炎症细胞因子（精选十篇）
炎症细胞因子 篇1
力生长因子(mechano-growth factor,MGF)是由胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor I,IGF-1)基因选择剪接产生的一种异构体[3,4]。在人和啮齿动物中,IGF-I基因是跨度大于90 kb的染色质DNA,由6个外显子组成。外显子1和2含有不同的启动子,编码来源于不同转录起始位点的选择性前导序列;外显子3编码一部分信号肽和IGF-I多肽的N端;外显子4编码IGF-I多肽的C端和一部分E肽;外显子5和6选择性剪接编码E肽的另一部分[图1(a)]。由于物种差异,人和啮齿动物IGF-1基因的剪接方式有所不同。在人体中,IGF-1基因能够产生3种亚型,IGF-1 Ea,IGF-1 Eb和IGF-1 Ec,在啮齿动物中只能产生两种类型,IGF-1 Ea和IGF-1 Eb。人的IGF-1 Ec和啮齿动物的IGF-1 Eb被称为MGF。在啮齿动物中,完整的MGF是由111个氨基酸组成的多肽(人110个氨基酸),其特征是在IGF-1羧基端多出一个含41个氨基酸的延伸肽(E肽,人40个氨基酸)。由于E肽的前16个氨基酸在所有异构体中相同,因此人们把目光转向了E肽剩余的25个氨基酸(MGF-C25E;人24个氨基酸,MGF-C24E)[图1(b)]。目前研究显示MGF在治疗肌肉缺损、预防心肌损伤、修复受损神经、加速血管生成和促进骨修复等方面起着重要作用[5—8],但是其在损伤肌腱修复中的作用及其机制还知之甚少。
体外的肌腱细胞损伤模型是在人工模拟的实验环境下对细胞进行干预,主要用于研究肌腱的发病及修复机制。临床上肌腱的过度使用是引起肌腱断裂和肌腱病变的主要原因,目前应用于肌腱病研究的主要方法包括机械加载和化学因子诱导[9,10]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一类主要由巨噬细胞分泌的细胞因子,可成功能诱导多种细胞炎症发生,是一种被人们普遍认同的促炎因子[11]。本研究将利用TNF-α构建大鼠肌腱细胞炎症模型,并进一步考察MGF-C25E对肌腱细胞炎症反应的影响。
1 材料与方法
1.1 实验动物及主要试剂、药品
SD大鼠(3~4周龄),体重150±10 g,购于中国人民解放军第三军医大学实验动物中心。
L-DMEM、胎牛血清(FBS)购于Hy Clon公司;青霉素、链霉素为华北制药厂产品;RNA提取试剂盒为中国百泰克产品;PCR试剂为日本Takara产品;TNF-α购于美国Pepro Tech公司;MGF-C25E购于美国Phoenix Pharmaceuticals公司。
1.2 方法
1.2.1 大鼠肌腱细胞的分离和培养
取SD大鼠,断颈处死后酒精浸泡15 min。在超净工作台中,分离出四肢肌腱,用眼科剪将其剪成1.0~2.0 mm3大小组织,随后将小组织块均匀贴附于25 cm2的培养瓶底部,加入4 m L完全培养基(10%FBS的L-DMEM培养基)后将培养瓶倒置放于细胞箱中培养,12 h后将其翻正继续培养,待组织中有细胞爬出后,每3 d换1次液。当组织块中爬出的细胞生长达80%融合或组织块与组织块之间的细胞群落发生接触时可进行传代培养。先将组织块吹落并移除,PBS清洗一次,然后用胰蛋白酶-EDTA液消化贴壁细胞,按1∶2比例传代培养,记为P1代。以后均用胰蛋白酶-EDTA以相同的方法进行传代。本研究所用细胞均为P2或P3代。
1.2.2 肌腱细胞炎症模型建立
取肌腱细胞,以2×104个/cm2接种于6孔板中,待细胞生长至85%融合后,用L-DMEM不完全培养基(无血清的L-DMEM培养基)饥饿12 h。饥饿结束后,按文献方法[11],加入2 m L含或不含TNF-α(10 ng/m L)的不完全培养基处理24 h,建立大鼠肌腱细胞炎症模型。
1.2.3 MGF-C25E作用
取肌腱细胞,以2×104个/cm2接种于6孔板中,待细胞生长至85%融合后,用L-DMEM不完全培养基饥饿12 h。饥饿结束后,加入2 m L含TNF-α及不同浓度的MGF-C25E的不完全培养基处理24 h。
1.2.4 炎性因子分析
采用RNA提取和Real-time PCR分析肌腱细胞炎性因子的表达。细胞处理完后提取总RNA,取500 ng总RNA进行反转录,然后通过表1中的引物PCR扩增COX-2、PGE2、MGF和GAPDH的mRNA。
全部PCR实验在PCR扩增仪中进行(美国Bio-Rad)。循环条件:95℃30 s;95℃5 s,58℃30 s,重复循环40次;95℃15 s。使用2-△△Ct方法完成靶基因mRNA水平的相对定量。用R=2-[△△Ct(实验组)-△Ct(对照组)]来计算靶基因相对表达水平。最后结果以与对照组的基因表达比值来表示。
1.2.5 数据统计分析
实验数据以均数±标准偏差表示,采用Student’s t-test分析两组数据之间的差异,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肌腱细胞的培养
原代培养的大鼠肌腱细胞形态如图2所示,原代细胞(P0)从肌腱组织块中爬离出来,围绕组织块成集落生长,细胞呈长梭形,胞质均匀,细胞融合后呈致密排列。传代后P1代细胞形态基本与P0代保持一致,但是随着细胞传代次数增加,细胞铺展面积明显增大,核质比增加。
2.2 肌腱细胞炎症模型构建
本研究利用10 ng/m L的TNF-α诱导肌腱细胞炎症反应,实验结果如图3所示,10 ng/m L的TNF-α可显著增加大鼠肌腱细胞炎性因子COX-2和PGE2mRNA表达(P<0.01),表明TNF-α处理可成功构建肌腱细胞炎症模型。
图3 TNF-α对大鼠肌腱细胞COX-2(a)和PGE2(b)mRNA表达的影响(n=4,**P<0.01)Fig.3 Effect of TNF-αon the mRNA expression of COX-2(a)and PGE2(b)in rat tenocytes(n=4,**P<0.01)
2.3 炎性条件下肌腱细胞MGF的表达
qRT-PCR分析了炎性肌腱细胞MGF表达的变化,实验结果如图4所示,与正常肌腱细胞(对照组)比较,10 ng/m L的TNF-α作用后形成的炎性大鼠肌腱细胞MGF表达显著降低(P<0.01)。
2.4 MGF对炎症肌腱细胞炎性因子表达的影响
为了确定MGF对炎症肌腱细胞的作用,我们考察了不同浓度外源MGF对炎症肌腱细胞炎性因子COX-2和PGE2mRNA表达的影响。实验结果如图5所示,MGF-C25E可降低TNF-α促进的COX-2和PGE2mRNA表达,随着MGF-C25E浓度的增加,其对COX-2和PGE2的下调作用越为明显。
3 讨论
生长因子是具有调控细胞生长、发育的一类生物活性物质,它们通过自分泌或旁分泌的方式调节细胞的各种生物学行为,对损伤组织的修复与再生具有重要意义[12]。肌腱损伤后,局部的炎性细胞和血肿中的血小板可以释放生长因子。目前研究显示,多种生长因子例如胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板源性生长因子(plateletderived growth factor,PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,b FGF)和转化生长因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)等,对损伤肌腱的修复具有积极的作用[13]。IGF-1可以促进肌腱细胞增殖,并呈一定的浓度依赖性[14]。PDGF促进肌腱细胞趋化作用和有丝分裂,增加的肌腱细胞有利于细胞外基质的降解和重构,对损伤肌腱力学特性的恢复具有重要作用[[16]。TGF-β是属于调节细胞生长和分化的超家族成员,最近有研究证明TGF-β可能通过增加胶原合成促进损伤肌腱修复[17]。在我们的研究中,我们发现大鼠肌腱细胞在促炎因子的作用下,内源性的MGF表达显著降低,为了进一步确定MGF对肌腱细胞炎症反应的影响,我们通过外源添加MGF-C25E进行考察,结果显示MGF-C25E可降低大鼠肌腱细胞炎症反应。
炎症是临床常见的一个病理过程,除了肌腱,还可以发生于机体各组织和器官。抗炎药物常用于治疗组织损伤时所发生的炎症反应,其主要包括两大类:一类是甾体抗炎药,另一类是非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)。NSAIDs是一类不含有甾体结构的抗炎药,它们通过抑制COX的活性从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素(PGI1)、前列腺素(PGE1,PGE2)和血栓素A2(Thromboxane A 2,TXA2)[18]。PGE2是肌腱炎症的重要指标因子,可引起肌腱疼痛[19]。COX-2是前列腺素合成所必须的酶,也是前列腺素合成初始步骤中的关键性限速酶,COX-2可由各种损伤性化学、物理和生物因子诱导产生,进而催化前列腺素合成参与炎症反应[19]。从mRNA水平考察了MGF-C25E对TNF-α诱导的COX-2和PGE2表达的作用,结果显示MGF可降低TNF-α促进的COX-2和PGE2表达,提示MGF可能作为一种抗炎的药物在损伤肌腱的修复与再生中发挥积极的作用。
