障运行;采用进口PC机触摸屏组合的控制系统, 保证整机可靠的自动运行;灭菌室采用优质不锈钢, 防腐保洁等特点。但用快速冷却灭菌器灭菌乳酸环丙沙星注射液, 在澄明度检查时, 发现药液中析出白色晶型沉淀物, 可见异物不合格。采用用卧式矩形压力蒸汽灭菌器灭菌的药液无沉淀物产生, 可见异物合格。我们用同一批配制的药液, 分别用快速冷却灭菌器和卧式矩形压力蒸汽灭菌器进行灭菌对照试验, 结果发现用卧式矩形压力蒸汽灭菌器灭菌的药液, 没有沉淀物产生。为探明药液中析出白色晶型沉淀物的原因, 同时分别取快速冷却灭菌器与卧式矩形压力蒸汽灭菌器灭菌, 同一批配制的乳酸环丙沙星注射液, 检查p H值及测定含量, 两种灭菌器灭菌的药液p H值与含量结果一致。用卧式矩形压力蒸汽灭菌器灭菌的乳酸环丙沙星注射液和快速冷却灭菌器灭菌的乳酸环丙沙星注射液最大的差别就在于可能系水快速冷却时, 温度显著下降。我在使用全自动程控手动门快速冷却灭菌器将快速冷却系统关闭, 结果发现, 可见异物检查合格, 所以乳酸环丙沙星注射液不宜采用快速冷却灭菌器灭菌, 宜用自然冷却的灭菌器灭菌或者关闭快速冷却系统让其缓慢冷却。
参考文献
[1]孙佳良, 尤君.癌痛患者使用麻醉性镇痛药品情况调查[J];中国误诊学杂志, 2007, 30.
灭菌注射用水 篇3
1 仪器与试药
1.1 仪器
XG1.KDE-2.5B快速冷却灭菌柜 (山东新华医疗器械股份有限公司) ;UV-1206紫外分光光度计 (日本岛津) ;WZZ-2A自动旋光仪 (上海物理光学仪器厂) ;pHS-3C型精密pH计 (上海雷磁仪器厂) ;XW-80A型旋涡混合器 (上海医科大学仪器厂) 。
1.2 试药
50%葡萄糖注射液 (我院制剂, 批号:100130;100409;100622) 。
2 方法与结果
根据葡萄糖注射液受热后的变化, 重点对其进行实验。方法如下:注射液在灭菌柜内排列4层, 由下至上定为h1、h2、h3、h4, 每层的四个角定为S点, 每层中心定为M点, 分别对3批注射液在不同的位置抽取样品1瓶, 对样品进行pH值、含量测定、5-HMF限量检查, 结果pH值、含量、5-羟甲基糠醛 (5-HMF) 限量检查有较大差异, 其中5-HMF在同一个灭菌柜内不同位置, 其检查结果相差很大, 有时有超出限度的情况。在实验过程中用留点温度计作对照, 把留点温度计放入灭菌柜内每层的4个边角、中心位置, 结果与实验结果一致。结果见表1。
3 讨 论
灭菌柜内第3层M点温度最高, 灭菌完毕后, 此位置散热相对较慢, 葡萄糖注射液受热时间相对较长, 药液中葡萄糖的分解产物5-HMF相对增加, 含量相对降低, 因此可在此位置抽取样品作葡萄糖含量测定及5-HMF限度检查;第1层S点温度最低, 可在此位置抽取样品作细菌内毒素检查。根据灭菌柜内温度特点来抽取样品, 可以保证了每批输液的质量。
参考文献
灭菌注射用水 篇4
因此，基于此要求，本文就着重针对灭菌工艺中灭菌温度小于115℃，8≤F0<12的残存杀灭法的最终灭菌，讨论如何进行更为有效，低成本和科学性的验证。
1 验证设计
1.1 产品特性及验证目的
验证琥珀酰明胶注射液的灭菌工艺能够满足设计要求。琥珀酰明胶注射液是一种代血浆，其特点是密度和粘度较大，其热穿透性能较弱。
1.2 验证方案
灭菌验证包括四个部分：灭菌设备的空载热分布，装载热分布(包括满载和最小装载)，产品装载下的热穿透及微生物挑战试验。其中，产品装载下的热穿透及微生物挑战试验是验证的关键部分，该部分使用待注册产品-琥珀酰明胶注射液重复进行3次。
1.2.1 灭菌前微生物污染水平测定