摘要：力生长因子(mechano-growth factor,MGF)是由胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)基因选择剪接产生的一种变异体,在治疗肌肉缺损、预防心肌损伤、修复受损神经、加速血管生成和促进骨修复等方面起着积极的作用;但MGF在损伤肌腱修复中的作用还知之甚少。通过肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)构建大鼠肌腱细胞损伤炎症模型,利用qRT-PCR检测MGF-C25E(一种合成MGF E肽)对肌腱炎症指标因子环氧化酶-2(cyclooxygenase 2,COX-2)和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)mRNA表达的影响。结果发现,在肌腱细胞炎症环境中,MGF-C25E可明显降低炎性因子COX-2和PGE2mRNA表达。结果表明,MGF对炎性肌腱细胞具有抗炎作用,提示其可能作为一种抗炎药物在损伤肌腱的修复与再生中发挥积极作用。
炎症细胞因子 篇2
2018年金英杰临床执业医师考试—高频考点（细胞、炎症等）
★考点 1 细胞、组织的适应、损伤与修复
1.心力衰竭细胞:肺内巨噬细胞吞噬含铁血黄素形成，见于左心力衰竭。2.矽肺细胞:肺内巨噬细胞吞噬了 SiO 2 粉尘。3.伤寒细胞:巨噬细胞吞噬了伤寒杆菌，见于伤寒。4.创伤愈合分为一期愈合(良好)和二期愈合(瘢痕)
5.骨折愈合分为:血肿形成、纤维性骨痂形成、骨性骨痂形成和骨痂改建或再塑四期。★考点 2 局部血液循环障碍
1.慢性肺淤血:见大量吞噬含铁血黄素的巨噬细胞———心力衰竭细胞。长期可致肺脏褐色硬化。
2.右心或体静脉的栓子:阻塞肺动脉及其分支。
3.左心或主动脉的栓子:阻塞体动脉分支，最常见于脑、肾、下肢等处的动脉分支。4.气体栓塞常见于:潜水员病和其他减压病，以及心脏大血管手术。
5.羊水栓塞原因:分娩过程中，羊水进入子宫壁破裂的静脉窦内，经血液循环进入肺动脉分支、小动脉及毛细血管。6.梗死的形态变化
梗死的分类
★考点 3 炎症
金英杰，您身边的医考专家（http:///?uid=365756）
1.概念:炎症是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的以防御反应为主的基本病理过程。
2.炎症的基本病理变化包括组织的变质、渗出和增生。3.各类细胞的炎症表现
4.结核性肉芽肿又称肉芽肿，是最具有代表性的肉芽肿。★考点 4 肿瘤
1.异型性是区别良、恶性肿瘤重要的组织学依据，反映分化程度:异型性越大，分化程度越低，恶性程度越高，异型性越小，分化程度越高，恶性程度越低。2.良性肿瘤与恶性肿瘤临床上最大的区别:转移(良性肿瘤不发生转移)。3.原位癌、浸润癌、早期癌的区别
★考点 5 心血管系统疾病
1.原发性高血压:肾入球小动脉玻璃样变性。恶性高血压:肾入球小动脉纤维素样坏死。
2.脑出血是高血压严重的并发症，脑出血主要发生在基底节和内囊(与豆纹动脉从大脑中动脉呈直角分出有关)。
3.亚急性细菌性心内膜炎:毒力较弱的细菌引起，最常见草绿色链球菌。4.各类型心脏病的心形特点
金英杰，您身边的医考专家（http:///?uid=365756）
炎症细胞因子 篇3
【关键词】牙周炎；牙龈组织；炎症因子；脂代谢
【中图分类号】R781.4【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2015）01-0541-01
牙周炎口腔科非常普遍的疾病，中国人口约有30-45%的成人患有不同程度的牙周炎，牙周炎除了给口腔造成健康影响外，还可以对人体其他脏器带来损害，如循环、消化、泌尿系统等。原因与口腔中的炎性反应，增加体内炎性因子水平有关。因此拟选取近2年我院口腔科诊断为牙周炎伴冠心病的患者作为研究对象，调查患者血脂、血清炎症因子的水平。
1资料与方法
1.1病例选择选取近2年我院口腔科诊断为牙周炎伴冠心病的患者作为研究对象，共35例，定义为研究组，平均年龄（50.2±12.5）岁，男性21人，女性14人；对照组为同期来我院进行健康体检的正常人，共35例，平均年龄（52.1±13.4）岁，男性22人，女性18人，2组人员性别，年龄差异无统计学意义。
1.2入选标准入选标准：（1）所有研究对象就诊时生命体征平稳。（2）牙周炎组的入选标准：患者一般情况健康，有引起牙周炎的危险因素，如工作压力大，吸烟骨质疏松等；口腔内可见明显的牙石、牙菌斑及局部刺激因素，牙周组织的炎症和破坏一致，可见病情有活动；非侵袭性牙周炎。（3）对照组的入选标准：全口牙齿附着丧失小于1mm，出血指数大于2的位点不超过5%，全口腔未见出血指数>4的位点，牙龈萎缩小于1mm，全身健康无严重肝、肾功能不全，恶性肿瘤，孕妇，自身免疫性疾病者，无各种急性、慢性感染，无糖尿病者。
1.3实验步骤患者入院后第2日，采集所有研究对象5mL静脉血，抽血时间在凌晨6点。血样抗凝，放入离心机内，3000转/分钟，离心10分钟，取上层血清，置-15℃冷冻冰箱保存，集中使用日本日立生化分析仪分析测定。项目为总胆固醇、血甘油三酯、血低密度脂蛋白胆固醇、C-反应蛋白（CRP）。TC，TG用酶比色法测定；LDL-L，HDL-L采用选择性清除法，CRP采用免疫透射比浊法。
1.4评价标准分别比较研究组、对照组血脂、C-反应蛋白、IL-6、TNF-α、TNF-β水平。
1.5统计分析方法将所有研究对象的资料记录入SPSS18.0软件。计量资料采用x（_）±s描述，采用t检验，以P<0.05作为差异有统计学意义。
2结果
2.1研究组与对照组血脂、C-反应蛋白、IL-6、TNF-α、TNF-β比较研究组与对照组血脂、C-反应蛋白、IL-6、TNF-α、TNF-β差異有统计学意义（P<0.05），见表1.
3讨论
本次研究首先发现研究组血脂水平明显高于对照组。我们分析血脂中尤其以总胆固醇升高可渗透入血管内皮性，形成泡沫细胞，激活T细胞后，释放各种炎性因子，导致动脉粥样硬化纤维帽的形成，加重冠心病的发生。
此外本次研究还发现研究组较对照组CRP、IL-6、TNF-α、IL-β明显增高。即牙周炎和冠心病之间可能存在联系。有研究学者[1]从牙周炎患者的牙龈组织中提取很高的炎性代谢产物以及代谢产物的毒素。我们本次认为动脉粥样硬化导致的心血管疾病降低了人体的防御力，进一步造成牙周病发展，CRP是一种急性时相蛋白，正常人体中含量极微，冠心病作为一种炎性反应，诱导巨噬细胞释放白细胞介素等炎性介质导致肝细胞加速合成CRP，加上牙周炎牙龈组织附近大量炎性细胞浸润，进一步刺激CRP的提高。而且CRP还可引起血小板的激活和聚集，导致斑块破裂，进一步诱发冠心病的发生，形成恶性循环。
其次我们还发现研究组较对照组IL-6、TNF-α、IL-β明显增高。我们IL-6、TNF-α可能通过某种途径诱导牙周炎诱发冠心病[2]：（1）调节过敏原向T淋巴细胞呈递；（2）诱发Th2细胞分化及释放细胞因子；（3）促进牙周组织产生局部炎症，诱导，中性粒细胞聚集。此外张志霞等[3]指出TNF-α还可激活T-bet蛋白，下调IL-4基因表达。徐国超等[4]指出TNF-α能诱导CD4+T细胞的增生，促进抗原抗体复合物形成，利于抗原捕捉，诱导NO合成酶产生，调节中性粒细胞分化和募集作用，诱发炎症，促进冠状动脉痉挛，动脉粥样硬化的发生。IL-β则可以加强炎症反应，在动脉粥样硬化中起了一定的作用[5]。研究指出[6]IL-β主要由单核-吞噬细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、T细胞、成骨细胞、B细胞多种细胞分泌，有免疫调节作用。此外IL-β还有放大炎症反应，细胞毒性T淋巴细胞，刺激活化B细胞，分泌抗体[7]。
参考文献
[1]张源明，钟良军，何秉贤，等.冠心病和慢性牙周炎相关性研究[J].中华流行病学杂志，2012，27（3）：256-259.
[2]张源明，钟良军，何秉贤，等.冠心病和慢性牙周炎相关性研究[J].中华流行病学杂志，2012，27（3）：256-259.
[3]张志霞，朱永胜，刘瑶，等.牙周病病人的炎性指标和冠心病患病率观察[J]，牙体牙髓牙周病学杂志，2013，18（2）：72.
[4]徐国超.牙周炎患者血小板聚集性的观察[J].牙体牙髓牙周病学杂志，2013，13（9）：489-491.
[5]孙芸芸，蒋文玲，罗宪玲，等.冠心病患者血清中IL-β检测的临床分析[J].第一军医大学学报，2014，24（4）：365-366.
[6]LockhartE，GreenAM，FlynnJL.IL-6productionisdominatedbygammadeltaTcellsratherthanCD4TcellsduringMycobacteriumtuberculosisinfection[J].Iinmunol，2006，177（6）：4662-4669.
炎症细胞因子 篇4
1 资料与方法
1.1 临床资料 病例为2005年4月—2006年12月于本院门诊及住院治疗的高血压病病人, 均予心电图、X胸片、颈动脉和腹部超声、眼底、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、血液流变学、肝肾功能、血尿便常规、尿微量蛋白等检查, 并经病史询问及体格检查。共入选82例, 随机分成治疗组和对照组。治疗组44例, 男25例, 女19例;年龄42岁~75岁 (55.1岁±7.4岁) ;高血压分级:1级21例, 2级15例, 3级8例;合并高脂血症21例, 高黏血症18例, 糖尿病前期空腹血糖受损 (IFG) 或糖耐量受损 (IGT) 11例。对照组38 例, 男21例, 女17例;年龄40岁~74岁 (53.8岁±8.2岁) ;高血压分级:1级18例, 2级13例, 3级7例;合并高脂血症17例, 高黏血症15例, 糖尿病前期9例。两组在年龄、性别、高血压分级、危险度分层及合并症方面差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.1.1 诊断及辨证标准 高血压诊断分级、危险分层按照1999年《中国高血压防治指南》及2004年修订的实用本。高血压各证型 (肝火上盛、阴虚阳亢、阴阳两虚、痰湿壅盛) 和血瘀证的中医辨证参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》。
1.1.2 纳入标准 凡符合上述高血压病诊断标准者。
1.1.3 排除标准 ①年龄在40岁以下或75岁以上, 妊娠或哺乳期妇女, 过敏体质及对本药过敏者;②继发性高血压, 急性心脑血管疾病, 合并糖尿病, 严重心、肝、肾等功能不全以及造血系统疾病, 精神病病人;③各种急慢性感染、恶性肿瘤、结缔组织病、自身免疫性疾病及半年内接受手术或创伤等影响炎症因子水平的疾病或情况者;④凡未按规定用药, 无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断者。
1.2 治疗方法 在给予改善生活方式的指导后, 采取单盲法给药 (门诊病例严格控制干扰因素) 。治疗组在西药常规降压治疗的同时, 加服化瘀复元胶囊 (水蛭、土元、三七等组成, 含生药每粒0.3 g, 南通市中医院制剂室生产, 苏药制字, Z04000155) , 每次5粒, 每日3次。对照组单用西药常规降压治疗, 即按照修订的2004年中国高血压防治指南 (实用本) 选择合适的药物 (利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂、α受体阻滞剂等) , 调整使用至血压达标并维持稳定。两组均以连续用药3个月为1个疗程, 合并高脂血症或糖尿病前期者可酌情给予常规调脂或降糖治疗。
1.3 实验室测定指标 于治疗前、后清晨空腹 (≥12 h) 采前臂静脉血测定。①炎症标识物: hs-CRP用透射比浊法测定, 试剂和AU640生化分析仪为上海申索生物技术有限公司产品。IL-6、TNF-α用放射免疫法测定, 试剂由北京普尔伟生物技术有限公司提供, δ-计数仪 (SN—596A) 为上海日环分析仪器厂生产。操作按试剂说明书严格进行, 随批质控。②其他:血清总胆固醇 (TC) 、三酰甘油 (TG) 、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 用酶法测定, 在欧林巴斯AU640全自动生化分析仪上完成;低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 采用公式计算直接测定法。血糖采用己糖激酶法测定, 在欧林巴斯AU640全自动生化分析仪上完成。血液流变学用XBH—3型锥板旋转式血液黏度仪测定。
1.4 统计学处理 所测各参数值以均数±标准差
2 结 果
两组病人治疗1个疗程血压均达到目标水平并维持基本稳定。治疗组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α含量与治疗前比较无统计学意义 (P>0.05) , 而对照组则明显升高 (P<0.05) , 且与治疗组治疗后比较有统计学意义 (P<0.05) 。提示化瘀复元胶囊能够改善高血压病病人的低度炎症反应状态, 具有明显的抗炎作用。详见表1。
3 讨 论
炎症对几乎所有的心血管相关疾病的发生和发展都起着重要的作用[2,3]。如何在降压的同时, 减轻炎症, 保护血管内皮功能, 从而防止或延缓靶器官损伤已经成为高血压研究的一个新方向。
目前国内关于中医药对炎症干预作用的报道较少。现代医学认为炎症过程的中心环节是血管反应, 从传统中医理论看, 低度的血管炎症必然导致瘀血内停。低度炎症过程中, 血管中和血管外多种有形成分的聚集, 如血小板黏附、聚集及血栓形成, 单核细胞转化为泡沫细胞, 继而在内皮下沉积、结缔组织形成、纤维斑块、平滑肌细胞增生及免疫功能调节失常等均是中医瘀血的具体表现[4]。临床实践中发现, 大多数病人可见到肢体麻木、胸闷刺痛、舌下静脉曲张、唇舌色紫等血瘀症状。高血压病病人有血瘀者约占76.7%[5], 且各期均出现不同程度的血瘀证候, 说明血瘀证贯穿于高血压病的始终。血瘀作为高血压的一个主要病机环节及共同归宿, 对从活血化瘀入手探讨高血压的防治奠定了良好的研究基础。化瘀复元胶囊是根据笔者经验方创制的活血化瘀中成药, 既往研究证明有显著而较稳定的调血脂、降血黏、抗动脉粥样硬化的临床疗效及抗脂质过氧化损伤、保护血管内皮细胞、调节前列环素代谢、抑制血小板功能等多重药理作用[6,7]。
在高血压血管炎症诸多标识物的研究中, 探讨最多最深入的是CRP, 特别是hs-CRP, 其他的还有IL-6、TNF-α等。CRP 是急慢性炎症敏感但非特异的标识物之一, 由肝脏合成, 分子量105 kD, 因与肺炎双球菌荚膜C-多糖体起反应而得名。CRP对炎症的反应, 实际上是炎症反应过程中各种细胞因子信号的一种放大。1984 年Dodson 等[8]发现高血压病病人血清CRP 浓度高于血压正常者, 提出高血压病病人存在炎症反应。Bautista等[9]2001 年首次明确血清CRP是高血压的独立危险因子。2003年欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会制定的新的高血压指南中也强调CRP作为心血管疾病分层的危险因素之一。高浓度血清CRP可促进血管内皮细胞增生、迁移、动脉内膜增厚, 促进动脉粥样硬化的形成、发展, 导致血管重构、循环阻力增加[10]。IL-6是一种参与免疫和炎症反应的多功能的促炎细胞因子, 活化的单核细胞是血液中IL-6的主要来源, 高血压病病人血管内皮的炎症反应可产生大量的肿瘤坏死因子和血小板源生长因子 (PDGF) , TNF和PDGF可诱导成纤维细胞、单核细胞产生IL-6, 而IL-6又可使平滑肌细胞和成纤维细胞增殖, 导致产生大量的PDGF, 最终造成周围血管阻力增高, 引起高血压。IL-6能诱导纤维蛋白原启动凝血因子, 使血管炎症部位成纤维细胞增生, 胶原沉积;它还具有较强的血小板活化因子特性, 通过激活血小板促进血小板聚集, 导致血管内皮细胞损害[11]。IL-6亦可从多种途径促进平滑肌细胞增殖使平滑肌细胞内的Ca+呈快速的升高, 引起血管收缩, 导致血压升高[12]。TNF-α对血管内皮细胞有直接损伤作用。TNF-α可通过直接的细胞毒作用, 破坏血管内皮细胞结构和功能的完整性, 导致内皮功能障碍;促进炎性介质IL-6的分泌, 以参与血管平滑肌细胞的增殖、分化和调控, 从而使血管壁增厚, 管腔狭窄, 外周阻力增高。TNF-α还可刺激平滑肌细胞产生诱导型一氧化氮 (NO) 合成酶, 一方面TNF-α刺激平滑肌细胞向血管内皮下浸润聚集和增生, 另一方面NO合成酶生成增多, 肌动蛋白合成减少, 使平滑肌收缩减弱, 对平滑肌产生毒副反应, 细胞受损, 内膜增厚, 血管腔变窄, 促进高血压形成[13]。
本研究观察结果表明, 化瘀复元胶囊能明显抑制高血压病病人上述炎症细胞因子血清含量的升高, 显示了良好的抗炎作用。这一方面体现了中药多靶点、多层次、多环节、多途径的疗效特色和优势, 在用西药有效控制血压的同时加用活血化瘀中药可能为高血压病病人从干预炎症的过程中带来更多的益处。本研究为活血化瘀防治高血压研究拓展了新的思路, 关于化瘀复元胶囊具体的抗炎作用机制尚待今后深入的研究。
摘要：目的观察以虫类破血药为主要成分的化瘀复元胶囊对高血压病病人血清炎症细胞因子的影响, 初步探讨活血化瘀干预高血压炎症反应的作用。方法选择高血压病病人82例, 随机分为治疗组 (常规降压治疗加化瘀复元胶囊) 44例和对照组 (常规降压治疗) 38例, 单盲法给药, 测定治疗前后血清高敏C反应蛋白 (hs-CRP) 、白细胞介素6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 含量, 并作平行对照观察, 疗程均为3个月。结果两组病人经1个疗程治疗后血压均达标并维持基本稳定, 治疗组治疗后血清hs-CRP (5.60±1.08) mg/L、IL-6 (110.02±1.06) pg/mL、TNF-α (1.61±0.12) ng/mL, 与治疗前比较无统计学意义 (P>0.05) , 而对照组治疗后则均有显著升高 (P<0.05) 。结论化瘀复元胶囊能够改善高血压病病人的低度炎症反应状态, 具有明显的抗炎作用。