需定期对环境中的微生物进行监控，从而对环境微生物的耐热情况进行监控。在灭菌前，需对生产的产品确定微生物限度的标准，并进行微生物限度分析，以确定符合该限度值。同时，应检测产品中是否含有耐热菌。本公司灭菌前的微生物限度为小于100cfu/ml。
1.2.2 空载热分布
使用15个Kaye探头进行灭菌柜的空载热分布。
1）满载热分布
使用30个精度为0.2℃的Keya探头分别插入30个装满直立式输液袋产品中，放置可能出现温度最冷点和F0值最低点的地方。通常情况下，每个灭菌车的中央以及靠近装载和卸载气动门的地方都是容易出现冷点的地方。同时，灭菌柜本身自带探头以及空载热分布最低点也需设有探头。
2）产品装载下的热穿透及微生物挑战试验
完成上述确认数据及研究后并不能证明生产的产品的经过相应的灭菌程序下就能满载灭菌要求。以本公司生产的琥珀酰明胶注射液为例，其密度和粘度就远大于热分布中所采用的试验品注射用水，因而其灭菌时热穿透性也应小于注射用水，其灭菌效果也应小于注射用水灭菌时的灭菌效果。
在灭菌工艺验证时，将Keya探针插入产品中，同时，相应的产品中放置一个生物指示剂。在灭菌完成后，读取探针所显示的物理F0值，以判断是否满足>8的要求。同时，将生物指示剂取出，将其分为原液，10倍稀释液，100倍稀释液放置于60℃的条件下培养48小时，对为灭菌杀死的细菌进行计数。并按照下列公式计算生物F0值(Bio-F0)。
依据生物指示剂的D值，灭菌前总菌数和灭菌后残存菌量可计算其生物F0值(Bio-F0):
其中D121为默克公司提供，Nt的数值在试验前对该批生物指示剂培养所得到的总菌数。
依据生物F0值结果，进一步计算该灭菌程序下对此产品的无菌保证度：
由于SAL=Nt’，因此可以计算出SAL
其中：Bioburden N0为假设产品中存在的微生物限度，我公司标准为100cfu/ml.，Bioburden D121是指人为选择的并且较产品中可能存在的耐热菌D值更高的一种挑战菌的D值。本次试验的微生物污染水平显示无耐热菌，因此我们选D值为0.5。
使用琥珀酰明胶注射液进行灭菌工艺验证，计划进行3个循环的验证。每个循环进行一个满载，一个最小装载的灭菌验证。
2 结果与讨论
依照方案实施了本验证，结果如下：
1)对三批验证用的琥珀酰明胶注射液灭菌前进行微生物限度检测，结果显示微生物限度均在小于100cfu/ml范围内，且无耐热菌存在。
2)空载热分布结果显示，整个灭菌柜温度分布均匀不存在最冷点。
3)装载热分布结果显示：最大装载(12个灭菌车装载)和最小装载(1个灭菌车装载)的温度最小值均在卸载门口处。
4)使用琥珀酰明胶注射液进行灭菌工艺验证，进行3个循环的验证。每个循环进行一个满载，一个最小装载的灭菌验证，其中，由于第二个循环的满载试验中有一个探针显示物理F0值小于8，故此循环重做，进行四次的灭菌验证，其SAL均大于6，结果表明：残留杀灭法的灭菌程序对于琥珀酰明胶溶液的灭菌工艺在物理上是有效的，并获得了指定的灭菌温度及F0值，也达到无菌保证值<10-6及足够生物指示剂的对数减少值，即能够到达百万分之一的无菌保证水平。
3 结论
依照此验证方法建立的验证方案可以有效满足以下要求：
1)对于不能耐受高温的内包装材料的产品，通过建立适当的灭菌程序，并依照上述方法建立完善的验证方案，能够提供可信赖的数据结果给国家药监部门以通过注册审批。
2)由于局限于测试设备，无法建立对环境微生物的D值进行控制的企业，能够通过对每次生产时微生物污染水平进行监测，建立微生物限度水平，并将其应用到灭菌验证中。依照上述验证方案，得出具有说服力的结论以证明灭菌程序对目标产品的有效性。
参考文献
[1]徐敏凤.用于最终灭菌药品 (注射剂) 的蒸汽灭菌工艺及验证指南.
注射用水使用点的设计与实现 篇5
中国药典规定注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放,主要目的是抑制微生物繁殖。
由于低温存储注射用水需要消耗大量冷却水尽快将蒸馏的高温注射用水冷却至4℃以下,并且在使用时又将水温升到合适温度以便适应于制药工艺,总体能耗非常高;另外在4℃以下温度存储注射用水仅能对注射用水中的微生物起到延缓生长繁殖的作用,不能做到长时间无菌存储,因此,一般制药企业对注射用水往往采用高温储存和循环。而许多制药工艺用水均使用65℃以下的注射用水,因此,高温的配送系统同低温使用操作形成矛盾,文中结合GMP规范和药厂实际情况,参考欧洲药典及美国药典,简述几种配送方式及各自优缺点,并在设计、采购、施工、系统运行方面提出少许建议。
1 设计依据
使用点降温的设计应当既是环路分配设计的依据进行,也会依据环路进行详细设计。对于一个特定的使用点,采用不同的环路分配方式,降温的处理方式也不一样,国际制药工程协会(以下简称:ISPE)编写的制药工程指南第四卷中列举8种分配方式,这些分配方式在各企业的注射用水分配系统中分别被不同程度的采用,在此分别绘制和作简单描述(见图1)。
图1 a为最基本的分配方案图,整个循环回路均为高温,系统运行温度完全满足中国、欧盟、美国、日本等国家GMP规范要求;这种系统对微生物控制很好,适用于各点均为高温热水,但不能提供常温用水,这也是本文提出的需要解决的主要问题。
图1c为最基本的热储冷配方案图,管路提供使用点为常温水,出罐和回罐均为高温注射用水;由于两个换热器之间管路长时间处于低温循环状态,因此在无用水需求时应关闭冷却换热器的冷却最大缺点在于能耗大、投资较高。
图le为常温分配系统,用于蒸馏法得到注射用水分配时,能耗相当大,并且臭氧残留对制品有一定影响,目前在制药行业较少被采用。但由于系统消毒灭菌成本非常低,常被推荐使用于纯化水系统。
笔者认为其他几个分配系统大体可由这几种分配方式衍生而出,并且实际注射用水分配系统中常常需要根据用点情况,采取多种分配方式相结合的方式以达到较高的效益投资比例。
2 使用点设计
用户需求是最基本的设计依据,特别是每个用点每个时段的水量、水温和水压需求,这是整个水系统个组件计算和选型依据。例如,工艺储罐配液和CIP清洗对水量、水温、水压需求不同,并且两种操作所处时段也不相同,合理地分配环路中的使用点可以给企业降低大量运行成本。因此,使用点的分配是设计之初应该着重同使用部门讨论并确认的,并由此形成工艺流程图。
管道施工设计一般按照如下优先级别进行:风管、洁净管道、普通给排水及电力,因此注射用水管道施工设计除以设备布局图为依据外,还应当参考风管施工图,并且尽量避免与风管在同一标高上形成交叉,如果出现交叉,在供水路径中可以向上跨越风管并根据需要设定放空阀门,在回水路径中向下跨越风管并根据需要设定低点排污阀。
“无死角”设计包括环路和使用点,对于环路可以采用“T型零死角阀门”或满足3D要求的支管,对于用点可以从四方面去完善:U型弯直接连接到设备,可拆卸的连接,洁净气体吹扫,引入在线灭菌。与设备相连接的使用点(如灌装洗瓶机、配液罐、冻干机)往往在阀门出口端有很长一段盲管,设计应当考虑此段管路的处理,如吹扫或纯蒸汽灭菌及其排放措施,无论如何应使环路出水点高于使用受水点(见图2)。
注射用水管道的排放应当采用空气破除方式(俗称:气断),排水口不能采用任何方式与排水落水点物理接触(如:直接连接排水地漏或通过软管接至地面等),即必须采取物理隔离或分断。
换热器采用双管端板管壳式换热器(简称:双管板换热器),这种换热器采用胀管结构,不论是注射用水管道渗漏还是冷热介质渗漏,都将渗漏在外室,而外室直接与大气相通,不会形成交叉污染;这种换热器体积都比较庞大,设计时应考虑尽量不要安放在洁净室;对于用水量较小的单个用点,也可以采用Alfa Lafal提供的Pharm-X换热器。
使用点的阀门建议优先选用T型零死角阀门或U型弯一体阀门,其次选用U型三通配二通阀门;如果选用后者,应确保管道与阀门中心距离应当满足“无死角”要求。
另外,控制和操作方式也是主要的用户需求,自动控制或手动控制会有不同的投资成本和操作成本,因此,控制方式的设计也应在使用点分配阶段完成。对于与设备相连的使用点(如:冻干机、分装线、工艺罐等)建议采用气动隔膜阀进行自动控制,阀门开关由终端设备控制,例如,分配环路控制系统提供一个空节点,当系统中为合格水时节点闭合,提供一个无电势节点给终端设备,终端设备需要用水启动即可,简单的说就是水合格信号与设备需水信号形成与门控制逻辑;如果使用点为手动控制阀,建议设计壁板嵌入式红绿指示灯,绿灯表示可以用水,红灯表示不可以用水,能否用水的参数定义在系统程序编制时定义。
3 采购