执业护士考试指导炎症之急性炎症二 篇5
微循环血管通透性的维护，主要依赖于内皮细胞的完整性。在炎症过程中，下列机制可引起血管通透性的增加(图5-2)。
1.内皮细胞收缩在组胺、缓激肽和其它炎症介质与内皮细胞受体结合后，可迅速引起内皮细胞收缩，致使内皮细胞间形成宽约0.5～1.0μm的缝隙。由于这些炎症介质的半寿期较短仅15～30分钟，故这种反应被称为速发短暂反应(immediate transient response)。此反应仅累及20～60μm口径的细静脉，而细动脉和毛细血管不受累。抗组胺药物能抑制此反应。
2.直接内皮损伤 如严重烧伤和化脓菌感染等严重刺激可直接造成内皮细胞损伤，使之坏死和脱落。血管通透性增加发生迅速，并在高水平上持续几小时到几天，直至受损血管内形成血栓，此过程被称作速发持续反应(immediate-sustained response)。细动脉、毛细血管和细静脉各级微循环血管均可受累。
轻、中度热损伤、x线和紫外线损伤以及某些细菌毒素所引起的内皮细胞直接损伤等则发生较晚，常在2～12小时之后，但可持续几小时到几天，称为迟发持续反应(delayed prolonged response)。此反应仅累及毛细血管和小静脉。
图5-2 血管通透性增加的四种机制模式图
左上图示内皮细胞收缩，累及细静脉;
右上图示直接损伤内皮细胞,累及全部微循环;
左下图示白细胞介导之内皮损伤，主要累及细静脉和毛细血管;
炎症细胞因子 篇6
方法：使用黄连温胆汤加味结合西医基础治疗为治疗组，单纯西医基础治疗为对照组，各30例，疗程为4周。观察心绞痛症状、心电图疗效、中医症候、炎症因子指标治疗前后的变化。
结果：治疗组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平下降水平优于对照组，且有统计学差异（P<0.05）；两组治疗后血浆补体C3水平无统计学差异（P>0.05）。
结论：黄连温胆汤能改善冠心病稳定性心绞痛的症状，减少炎症反应，稳定斑块，减少血管痉挛，延缓动脉粥样硬化的进程。
关键词：黄连温胆汤稳定性心绞痛炎症因子
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1008-1879（2012）12-0048-02
冠心病发生发展包括三个相互联系的病理生理过程：冠状动脉粥样硬化形成、斑块破裂和冠状动脉痉挛，近些年来在医学界提出一种新的冠心病发病机制学说——炎症反应学说，提出炎症在这三个病理过程中都发挥着重要作用[1-3]。越来越多的证据证实，冠心病患者缺血事件的发生常与炎症标志物的变化相伴随，因此，炎症标志物在冠心病的诊断、危险分层、治疗及预后中有着重要的临床意义[4-6]。本研究采用前瞻性、随机、对照研究方法，通过观察黄连温胆汤加味治疗冠心病稳定性心绞痛临床疗效，以及治疗前后超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）与补体C3的变化，评价黄连温胆汤治疗稳定性心绞痛的临床疗效和对炎症因子的影响及改善作用。
1资料与方法
1.1西医诊断标准。冠心病稳定性心绞痛诊断标准参照2007中华医学会心血管病学分会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》。
1.2中医诊断标准。病名参照2004年中华中医药学会制定的《中医心病之心绞痛诊断与疗效标准》及2002年国家食品药物管理局主编《中药新药临床指导原则》冠心病痰热阻滞证。主证：胸痛（刺痛，隐痛或绞痛等）或胸闷气短；次证：闷痛痞满，纳呆脘胀，口干或口中粘腻，便秘尿黄，舌红苔黄腻，脉滑或数。具有胸痛、胸闷主症之一，其他症状具有2项及舌脉支持者，即可做出诊断。
1.3纳入标准。同时符合冠心病稳定性心绞痛的疾病诊断标准，以及符合中医证型辩证。
1.4病例来源及分组：病例来源为我院心病科住院患者。采用计算机随机分组的方法，入选患者按随机数字表随机进入治疗组或对照组，各30例。
1.5治疗方法。对照组：基础西药治疗根据心绞痛指南选用（硝酸酯类、β受体阻滞剂、阿司匹林肠溶片、他汀类药物）。治疗组：基础西药治疗+黄连温胆汤加味（黄连、白术、云苓、甘草、丹参、陈皮、法半夏、竹茹、枳实、生姜），每日一剂。疗程均为4周。
1.6观察内容。安全性指标，如血常规，大、小便常规，肝，肾功能等。观察心绞痛症状、心电图疗效、中医临床症状和积分。在治疗前、治疗结
束后1天，对两组病人抽血检验hs-CRP、IL-6、TNF-α、补体C3。
1.7治疗效果和统计。根据“中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则”中的标准对疗效进行判断。所有数据统计分析均用SPSS15.0软件进行统计分析，根据资料类型的采取相应统计分析方法。
2结果
2.1一般临床资料。两组各30例，在性别分布经X2检验，P>0.05；年龄和病程经t检验，P>0.05；两组间无显著性差异。
在治疗前后，两组病例在血、尿、大便常规和肝、肾功能等项目检查未出现明显异常变化。且无统计学差异，组间具有可比性。
2.3心绞痛疗效治疗前后比较。
两组治疗后血浆hs-CRP比较，治疗组下降水平优于对照组，且有统计学差异（P<0.05）。两组治疗后血浆IL-6比较，治疗组下降水平优于对照组，且有统计学差异（P<0.05）。两组治療后血浆TNF-α比较，治疗组下降水平优于对照组，且有统计学差异（P<0.05）。两组治疗后血浆补体C3水平无统计学差异（P>0.05）。
3讨论
冠心病心绞痛是由于冠状动脉供血不足或心肌耗氧量骤增导致心肌急性短暂性缺血缺氧所引起的临床综合征，属于中医“胸痹”、“心痛”等范畴，是临床上多发病、常见病，洪永敦[7]等研究结果显示：痰热血瘀和气虚血瘀为临床上冠心病的常见证候，热、痰与冠心病关系密切。刘承家[8]统计的南方382例冠心病患者，发现挟痰热证候者约占50%。黄连温胆汤是由唐代孙思邈《千金要方》中温胆汤演绎而来，全方具有清热、化痰、开窍、醒神、活血化瘀之功效。温胆汤加味具有缓解冠状动脉痉挛，减慢心率，减少心肌耗氧量的作用[9]；能降低机体内脂质过氧化程度，降低细胞受损程度，对抑制由高血脂引起的动脉硬化有重要作用[10]。本研究提示，黄连温胆汤能改善冠心病稳定性心绞痛的临床症状，尤其是在心绞痛缓解、中医症候积分改善方面明显优于单用西药治疗的对照组，且无明显不良反应。黄连温胆汤能显著降低hs-CRP、IL-6、TNF-α、补体C3水平，从而减少炎症和免疫反应，稳定斑块，减少血管痉挛，延缓动脉粥样硬化的进程，对中医药防治冠心病提供一定的参考作用。
参考文献
[1]Bharadwaj D， Stein MP， Volzer M， etal .Themajorreceptor for Creactive protein on leukocytes is fcgammareceptor.ExpMed，1999；190（4）：585-590
[2]BlankenbergS，Tiret L，Bicke C. Interleukin-18 is astron gpredictor of cardio vascular death in stable and unstable angina.Circulation，2002；106（1）：24-30
[3]Weissberg PL.Atherogenesis current understanding of the cause of atheroma.Heart，2000；83（1）：247-252
[4]Danesh J，Wheeler JG，Hirschfield GM，etal.Creactive protein and otherci rculating markers of inflammation in th prediction of coronary heart disease.NEngl Med，2004；350：1387-1397
[5]Rus H，Miculescu F.Inflammatory response in unstable angina. Circulation，1999；100：98
[6]刘虹，徐庆科，夏伟冠.心病与炎症因子IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP及TNF的相关性研究.PJCCPVD，2011；Vo，19（9）：1446-1447
[7]洪永敦，黄衍寿，吴辉.冠心病中医证候与炎症因子关系的临床研究.广州中医药大学，2005；22（2）：81-86
[8]刘承家.382例冠心病中医证型分布及病因关系.辽宁中医学院学报，2000；12（4）：3
[9]闻锐.加味温胆汤治疗胸痹46例.辽宁中医杂志，2002；29（4）：215
炎症细胞因子 篇7