施工图设计完成,将生成材料需求表,包括储罐、泵、阀门、管道管件、电控材料等,密封垫和阀门膜片材质应优先选用PTFE (聚四氟乙烯),如果选用EPDM (三元乙丙橡胶)应考虑膜片长期使用和灭菌的温度耐受性。
管道管件建议选用316L材质,对于同一环路的管道、变径、阀门等应当采用同一种接口标准,如ISO2037、ASME BPE、3A等,水平安装的变径应当采用同底变径,避免管道处理后的液体滞留,由于阀体几乎终身不坏,应尽量采用焊接方式。采用内壁电抛光的管道和阀门是首选,因为在同样抛光度情况下,电抛光内表面没有尖利锐角,比机械抛光内表面更加光滑,对系统中的杂质和微生物滞留能力更小。
所有传感器、仪表等测量控制仪器安装所需接口建议采用卡箍连接以便于进行环路校验。
4 施工
现场施工是整个工程中最难控制的环节,良好的施工组织和现场管理将给调试和今后长期使用维护减小风险和负担,其管理核心为洁净施工、保护焊接、预防腐蚀;在此根据几个项目洁净管道施工现场管理情况,提出一些建议仅供参考。
材料必须分类分架存放,不得堆放在潮湿、易积尘或露天环境。存放的任何不锈钢材料及工具不得与货架或其他碳钢材质物品接触,以免发生电化学腐蚀。
所有管道焊接采用惰性气体保护自动轨迹焊,不得以情况下可以采用气体保护手工焊接,对于自动轨迹焊接和手工焊接必须先焊接试样,确认合格方可在管道中进行焊接,未焊透或表面氧化为深蓝色甚至黑色为不可接受。为确保焊接质量,10%～20%的自动焊内表面及100%手工焊内表面的内窥镜检查被广泛推广使用。
水平安装的变径应确保变径的一面在正上方,水平安装的阀门应确保排放水平线位置高于管道中心轴线,温度、电导等传感器或变送器的安装应避免液体流过时产生死角、水坑或气袋。
换热器安装应考虑渗漏排污和检修空间,并应同管道安装一样具有1%左右排放坡度。
所有非洁净区域的洁净管道固定、支撑均采用硅胶垫隔离,避免管道与支架之间形成电化学腐蚀。
管道清洗是每个工程施工完必须的步骤,如果采用的是机械抛光管道,一般建议采用酸洗和钝化两步,如果采用电抛光管道,建议采用脱脂和钝化工艺处理管道内表面,这两种管道表面的区别在前面已经提到。
5 调试运行及日常管理
调试目的为确保施工达到设计要求,并最终满足用户需求,建议模拟生产条件进行,在确保每个使用点水质连续监测合格情况下,对同时运行的用点进行水量、水压、水温测试。并对是用点低于65℃的最长持续时间和高于65℃的最短持续时间给出建议,一般来说,此建议将在系统验证后被反应到标准操作程序(简称:SOP)中。有文献表明:注射用水管道长期运行在85℃以上将会使钝化过的316L管道内表面产生“红锈”,因此,ISPE一些专家建议系统运行温度为70～80℃。
日常运行管理除进行日常用水操作和水质监测外,还包括灭菌操作,大多数文献和企业实际操作采用纯蒸汽对注射用水管道进行定期灭菌的方式。由于蒸汽灭菌时,在气体流通途径中,支管道处、阀门前端、环路系统U型弯底端等未完全保温处极易产生冷凝水,冷凝水产生后,将会导致灭菌效果降低,因此在进行注射用水管道灭菌时,均将各个低点阀门保持一个微小开度,保证冷凝水排出,而这些阀门主要包括技术夹层中的管道低点、各个用水点等,这给灭菌操作带来很多麻烦,而且在灭菌完成后的冷却阶段,管道将在无任何过滤或隔离的情况下直接吸入环境空气,由于空气中含有尘埃粒子,这些粒子是各种细菌、病毒附着的场所,因此极易导致管道灭菌后染菌。
鉴于此,而且在同等压力和体积条件下,水的热容值远高于蒸汽的热容值,建议采用过热水灭菌(见图3),具体操作方法是:在系统各个注射用水点不使用的情况下,保持罐内三分之一或更少的注射用水确保整个系统能够持续循环加热,夹层加热注射用水至121～125℃,此过程中,注射用水泵始终保持开启状态,通过监测回水温度持续时间即可,此方法优点在于同体积同温度情况下,水的热容值非常高,在管道中流动过程中,可以忽略冷却因素对灭菌的影响,而且对于支管小于3D的管路也能起到非常好的灭菌作用。在两个项目中,经测试,过热水出罐温度为123℃液体流速1.1m/s情况下,管道低点处温度很容易达到121℃灭菌温度并会一直持续到灭菌结束。为确保灭菌后液体pH、电导和TOC变化最小可以在灭菌结束后降温阶段对罐体进行冲氮回空,不建议将灭菌完成后的液体(特别是管路中液体)完全排空,全排空可能导致管路负压吸入空气而导致生物污染。
虽然采取多种措施确保系统长期稳定运行,仍然建议对水质各个参数进行常年记录和趋势分析,根据系统的设计条件、正常运行范围和允许运行范围合理的设定警戒点和行动点,避免产生任何的非一致性,这也是国内制药企业亟待提高之处。
6 结束语
注射用水是制药企业必须的原材料之一,也是GMP检查中必查项目,2010年版药典也大幅提高药用原辅料标准,要求对注射剂所用原辅料应从来源及生产工艺等环节上进行严格控制并符合注射用的质量标准。稳定良好的水质对确保产品质量非常关键,而良好的系统设计、施工、运行管理、维保对确保水质也很重要;保证良好的水质也在一定程度上保证健康。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范专家修订稿,2009
[2] Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities.Volume 4 Water and Steam System First Edition/January 2001
[3] American Society of Mechnical Engineers.ASME BPE Bioprocessing Equipment.2005
注射用水系统质量控制的难点及对策 篇6
注射用水系统是生物制药企业基础的核心设备, 其功能和用途是按照设计的质量标准及产能制备并保证药品生产工艺用水 (纯化水、注射用水及纯蒸汽) 的供给。在注射用水系统的实际运行过程中, 影响水质的因素及环节是多方面的。系统的复杂性导致制备、使用、管理工艺用水面临诸多难点及风险。新版GMP的条款及理念阐明, 注射用水系统以水质为最终目标的质量保证与质量控制, 核心是建立质量标准与质量管理体系。
本文结合新版GMP、《中国药典》2010版的相关标准、规范与要求, 以注射用水为研究对象, 分析、研究注射用水系统质量控制中存在的问题及难点, 阐述注射用水系统质量保证与质量控制的对策。
1 注射用水系统的构成及工艺流程
注射用水系统的构成及工艺流程如图1所示。
2 注射用水质量标准及发展方向
从新版GMP、《中国药典》2005版、2010版中对注射用水质量的标准规定, 可以看出其发展方向, 如表1所示。
3 影响注射用水质量的因素及环节
在注射用水系统的实际运行过程中, 影响水质的因素及环节是多方面的。影响水质的因素包括:质量标准、工艺设计、设备选型、质量保证、质量控制、风险管理。影响水质的环节包括:制备、使用、维修、验证、监测、管理。
影响注射用水质量的因素及环节如图2、图3所示。
4 注射用水系统质量控制与质量保证的难点
6个因素加6个环节, 构成了注射用水系统质量管理的框架与特点。另一方面, 系统的复杂性:涉及专业多、自动化程度高、工艺环节多、工艺参数复杂、水质指标多变使管理的难度与深度进一步加大。导致制备、使用、管理工艺用水面临诸多难点及风险。
4.1 质量标准的发展变化
伴随制药工业的发展, GMP及药典的规范与要求会更加严格、标准会更高, 新的理念与技术层出不穷。企业在自身的发展中必须适应或是超越GMP发展。
4.2 系统的复杂性
系统的复杂性体现在2个方面:一方面是注射用水系统本身的设备结构庞大, 自动化程度高, 工艺环节多, 工艺参数复杂, 水质指标多变。另一方面水系统是24 h连续运行, 在此过程中各种潜在的风险因素及微妙变化 (如微生物污染) 在不知不觉中发生。
4.3 质量风险
注射用水系统最大的潜在风险是水质检测结果与使用存在时间差, 水质检测取样到出报告需4～7天, 在未知结果合格与否的情况下注射用水已经被使用。另外, 水质理化指标作为一个上限值, 在合格范围内具体数值的大小、差异同样说明风险的存在。再者, 一旦水质出现污染, 对于污染原因的分析、查找, 污染的处理及再验证, 都是一个极其困难的事情。所以, 对于系统中的薄弱环节, 控制的关键点, 可能出现的异常情况, 全面的、预见性的质量风险评估和风险管理显得极为重要。
4.4 持续改进
持续改进包括4个主要内容: (1) 工艺设计、设备选型的缺陷; (2) 新技术、新方法的引入与采用; (3) 管理制度、SOP的修订、变更与完善; (4) 管理的提升与规范。持续改进在管理中应该有重要的地位。
4.5 质量管理的重点
从设备的角度, 管理重点是:系统的设计、反渗透系统、多效蒸馏系统、储罐及循环系统;从管理的角度, 管理重点是:回顾性验证、SMP (管理制度) 、SOP (标准操作规程) 和记录。
5 注射用水系统质量保证与质量控制的对策
注射用水系统质量控制与质量保证的对策是在企业建立一个高于国家或国际标准的质量标准及质量管理体系。该质量管理体系包含5个核心内容:以GMP和药典为原则, 设计是关键, 管理是核心, 监控是重点, 软件硬件都重要。在建立标准的基础上, 将质量标准及质量管理体系贯穿整套系统的设计、制造、安装、使用、监控、验证、管理的全过程。其5个核心内容如表2所示。
6 结语
注射用水系统在生物制药企业中有着极其重要的地位, 确保制备使用合格的工艺用水, 是企业质量管理中的重要环节。在注射用水系统的质量管理中实施质量保证与质量控制, 关键与核心是以GMP为原则、药典为指导, 在企业内部建立更高标准的质量标准和质量管理体系。通过执行制度与规范, 对影响水质的6个因素与6个环节进行有效管理与控制, 最终实现系统的质量保证与质量控制, 确保系统长期稳定运行。