咳嗽变异性哮喘与典型哮喘的发病机制是相似的,以嗜酸性粒细胞等多种细胞参与的气道慢性炎症与气道高反应性为特点。呼吸道变应性炎症以炎症细胞浸润为主要病理学特征,是呼吸系统疾病常见病理学改变。其本身属于变应性和免疫性疾病,亦常以变应性和免疫性因素为诱发因素,可以说免疫机制在炎性反应,特别是慢性炎性反应中极其重要[1]。呼吸道变应性炎症发生机制复杂,多种细胞因子参与其调控。细胞因子主要由T淋巴细胞产生,包括白介素(IL)、干扰素(IFN)等,参与机体细胞免疫反应,并在免疫应答中起调节作用[2]。Th1/Th2失衡是呼吸道变应性炎症发病的重要基础,Th1、Th2、Th17类细胞因子的作用并不是孤立存在的,它们之间相互调控、相互影响,组成细胞因子网络,发挥生物学效应。Th1与Th2细胞处于动态平衡,可有效维持机体细胞和体液免疫功能,研究表明[3]呼吸道变应性炎症与Th1/Th2类细胞因子失衡关系密切,Th1/Th2细胞比例降低是呼吸道变应性炎症发生主要因素,且Th2类细胞因子优势表达是其形成及进展的关键机制。也有研究发现Th17细胞是一类起负调节作用CD4+、CD25+T细胞亚群,主要分泌IL-17(IL-17A和IL-17F),可抑制呼吸道变应性炎症的免疫反应。现就呼吸道变应性炎症相关的Th细胞因子的研究进展综述如下:
1 Th1类细胞因子与呼吸道变应性炎症
Th1细胞为抗菌免疫细胞,主要分泌IL-2、IL-12等,介导巨噬细胞活化,产生IFN-γ清除细胞内病原体,参与细胞免疫反应和细胞分化的调节。
1.1 IFN-γ与呼吸道变应性炎性反应
IFN-γ主要由Th1细胞产生,是巨噬细胞活化一个必要的细胞因子,其生物学功能特性:促进细胞表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子;Th0细胞分化为Th1细胞,并抑制Th2细胞的增殖;促进B细胞分化,产生Ig A、Ig G、Ig M等抗体,促进Ig类型转换;激活巨噬细胞、促进其活化;激活血管内皮细胞;抑制IL-4依赖的Ig E合成等。激活巨噬细胞,加强活化血管内皮细胞,抑制Ig E依赖的IL-4合成等。
IFN-γ在体外可抑制Th2细胞分化,在体内能抑制Th2类反应,且IFN-γ能抑制致敏小鼠抗原所致Th2细胞的活化,具有独特免疫调节作用。英国文献报道[4]特应性哮喘患者的IFN-γ受体基因发生变异。研究报道[5]重症哮喘患者IFN-γ表达细胞增加,IFN-γ表达与气道高反应性调节机制有一定相关性。张晗等[6]研究显示感染BALB/c小鼠模型,血清IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10细胞因子较对照组(健康鼠)显著升高,且IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10水平不随感染时间增加而降低,也不随感染后炎症的好转而下降。IFN-γ能抑制体内Ig E的生成[7],直接通过气道给予IFN-γ或IL-12,可抑制抗原激发小鼠特应性气道炎症。有研究[8]气道上皮细胞表达IFN-γR的转基因小鼠,雾化吸入IFN-γ后,显著抑制IL-4诱导的B细胞增殖,嗜酸性粒细胞活化、聚集均受抑制,减少黏液腺的分泌,减轻气道阻塞程度,从而缓解气道炎性反应。
1.2 IL-12与呼吸道变应性炎性反应
IL-12在1982年首次被发现,1990年被克隆表达成功,命名为IL-12。IL-12是一种多功能细胞因子,其具有调节淋巴细胞增殖、促进活化T细胞增殖等生物活性。IL-12能促进Th1细胞分化,刺激T细胞和NK细胞产生IFN-γ,可与IL-2协同功能。可调节Th1/Th2平衡;调节Ig E抗体产生,IL-12可抑制Ig E产生;IL-12通过促进IFN-γ的生产和扩散,增强自然杀伤细胞和T细胞的杀伤活性,来诱导细胞免疫。IL-12在Th1细胞免疫反应的调节过程中起着决定性的因素。IL-12匮乏,Th1反应低下,Th2反应增强,故其对Th1/Th2动态平衡有重要调节作用[9]。IL-12可促进嗜酸性粒细胞的调亡,能有效地防止抗原诱导的嗜酸性粒细胞浸润到炎症部位[10]。Naseer等[11]发现发现IL-12m RNA在哮喘患者的气道中的表达明显降低,变应性鼻炎患者血清IL-12水平亦显著降低。外源性IL-12可抑制小鼠变应性气道炎症,若IL-12的减少可促进Th2细胞因子产生,增加变应性哮喘发生概率。实验研究[12]IL-12对哮喘小鼠的气道炎症治疗作用显著,IL-12正是通过抑制释放炎症介质TNF-α,促进抑炎因子IL-10合成,使炎性反应与抗炎反应达到平衡。应用可以产生IL-12的乳球菌治疗哮喘症小鼠,可以显著抑制Th2型细胞因子的合成,气道高反应、肺内炎症亦显著缓解。以IL-12为靶点的治疗方案有望成为治疗哮喘的新途径。
1.3 IL-2与呼吸道变应性炎性反应
IL-2是Th1细胞因子,是T细胞生长因子,诱导T淋巴细胞增生,促进B淋巴细胞产生Ig G抗体。赵庆琪等[13]研究发现支气管哮喘患者血清IL-2水平偏低,经1个月的治疗,IL-2水平显著升高,且与对照组(正常人组)比较差异无统计学意义。急性哮喘发作组患者IL-2含量偏低,并低于缓解期组,随着病情的缓解,IL-2水平升高,并高于急性发作期患者[14]。哮喘患者治疗后,细胞免疫功能也得到改善,Th1/Th2恢复平衡[15]。IL-2促进单核巨噬细胞、NK细胞增殖,在抗感染、抗肿瘤、矫正免疫缺陷等细胞免疫应答的调控中起着重要的作用。
2 Th2类细胞因子与呼吸道变应性炎症
Th2细胞是初始T细胞分化的免疫细胞,通过分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13等细胞因子,促进产生Ig E、聚集嗜酸性粒细胞,主要分泌刺激B细胞产生抗体,参与体液免疫,故Th2细胞在呼吸道变应性炎症中发挥正向调节功能。
2.1 IL-4与呼吸道变应性炎症
IL-4由Howard[8]在1982年首次提出。IL-4主要由活化T细胞、Th2亚群产生,是T细胞诱导炎性反应的早期启动因素。嗜酸性粒细胞等均可分泌IL-4,但主要以Th2细胞为主。IL-4对B细胞、T细胞、肥大细胞、单核细胞和造血细胞都具有免疫调节作用。其生物学活性具有种属特异性:可促进B细胞表达MHC-II类抗原,促进B细胞Ig E的产生及促进Ig G向Ig E转换[16];可单独维持Th2的增殖;IL-4可与IL-3协同作用,促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及肥大细胞的前体细胞增殖、分化;IL-4能够抑制IFN-Y m RNA的转录,促进B细胞的Ig E生成,使免疫系统对小量抗原刺激产生免疫应答[17]。
IL-4能够诱导释放促嗜酸性粒细胞聚集的细胞因子、促炎因子,在哮喘发病机制中,IL-4对过敏原特异性Th2细胞的原始分化和扩增有重要意义,故IL-4在气道炎性反应、气道高反应性以及气道重塑中有着独特作用。
IL-4缺陷型小鼠组中气道过敏性炎症程度较对照组明显减低,在野生型小鼠组中,抗IL-4抗体可完全抑制过敏原所介导的气道炎症进展。喘息性肺炎患者IL-4水平与健康儿童IL-4水平明显偏高[18],喘息性肺炎患者IL-4/IL-12比值亦显著高于对照组(健康儿童),Th2型优势免疫应答,这与李宾等[19]的研究结果是相符合的。高IL-4水平还是导致气道高反应性的重要原因,高IL-4水平可能是患者持续咳嗽及喘憋的重要原因,与哮喘亦密切相关。
2.2 IL-5与呼吸道变应性炎症
IL-5在1980年被发现。IL-5这种因子对B细胞和酸性粒细胞增殖及分化均有重要调节作用,曾被命名Ig A增强因子(Ig A-EF)、B细胞生长因子-Ⅱ(BCGF-Ⅱ)、嗜酸性粒细胞集落刺激因子(Eo-CSF)和嗜酸性粒细胞分化因子(EDF),1986年被统一称为IL-5。IL-5主要是由Th2细胞分泌,在嗜酸性粒细胞的分化、成熟、黏附、增殖、浸润、调亡过程中发挥重要作用。其生物学功能有较严格种属特异性:提供嗜酸性粒细胞从骨髓池释放的信号,加强嗜酸性粒细胞骨髓终末分化,抑制嗜酸性粒细胞凋亡,并增强其生存能力[20];IL-5能使嗜酸性粒细胞释放具有细胞毒性的嗜酸性阳离子蛋白,强化炎性介质的释放等作用;IL-5以时间依赖的方式刺激生成超氧化酶;提高IL-4增殖诱导B细胞合成Ig E的能力。
20世纪80年代中期,有人认为嗜酸性粒细胞是哮喘发病机制中重要的炎症效应细胞。谢正福等[21]发现支气管哮喘患者,将重组IL-5注入肺段支气管24 h后,支气管肺泡灌洗液中酸性粒细胞显著增加。鉴于IL-5是支气管哮喘呼吸道炎症的关键性调节因子,IL-5可作为治疗靶点,通过阻止IL-5的合成或阻断IL-5受体活性治疗哮喘,将成为综合治疗哮喘的新途径。
2.3 IL-9与呼吸道变应性炎症
白细胞介素-9(IL-9)由Uyttenhove等在1988年首次提出。在哮喘发病机制中,IL-9作用于不同的炎性细胞或组织细胞时所产生的生物学效应不同[22]。其生物特性能够促进T细胞在不依赖于抗原环境下克隆扩增,加强Th2类细胞因子的表达[1];促进B1亚型淋巴细胞扩增,在调控免疫球蛋白合成过程中起重要作用。
诱导嗜酸粒细胞成熟来增加组织中的嗜酸粒细胞,作用于呼吸道黏膜上皮,刺激其黏蛋白和趋化因子;增加肥大细胞的存活率,促使骨髓中肥大细胞释放,参与中性粒细胞诱导的炎性反应;加强平滑肌细胞凝聚嗜酸粒细胞及中性粒细胞的能力。
IL-9属于Th2细胞因子,广泛参与以Th2为特征的如变应性鼻炎、鼻息肉、慢性支气管炎、支气管哮喘等呼吸道炎性病变的病理生理过程,与此同时IL-9亦被认为呼吸道疾病的候选基因和治疗靶向目标。吉均祥等[23]通过临床实验发现变应性鼻炎患者外周血中IL-9呈高表达状态。近年来,IL-9单克隆抗体已开始用于急性哮喘治疗的动物实验中,抗IL-9单克隆抗体可明显降低哮喘小鼠模型的肺嗜酸性粒细胞和淋巴细胞炎性反应,降低气道高反应性,抗IL-9单克隆抗体对慢性哮喘小鼠模型的炎性反应亦具有调节作用。因而抗IL-9单抗在治疗呼吸炎症性疾病时可作为临床治疗的一种有潜力的技术。