摘要：结合《药品生产质量管理规范 (2010年修订) 》 (以下简称新版GMP) 、《中国药典》2010版的相关标准、规范与要求, 以注射用水为研究对象, 分析、研究注射用水系统质量控制中存在的问题及难点, 阐述注射用水系统质量保证与质量控制的对策。
关键词：注射用水,质量保证,质量控制,GMP
参考文献
[1]国家卫生部.药品生产质量管理规范 (2010年修订) [S].北京:人民卫生出版社, 2011
[2]国家药典委员会编.中华人民共和国药典 (2010版) [M].北京:中国医药科技出版社, 2010
[3]何国强主编.制药用水系统[M].北京:化学工业出版社, 2012
灭菌注射用水 篇7
注射用水是指符合《中国药典》注射用水项下规定的水。注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水, 故又称重蒸馏水。
现在制造注射用水的设备有很多种, 结构不尽相同, 但是为了有效控制微生物污染和细菌内毒素水平, 注射用水系统的设计和制造有其共同点: (1) 注射用水的制备、贮存和分配为防止微生物的滋生和污染, 在注射用水储罐的通气口安装了不脱落纤维的疏水性除菌过滤器, 管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管路, 考虑到了管内流速对微生物繁殖的影响, 避免了流速过低、管壁粗糙或管路存在盲管等问题, 雷诺数Re达到10 000形成稳定的流速, 创造了不利于微生物生长的环境条件; (2) 注射用水储罐和输送管道所用材料是无毒、耐腐蚀, 且适应化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等的316L不锈钢材质, 为耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢, 并具有不锈性; (3) 采用了过热水灭菌循环系统或者纯蒸汽发生器制备纯蒸汽对整个注射用水系统进行在线灭菌, 同时注射用水的检测方法和监控手段也越来越简便、严格, 安装了流量、压力、温度、电导率和总有机碳等在线检测仪表, 热原的检测也采用了内毒素检测法。
2 注射用水的制备工艺
《中国药典》2010版规定:注射用水是使用纯化水作为原料水, 通过蒸馏的方法获得。
蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程。在此工艺当中原料水被蒸发, 产生的蒸汽从水中脱离出来, 经分离装置后冷凝成为注射用水, 而未蒸发的原料水溶解了固体、不挥发物质和高分子杂质经末效排放。
在蒸馏过程中, 低分子杂质可能被夹带在水蒸气中, 以水雾或水滴的形式被携带, 所以需通过分离装置来去除细小的水雾、杂质、内毒素等。通过蒸馏的方法至少能减少99.99%的内毒素含量。
3 注射用水的制备设备
3.1 多效蒸馏水机
多效蒸馏水机具有节能、高效、产量大的特点。
3.1.1 结构组成
多效蒸馏设备 (图1) 通常由两个或多个蒸发器、预热器、分离装置、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分组成。一般的蒸馏系统有3~8效, 每效包括一个蒸发器、一个分离装置和一个预热器。
3.1.2 蒸发器工作原理
多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”, 使原料水生成蒸汽, 同时将纯蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分为分离结构, 如图2所示。
工业蒸汽经过一效蒸发器蒸汽入口进入到壳程, 与进入蒸发器管程的原料水进行热交换, 所产生的凝结水通过压力驱动和重力沉降由凝结水出口排出蒸发器。原料水经过蒸发器上部的进水口进入, 并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜, 与经过壳程的蒸汽进行热交换, 产生的汽水混合物下沉进入分离器, 在连续的压力作用下使混合物中的蒸汽上升, 上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后, 小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部, 产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。
混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推, 后面的蒸发器原理与之相同, 第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进入的注射用水混合。
3.1.3 预热器工作原理
蒸馏水机中预热器 (图3) 的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水, 来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程, 与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的, 经过冷凝器的原料水温度在80℃以上, 这个温度的原料水经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后进入蒸发器蒸发。
3.1.4 冷凝器工作原理
冷凝器 (图4) 内部是列管多导程结构, 原料水经过管程后进入预热器, 末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程, 与经过管程的原料水换热, 产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器, 再从注射用水总出口流入储罐进行储存。冷凝器的上部通常安装一个0.22μm的呼吸器, 呼吸器可以防止停机后设备内产生真空, 可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备, 也可以对不凝气体和挥发性杂质进行排放。
3.2 热压式蒸馏水机
热压式蒸馏水机用于企业生产时相对多效蒸馏水机更节能, 但设备投资较大。
3.2.1 结构组成
热压式蒸馏水机 (图5) 由自动进水器、蒸馏水换热器、不凝性气体换热器、加热室、蒸发室、冷凝器、蒸汽压缩机、泵等组成。
3.2.2 工作流程
热压式蒸馏水机的工作流程如图6所示。
3.2.3 工作原理
热压式蒸馏水机的工作原理:去离子水→蒸馏水换热器 (预热并将热蒸馏水冷却) →不凝性气体换热器进一步预热→加热室管内→受热沸腾→二次蒸汽→蒸发室除沫→蒸汽压缩机压缩→高温高压二次蒸汽→加热室管内→加热原水至沸腾, 并被冷凝成热蒸馏水→经不凝性气体换热器、蒸馏水换热器进一步冷却, 并预热原水。
3.2.4 特点
(1) 热压式蒸馏水机的优点是不用冷却水, 耗汽量很少, 具有明显的节能效果; (2) 热压式蒸馏水器运转正常后即可实现自动控制, 产水量大, 能满足各种类型的制药生产的需要; (3) 价格较高。
4 注射用水系统的储存与分配
4.1 系统的组成
储存与分配系统由储罐、分配泵、换热器、过滤器、管件、阀门、仪器仪表等组成。
4.1.1 储罐
(1) 材质应为316L不锈钢;
(2) 表面粗糙度Ra≤0.4, 先机械抛光后电抛光;
(3) 接口卫生型快开连接, 材料一致, 如图7所示;
(4) 有入孔;
(5) 需加热的罐要有加热 (盘管式、夹套式) 和保温装置;
(6) 罐顶要有清洗球, 并能保证每个角落被喷淋到位。
(7) 带有一个防止过压的卫生爆破片;
(8) 较小的死水容积, 具有系统排净能力;
(9) 安装了不脱落纤维的疏水性除菌过滤器, 如图8所示。
4.1.2 分配泵
(1) 材质应为316L不锈钢;
(2) 表面粗糙度Ra≤0.4, 先机械抛光后电抛光;
(3) 接口卫生型快开连接, 材料一致;
(4) 密封面硬对硬 (碳化硅/碳化硅) , 双机械密封比较好, 单机械密封可以接受, 双机械密封要有纯水等做润滑冲洗系统;
(5) 泵要有底排放口。
4.1.3 换热器
(1) 材质应为316L不锈钢;
(2) 表面粗糙度Ra≤0.4, 先机械抛光后电抛光;
(3) 接口卫生型快开连接, 材料一致;
(4) 管壳式换热器为直管设计与U型管设计, 管束可拆卸, 壳程为冷冻水与蒸汽, 纯水与注射用水走管程, 板式换热器主要有低速区或无流速区;
(5) 管层设计为双层;
(6) 管壳式换热器产品端要保持比较高的压力;
(7) 产品与换热器需要设计有排水功能。
4.1.4 过滤器
(1) 与产品接触部分为316L不锈钢材质;
(2) 内部表面粗糙度Ra≤0.4;
(3) 无菌0.2μm疏水性滤芯;
(4) 过滤器夹套蒸汽加热或电加热;
(5) 卫生连接;
(6) 过滤器的尺寸要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒时迅速冷凝的最快速度。
4.1.5 管件和阀门
(1) 材质应为316L不锈钢;
(2) 表面粗糙度Ra≤0.4, 先机械抛光后电抛光, 管件抛光前后效果对比如图9所示;