2.4 IL-13与呼吸道变应性炎症
IL-13在1993年被发现。IL-13主要由活化的Th2细胞、肥大细胞、气道平滑肌细胞、CD8+T细胞等产生。IL-13可通过使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞趋化作用,增加呼吸道黏液的分泌,提高气道反应性,加重呼吸道阻塞情况。IL-13在多种变态反应性疾病中起着独特而重要的作用。其生物学活性和功能主要是促进B细胞增殖分化,诱导B细胞产生Ig E,调节人体抗体类型之间转换;IL-13能够诱导嗜酸性粒细胞产生;在支气管黏膜层选择性聚集嗜酸性粒细胞、T细胞;参与维持气道黏膜Th2细胞因子表达,提高黏液分泌,使气道壁增厚。
IL-13与变态反应性疾病有关。呼吸道变应性炎症的患者IL-13水平升高[24],且气道黏膜中IL-13m R-NA阳性细胞明显增加,经治疗后IL-13水平则有一定程度的降低[25]。高蔚等[26]提出用布地奈德福莫特罗后患者血清IL-13下降,表明布地奈德福莫特罗尚可控制全身异常的炎性反应。因此,以IL-13为靶点进行免疫干预,可减少或阻断IL-13及Ig E的产生,从而提高变应性炎症的治疗效果。
3 Th17与呼吸道变应性炎性反应
Infante-Duarte等首次提出了Th17细胞,Th17细胞亚群,一个与Th1和Th2细胞亚群不同的独立分支,Th17细胞能够分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种细胞因子,其中IL-17是最主要的效应细胞因子,Th17细胞作用主要通过IL-17来发挥的。IL-17能诱导趋化因子IL-8释放,激活气道内中性粒细胞,并促进其聚集,这与慢性气道炎症性的气道重塑关系极为密切。IL-17作用于嗜酸粒细胞,可释放细胞因子和化学介质,加重气道炎症。有研究表明[27,28],过敏性哮喘患者的肺组织、痰液、肺泡灌洗液以及外周血中,IL-17水平均偏高,IL-17水平与气道高反应的严重程度呈正相关。最近研究提示,IL-17参与哮喘气道重塑,IL-17拮抗剂可减少黏液分泌、降低平滑肌层厚度。
综上所述,Th1/Th2失衡是气道变应性炎症发病的重要基础,Th1、Th2、Th17类细胞因子的作用并不是孤立的,它们共同组成细胞因子网络,相互调控、相互协同、相互影响,共同发挥生物学效应。虽有许多机制仍未阐明,但随着细胞因子研究的深入,呼吸道炎症发病分子机制逐步探索,将有助于其治疗新作用靶点的发现,拓宽呼吸道变应性炎症防治思路,为防治呼吸道变应性炎症提供更好的前景。
摘要：呼吸道变应性炎症是呼吸系统疾病常见病理学改变,发生机制复杂,多种细胞因子参与其调控,T淋巴细胞相关因子一直是研究的焦点。本文综述了以干扰素-γ(IFN-γ)、白介素(IL-12)、白介素-2(IL-2)为代表的Th1细胞,白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-9(IL-9)、白介素-13(IL-13)为代表的Th2细胞,以及白介素(IL-17)为代表的Th17细胞与呼吸道变应性炎症的关系,希望有助于进一步寻找研究呼吸道炎症发病机制的切入点,探索新的治疗靶区,为呼吸道变应性炎症防治提供更广阔的思路和前景。
炎症细胞因子 篇8
1资料与方法
1.1临床资料
随机选择2012年11月 -2013年11月郴州市第一人民医院北院收治的符合喘息性支气管炎诊断标准[1]的喘息性支气管炎患儿90例。按喘息发作次数分为喘息Ⅰ组(喘息仅发作1次者)30例,其中男15例,女15例,年龄13个月~3岁;喘息Ⅱ组 (喘息发作3次或3次以上者)60例。后者按喘息从首次至末次发作的时间长短分为喘息Ⅱa组(喘息发作时间 <1年者)30例,其中男14例,女16例,年龄14个月~3岁;喘息Ⅱb组(喘息发作时间≥1年者)30例,其中男16例,女14例,年龄15个月~3岁。另选轻度支气管哮喘患儿30例(哮喘组),其中男16例,女14例,年龄2~4岁,均符合儿童支气管哮喘诊断标准[2]。对照组30例系同期健康体检儿童, 男14例,女16例;年龄2~3岁。以上3组在性别、 年龄比较上差异无显统计学意义(P >0.05),具有可比性。
1.2方法
1.2.1痰液诱导参照欧洲呼吸协会诱导痰液指导小组的指南[3]并加以改进。对照组、观察组急性期 (入院24 h内)及临床缓解期(临床症状停止及哮鸣音消失后5 d)进行诱导痰,具体方法如下:受试者清洁口鼻后吸入200μg沙丁胺醇,用医用面罩式超声雾化器,直接吸入3%高渗盐水,流量为1 L/min,诱导20~30 min,诱导过程中随时将痰咳出,不易咳出者则由专职护师按正规操作吸痰,将痰置于干净、 无菌的带刻度容器中。同时严密观察小儿的呼吸频率、气喘等情况,如不能耐受或吸入高渗盐水后30 min仍无痰液导出则立即停止操作。收集的痰液在1 h内处理,处理前置入4℃冰箱保存。
1.2.2痰液处理1选取合格痰液。挑取含黏液的痰栓,显微镜下观察鳞状上皮细胞小于5%并可见肺巨噬细胞时认为是合格[4]。2将痰液称重,加入4倍痰量0.1%的二硫苏糖醇,在旋涡式混合器上混匀。 3置于37℃恒温水育箱孵育15 min。4加4倍痰量磷酸盐缓冲液(PBS)后继续水浴5 min。5将稀化的痰液经48μm尼龙膜过滤后,离心机2 000 r/min离心10 min,收集上清液,置入 -70℃冰箱冷冻保存待测; 细胞成分重悬于PBS中,涂片2张,编号。
1.2.3痰液染色(HE染色) 将涂片自然干燥后置于二甲苯内2 min。再移至无水酒精内2 min,取出排液后移至90%酒精内1 min。再移至苏木素染液内静置30 min,然后置入冲洗盆内冲洗10 min,使粉红色变为蓝色。涂片在盐酸酒精内浸渍伴摇动数秒, 再次冲洗使涂片再次变蓝。将涂片移到1%伊红液内2 min,对比染色,再冲洗涂片3 min,分化伊红。取出排液后移到90%酒精内摇振15 s,再移至无水酒精Ⅰ内摇振15 s,再移至无水酒精Ⅱ内摇振30 s。涂片移至二甲苯Ⅰ内15 s,再移至二甲苯Ⅱ内15 s,取出后封固。
1.2.4痰液分类计数由不知道患者病情的病理医师在高倍显微镜下计数400个有核细胞包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞,并计算各自百分比率,分别用Eos%、Neu%、Lym%、Mar% 表示。
1.3统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析处理, 计量资料以均数±标准差(±s)表示,比较前均进行正态检验和方差齐性检验,两样本均数比较依据方差齐性结果用t检验或t' 检验,多个样本均数比较用方差分析,组间两两比较用SNK-q检验,P <0.0为差异有统计学意义。
2结果
痰液炎症细胞分类计数测定结果(见表1、2)。
2.1Eos比例
在喘息发作时,喘息各组明显高于喘息停止后的喘息各组及对照组比较,差异有统计学意义(P < 0.01),喘息Ⅰ组明显低于喘息Ⅱ组,差异有统计学意义(t =-12.45,P <0.01),喘息Ⅱa组低于喘息Ⅱ 组,差异有统计学意义(t =-77.23,P <0.01),喘息Ⅱ 组与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义(t = -1.61,P >0.05);在喘息停止后,喘息Ⅰ组Eos比例迅速下降,与对照组比较,差异无统计学意义(t = -1.13,P >0.05),而喘息Ⅱb组Eos比例仍较高,与对照组比较,差异有统计学意义(P <0.01),与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义(t =-0.54,P >0.05)。
2.2Neu比例
在喘息发作时,喘息各组明显高于喘息停止期后的喘息各组及对照组比较,差异有统计学意义(P < 0.01);在喘息停止后,喘息Ⅰ组与对照组比较,差异无统计学意义(t =-0.55,P >0.05),喘息Ⅱ组Neu比例仍较高,其与对照组比较,差异有统计学意义(P <0.01),与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义(t =-1.12,P >0.05),而喘息Ⅱa组与喘息Ⅱb组比较,差异无统计学意义(P >0.05)。
注:1)与对照组比较,P <0.01;2)与对照组比较,P >0.05;3)与哮喘组比较,P >0.05
注:1)与对照组比较,P >0.05;2)与对照组比较,P >0.05;3)与哮喘组比较,P <0.01
2.3Lym比例
在喘息发作时,喘息各组与对照组比较差异无统计学意义(F =1.85,P >0.05);在喘息停止后,喘息各组均较喘息发作时的喘息各组和对照组高,差异有统计学意义(P <0.01),喘息Ⅱ组Lym比例高于喘息Ⅰ组(P <0.01),与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义(t =-1.09,P >0.05)。
3讨论
诱导痰是以高渗盐水雾化吸入诱导无痰或少痰受检者产生足量痰液,以对下气道分泌物中的细胞及其他液相成分进行分析研究的一种无创的检测方法。作为一种直接的非侵入性定量定性检测气道炎症的方法[5],诱导痰安全、可靠[6,7]、简便且患者易于接受,其具体优点表现如下:1标本来源丰富,易浓缩和重复,且安全性高;2可提供与支气管肺泡灌洗液相似的气道炎症的定量信息;3可直接检出与炎症反应相关的炎症细胞、炎症介质和细胞因子;4诱导痰液来源于外周气道至中央气道比来源于肺段气道和肺泡的分泌物,更能反映气道分泌物的自然状态。 本实验采用雾化吸入3%高渗盐水后诱导痰,在严格的观察下研究对象都能耐受检查且痰处理、细胞分类计数均操作顺利,结果较满意,无一例出现气促、 发绀等病情加重而出现实验中断,这表明诱导痰确实为一种研究气道炎症的较理想的方法。因痰液细胞成分可进行细胞分类、免疫组织化学和分子生物学等检查;液相成分可用于分子成分的测定[8],因此可利用反复喘息患儿的痰液,通过其细胞成分来研究气道炎症发生的可能机制。
GERENG等[9]发现,哮喘患者诱导痰中嗜酸粒细胞的形态和功能与血液检测结果一致,嗜酸粒细胞是临床反映气道炎症的重要标志。本研究结果显示,在喘息发作时,喘息各组Eos比例明显高于喘息停止后的喘息各组及对照组(P <0.01),说明嗜酸粒细胞参与喘息性支气管炎和哮喘的发病,与LOUIS等[10]的研究结果一致;喘息Ⅰ组明显低于喘息Ⅱ组和支气管哮喘组(P <0.01),喘息Ⅱa组低于喘息Ⅱb组(P <0.01),而喘息Ⅱb组与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义(P >0.05),可见Eos比例具有随病情进展和喘息发作次数的增加而增加的趋势,发作频率越高,这一趋势越明显,这可能是由于支气管哮喘是一种特殊类型的慢性气道炎症性疾病,他有一个发生、发展的过程,在未给予抗哮喘(或抗嗜酸性粒细胞性气道炎症)治疗前或未进行正规系统的治疗,其呼吸道可能会表现出持续存在并缓慢进展的炎症改变,从而导致痰液嗜酸粒细胞不断随病情进展和发作次数的增加而逐渐增加。在喘息停止后,喘息Ⅰ组Eos比例迅速下降,与对照组比较,差异无统计学意义(P >0.05),而喘息Ⅱb组Eos比例仍较高, 与对照组比较,差异有统计学意义(P <0.01),与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义(P >0.05),提示喘息停止后气道炎症和气道高反应仍可以长期存在。 因此,本研究为哮喘病长期规范治疗的必要性提供一定的理论基础,即哮喘病诊断一旦成立,不论轻重, 都应该进行及时持续地抗炎治疗。同时,本研究也提示,未明确诊断哮喘者,若喘息发作次数较多,尤其是发作持续时间较长者,也应坚持抗炎治疗。
嗜酸性粒细胞浸润性炎症作为哮喘的基本特征已为人们所接受。从最新的GINA方案对哮喘的定义可以看出,人们对哮喘发病机制与病理生理的认识不再局限在嗜酸性细胞浸润为主要特征的气道炎症性疾病,而是强调多种细胞参与的气道慢性炎症。随着诱导痰技术的发展及其进一步在临床的推广应用,发现哮喘可能存在以其他炎症细胞为主的呼吸道炎症[11,12,13,14]。基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)可使T淋巴细胞浸润到气管,而淋巴细胞被认为在形成呼吸道高反应性的过程中起了重要作用。本研究结果显示,在喘息停止后,喘息各组Lym比例较喘息发作时喘息各组和对照组高(P <0.01),与SHIOTA等[15]的文献报道一致,尤其喘息Ⅱ组Lym比例较高,与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义(P >0.05),提示淋巴细胞可能在维持哮喘慢性炎症中发挥作用;而无论喘息患儿在喘息发作时还是在喘息停止后的痰液中,Mar比例均减少,是因为采用构成比,痰液其他细胞的增多必然使巨噬细胞相对减少,但是否存在其他机制尚需进一步研究。近年来国外有研究[16]表明,中性粒细胞浸润性炎症也是哮喘气道炎症中一种重要类型,使人们对中性粒细胞的致病作用愈发重视。在重症哮喘和哮喘急性发作时,中性粒细胞的作用甚至 已超过传 统意义的 嗜酸性粒 细胞[17,18]。 DOUWES等[19]分析文献发现,中性粒细胞性哮喘在轻、中度哮喘中也较普遍。虽然对于中性粒细胞在哮喘气道炎症中的作用和地位尚未完全明确,但对于其在喘息发病过程中的作用,较为统一的认识是其合成并释放的弹性蛋白酶为促进气道黏液腺分泌的主要刺激物之一[20]。活化的中性粒细胞能够通过释放炎症介质造成组织炎症损伤,且其介质能增加支气管组织对刺激的反应性。本研究结果显示,在喘息发作时,喘息各组明显高于喘息停止后的喘息各组及对照组(P <0.01),说明中性粒细胞为急性气道炎症的主要效应细胞之一,进一步证实喘息发作时气道炎症的多样性。在喘息停止后,喘息Ⅰ组与对照组比较,差异无统计学意义(P >0.05),喘息Ⅱ组其Neu比例仍较高,与对照组相比,差异有统计学意义(P < 0.01),而与支气管哮喘组比较,差异无统计学意义 (P >0.05),提示反复发作的喘息性支气管炎和支气管哮喘之间或许存在部分相同的发病机制,可能与中性粒细胞有一定的密切关系。或是与本组病例在喘息发作停止后3~5 d,与发作期的间隔时间较短, 作为急性气道炎症的主要效应细胞之一的中性粒细胞尚未完全凋亡有关。
由于儿童哮喘在发病机制与病理生理上与成人哮喘存在差异,何种细胞在儿童哮喘中扮演最重要的角色尚无定论。如能针对不同的表型采取针对性的措施可能会取得更好的疗效。因此检测痰液细胞计数显得尤为重要。
摘要：目的 观察喘息患儿痰液炎症细胞的比例及变化,并探讨其意义。方法 支气管哮喘患儿30例(哮喘组),喘息性支气管炎患儿90例(按喘息发作次数分为喘息Ⅰ组30例和喘息Ⅱ组60例,后者按喘息从首次至末次发作的时间长短分为喘息Ⅱa组及喘息Ⅱb组各30例),同期健康体检儿童30例(对照组),采用诱导痰技术检测痰液嗜酸性粒细胞(Eos)、中性粒细胞(Neu)、淋巴细胞(Lym)比例。结果 Eos比例:在喘息发作时,喘息各组明显高于喘息停止后的喘息各组及对照组(P<0.01),喘息Ⅰ组明显低于喘息Ⅱ组(P<0.01),喘息Ⅱa组低于喘息Ⅱb组(P<0.01),而喘息Ⅱb组与哮喘组比较,差异无统计学意义(P>0.05);在喘息停止后,喘息Ⅰ组Eos比例迅速下降,与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),而喘息Ⅱb组Eos比例仍较高,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01),与哮喘组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。Neu比例:在喘息发作时,喘息各组明显高于喘息停止后的喘息各组及对照组,差异有统计学意义(P<0.01);在喘息停止后,喘息Ⅰ组与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),喘息Ⅱ组其Neu比例仍较高,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01),与哮喘组比较,差异无统计学意义(P>0.05),而喘息Ⅱa组与喘息Ⅱb组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。Lym比例:在喘息发作时,喘息各组与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05);在喘息停止后,喘息各组均较喘息发作时喘息各组和对照组高,差异有统计学意义(P<0.01),喘息Ⅱ组比例高于喘息Ⅰ组(P<0.01),与哮喘组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 结合临床病史,动态观察痰液炎症细胞的比例及变化,可能会对喘息性支气管炎发展成哮喘的早期诊治有一定价值。
炎症细胞因子 篇9
关键词：危重患者,高血糖,炎症细胞因子,预后
危重症患者即便无糖尿病史, 血糖水平与不良预后也会具有显著相关性[1]。本文选取130例危重患者, 分析高血糖反应与炎症细胞因子及治疗预后的关系, 研究报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2011年4月~2013年4月130例危重患者, 均无糖尿病史, 男86例, 女44例, 年龄23~70岁, 平均年龄 (51.8±6.9) 岁, 按照患者入院检查所得急性生理和慢性健康状况评分 (APACHEⅡ) 评分值将其分为G1组 (<10分, 50例) 、G2组 (11~20分, 40例) 、G3组 (>20分, 40例) , G1、G2、G3组根据治疗方法不同分别分为胰岛素组与常规组[G1组 (胰岛素组14例、常规组36例) 、G2组 (胰岛素组20例、常规组20例) 、G3组 (胰岛素组20例、常规组20例) ];按照预后判定参照格拉斯哥预后评分 (GOS) [2], 经1个月治疗后将130例患者分为良好组 (62例) 、差组 (40例) 和死亡组 (28例) 。选取同时期健康体检者40例作为对照组, 其中男24例, 女16例, 年龄25~65岁, 平均年龄 (51.8±5.6) 岁。危重患者与健康体检者年龄、性别方面比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