(3) 接口卫生型快开连接, 材料一致;
(4) 接口形式:自动焊接;
(5) 管件:满足自动焊接要求, 其他与管道相同;
(6) 密封圈:推荐硅胶、PTFE;
(7) 手动阀门:隔膜阀门焊接或卡箍;
(8) 隔膜片:PTFE与EPDM双层;
(9) 阀帽 (手动阀门) :聚砜手柄, 有行程显示;
(10) 开关气动头:气动弹簧复位带位置显示、行程开关、电磁阀。
4.2 焊接与要求
管件焊接后, 焊缝不得有裂纹、气孔、弧坑等缺陷。管件焊接后的效果如图10所示。
4.3 流速与死角
在注射用水系统的安装及使用过程中, 为使流速符合要求, 避免死角产生, 很多相关组织都制定了相应的技术标准和参数。
1993年, 美国高纯水检查指南规定:由主管中心开始测到阀门密封点的长度L≤6倍支管直径D。
2009年, 美国机械工程师学会 (ASMEBPE) 定义:从主管内壁到支管盲端或阀门密封点长度为L, 支管内径为D, L≤2D。
2001年, 国际制药工程协会 (ISPE) 的水和蒸汽基准指南规定:从主管外壁到支管阀门密封点的长度L≤3倍支管直径D。
世界卫生组织 (WHO) 中建议的死角长度是1.5D或更小。管件焊接距离示意如图11所示。
我们应该认识到, 如果不经常冲洗或消毒, 任何系统都可能会存在死角。常见的做法是设计循环环路, 最小返回流速为0.9 m/s。
4.4 分配设计及常见方式
为保证注射用水的质量, 避免在储存和分配过程中受到污染, 目前已经有很多种储存和分配方式:
4.4.1 热储存、热分配
热储存、热分配方式是把新制的注射用水不进行降温直接储存和分配使用。热储存、热分配系统示意如图12所示。
4.4.2 热储存、冷却及重新加热
热储存、冷却及重新加热方式是在储存及分配系统上安装加热、冷却装置, 将注射用水加热储存或者冷却分配。热储存、冷却及重新加热分配系统示意如图13所示。
4.4.3 热储存及使用点前安装换热器
热储存及使用点前安装换热器方式是在储存系统上安装加热装置, 在终端各使用点前安装换热器。热储存及使用点前安装换热器分配系统示意如图14所示。
4.4.4 常温储存、臭氧消毒
常温储存、臭氧消毒方式是在储存及分配系统上没有安装加热、冷却装置, 而在储存及分配系统上安装臭氧发生器进行储存和分配。常温储存、臭氧消毒分配系统示意如图15所示。
4.4.5 常温储存及常温回路
常温储存及常温回路分配方式就是在储存及分配系统上没有安装加热、冷却装置而进行储存和分配。常温储存及常温回路分配系统示意如图16所示。
5 注射用水的质量控制
5.1注射用水系统的灭菌方法
5.1.1过热水灭菌
过热水灭菌采用回水换热器对注射用水进行加热, 当进入回水换热器的注射用水温度达到121℃时, 开始计时灭菌, 时间为30 min。
5.1.2纯蒸汽灭菌
纯蒸汽灭菌是利用纯蒸汽发生器制备纯蒸汽对整个注射用水系统进行灭菌, 当系统的最冷点的温度达到121℃时, 开始计时灭菌, 时间为30 min。
5.2注射用水系统的灭菌设施
纯蒸汽发生器如图17所示。
5.3在线检测项目及仪表
5.3.1注射用水流量
注射用水流量用流量计监测, 如图18所示。
5.3.2注射用水压力
注射用水压力用压力表监测, 如图19所示。
5.3.3注射用水温度
注射用水温度由温度显示仪监测, 如图20所示。
5.3.4注射用水电导率
注射用水电导率用电导率显示仪 (图21) 监测。
5.3.5注射用水总有机碳
注射用水总有机碳用总有机碳显示仪监测, 如图22所示。
5.4 热原的性质、去除与检测
5.4.1 热原定义
热原是微生物产生的内毒素, 微量即可引起恒温动物体温升高, 它是由磷脂、脂多糖、蛋白质组成。
5.4.2 热原的来源、性质及去除方法
热原的来源、性质及去除方法, 如图23所示。
5.4.3 热原的检查方法
5.4.3. 1 家兔法检查
灵敏度为0.001μg/m L, 试验结果接近人体真实情况, 操作繁琐费时。
5.4.3. 2 细菌内毒素检查法
鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素, 比家兔法检查灵敏10倍, 操作简单易行, 其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏, 尚不能完全代替家兔法检查。
鲎及细菌内毒素检查方法示意如图24所示。
5.4.3. 3 鲎试验法检测原理
鲎试验法 (图25) 是利用一种低温海洋动物鲎的血液变形细胞溶解物 (简称AC) 等微量细菌内毒素产生凝集反应, 从而检出微量细菌内毒素的存在, 一般认为是变形细胞中的凝固酶原经内毒素激活转化成具有活性的凝固酶。
在凝固酶的作用下, 变形细胞中的凝固蛋白原转变成凝固蛋白, 凝固蛋白相互聚合形成凝胶。
6 结语