所有受检者均在入院第2天早起空腹状态下采集肘静脉血液4 ml, 将2 ml放置到注入含2%EDTA·Na2试管中, 应用3000 r/min离心方式进行处理, 持续30 min, 抽取出血浆并放置到-20℃环境内, 用其进行TNF-α、IL-6含量的检测, 将2 ml血液置于不抗凝试管内, 通过血清分离, 对血糖水平进行检测。
1.3 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验;相关性采用Pearson法进行分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
G1、G2、G3组患者检测显示血糖值、TNF-α、IL-6含量均存在较大提高趋势, 与对照组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) , G1、G2、G3三组间血糖值、TNF-α、IL-6含量比较差异具有统计学意义 (P<0.05) , G1、G2、G3组随APACHEⅡ评分逐渐上升, 其血糖值、TNF-α、IL-6含量也会随之上升。见表1。预后良好、差和死亡组间血糖水平对比差异均具有统计学意义 (P<0.05) , 当血糖水平上升时, 预后质量明显下降。见表2。危重患者血糖与TNF-α、IL-6水平存在正相关性 (P<0.05) 。见表3。胰岛素组与常规组预后差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表4。
注:胰岛素组与常规组预后比较, P>0.05
3 讨论
危重患者机体在应激状态时, 因为多种可导致血糖波动相关激素值显著上升, 使得应激性高血糖产生, 不管以前是否存在糖尿病史也会出现高血糖和胰岛素抵抗。对危重患者应激性高血糖进行治疗时, 合理控制血糖具有重要作用。胰岛素抵抗在临床医学中具有较复杂的机理作用, 主要原因通常认为是胰岛素作用到的靶组织细胞表面存在一些对应的受体, 而TNF-α、IL-6可以与之进行结合, 胰岛素受体底物 (IRS) -1中具有的丝氨酸因TNF-α、IL-6介导而完成磷酸化而且对酪氨酸激酶 (IRK) 产生一定抑制效果, 由此使得IRS-1酪氨酸在形成磷酸化过程中受到一定阻滞力, TNF-α、IL-6因子会使得IRS-1中的酪氨酸进行有效结合的部位因胰岛素受体异常而降低相互间作用力, 所以造成IRS-1的酪氨酸磷酸化降低, IRS-1对于胰岛素整个信号传递过程具有较为显著作用, 胰岛素对肌肉及脂肪细胞葡萄糖所具有的作用需进行跨膜转运, 而其所形成的相关信号则需应用IRS-1信号系统进行偶联产生, 所以TNF-α、IL-6经作用到胰岛素进行信号传递通道上的IRK、IRS-1, 由此可以对胰岛素抵抗起到一定的介导作用。TNF-α、IL-6因子可以使得脂肪细胞内GLu T4出现显著降低现象, 实施葡萄糖转运则由外周组织经葡萄糖作用而起到的限速效果, TNF-α、IL-6对GLu T4表达产生抑制作用, 从而对胰岛素刺激形成的葡萄糖转运具有一定的阻滞作用[3]。TNF-α、IL-6一定程度上导致升糖激素含量明显增加, 而且能够调节脂肪细胞内相关的游离脂肪酸等激素水平, 由此间接性使得胰岛素的敏感性发生变化, 由此胰岛素抵抗也受到一定影响。因为高血糖会对器官功能造成一定损害, 当危重患者发生高血糖反应时, 应及时予以合理处理措施, 避免产生不良临床反应。
综上所述, 单纯采取胰岛素对患者实施治疗无法提高治愈率, 而危重患者通过高血糖反应的相关处理措施具有明显作用, 及时拮抗机体内TNF-α、IL-6等炎症因子对于胰岛素敏感性的提高, 对治疗危重患者高血糖反应可以发挥关键性作用。
参考文献
[1]李功科.危重症患者高血糖与血清炎症因子及病情相关性分析.亚太传统医药, 2013, 9 (8) :104-105.
[2]吴标良, 覃晓洁, 王民登, 等.危重症患者发生应激性高血糖症的影响因素.内科急危重症杂志, 2011, 17 (1) :19-20.
胰岛素抵抗相关炎症因子研究进展 篇10
1 TNF-α
TNF-α是胰岛素抵抗的核心因子, 由多种细胞分泌, 主要由脂肪细胞分泌产生[3]。研究发现, TNF-α可导致IRS-1酪氨酸激酶活性下降, 引起IRS-1表达下降。此外, TNF-α还能阻碍IRS-1与胰岛素受体结合, 从而减少葡萄糖转运蛋白-4 (GLUT-4) 含量, 进一步抑制脂肪细胞对葡萄糖的摄取而导致IR发生[4]。此外, 其还可以促进脂解作用, 使外周FFA增加, 从而抑制肌细胞糖代谢, 促进肝内糖原合成, 间接诱导IR[5]。研究发现, TNF-α能够促进升血糖激素, 如胰高血糖素、肾上腺素大量分泌而导致IR[6];也可调控脂肪细胞基因表达, 引起血浆游离脂肪酸水平上升以及甘油三酯和极低密度脂蛋白增加, 从而引起IR[7];TNF-α还可作用于其他细胞因子, 如刺激IL-6、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 产生, 抑制脂肪因子瘦素和脂联素产生, 导致IR[8];TNF-α还能激活核转录因子-κB (NF-κB) 的抑制因子激酶 (IKK) , IKK通过激活NF-κB促进TNF-α转录从而形成低度炎症, 导致IR。由此可见, TNF-α是胰岛素抵抗炎症机制的主要因子, 抑制或干预TNF-α大量表达将成为预防胰岛素抵抗的主要途径之一。
2 单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)
MCP-1源于趋化因子家族, 是巨噬细胞激活和趋化的一种小分子蛋白质或多肽物质[9]。其主要作用于单核细胞和T淋巴细胞, 促进内皮细胞与单核细胞大量分泌黏附分子, 使单核细胞等多种炎症细胞向病变组织聚集, 并对多种炎症因子如IL-1、TNF-α等的刺激作出应答, 导致炎症信号通路激活, 从而阻碍胰岛素信号转导, 导致IR[10]。MCP-1参与IR比较直接, 它抑制了胰岛素受体酪氨酸磷酸化的过程和机体对葡萄糖的摄取, 这种对葡萄糖摄取的直接抑制对IR的发生具有重要意义。
3 IL-6
IL-6是一种前炎性因子, 主要来源于脂肪细胞和胰岛β细胞。研究表明, IL-6是急性相反应 (APR) 的中心调节因子, 与IR及2型糖尿病密切相关。高血糖能够促进胰岛β细胞IL-6的分泌[11]。早期炎症反应中, 少量IL-6能够促进胰岛素产生, 引起高胰岛素血症, 晚期则抑制胰岛素分泌。IL-6引起IR的作用机制主要有以下方面:IL-6可通过诱导IRS-1丝氨酸磷酸化抑制其酪氨酸磷酸化, 导致胰岛素信号转导受阻, 引发IR;还可以抑制脂联素的表达降低胰岛素敏感性。此外, 可以抑制GLUT-4和磷脂酰肌醇-3激酶的活性, 进而抑制胰岛素信号转导, 导致IR。研究发现, 用IL-6处理过的3T3脂肪细胞的胰岛素受体和IRS表达均下降, 使GLUT-4的表达减少[12,13]。IL-6还可通过蛋白酪氨酸激酶 (JAK) /信号转导子和转录激活子 (STAT) 信号途径诱导细胞因子信号抑制物 (SOCS) 的表达。IL-6通过上调SOCS3影响胰岛素的信号转导[14]。通过以上论述, 我们可以看出IL-6与胰岛素信号转导关系密切, 下调其表达可以促进胰岛素信号转导, 从而抑制IR的发生。
4 脂联素
脂联素是一种脂肪细胞补体相关蛋白, 由244个氨基酸分子构成, 由3个区域组成:氨基酸信号序列、胶原样结构域和羧基末端球形结构域, 因此, 从构成上来说, 脂联素的结构比较复杂。研究报道, 脂联素具有抗炎与促炎的双重生物学作用。在2型糖尿病患者中发现, 脂联素能够减轻炎症反应, 患者的血清脂联素含量与血糖水平有关。脂联素能够刺激机体释放抗炎细胞因子, 抑制前炎性因子产生, 发挥抗炎作用。研究发现, 当机体发生胰岛素抵抗时, 脂联素作用于内皮细胞、巨噬细胞和脂肪细胞等炎性细胞抑制炎症因子分泌, 从而使机体处于自我平衡状态。但是, 当机体长期处于胰岛素抵抗状态, 炎症反应逐渐扩大, 形成慢性炎症, 脂联素的生物合成受到炎症因子的反向抑制, 造成低脂联素血症, 加重了炎症因子的释放和炎症反应持续化[15], 形成胰岛素抵抗———慢性炎症的恶性循环过程。因此, 调节脂联素与炎症因子的平衡是抑制胰岛素抵抗的一个新思路。
5 抵抗素
抵抗素 (resistin) 是机体的一种多肽类激素, 由脂肪细胞分泌, 是2001年Steppan等[16]在研究肥胖与胰岛素抵抗关系时发现的, 由于与胰岛素抵抗相关, 因此命名为抵抗素。一般情况下, 机体血糖水平由胰高血糖素和胰岛素进行调节, 当血糖升高时, 胰岛素的作用主要使血糖以糖原形式存储在体内。研究发现, 抵抗素具有显著的促炎作用, 抵抗素与炎症反应之间息息相关, 许多炎症反应都伴随抵抗素的升高[17,18]。用浓度较高的抵抗素刺激人外周血单核细胞发现, 单核细胞中的炎症因子TNF-α、IL-1和IL-6等的表达水平显著升高;另外, 抵抗素本身也受炎症因子负调控, 炎症因子反过来可刺激单核细胞抵抗素表达上升, 但是关于两者之间的调控机制尚不清楚[19]。抵抗素与胰岛素之间的关系主要体现在:一方面, 抵抗素通过干预胰岛素信号转导、调节糖代谢过程中的关键活化酶及磷酸化途径引起胰岛素抵抗;另一方面, 抵抗素通过刺激炎症信号通路引起胰岛素信号转导异常。总之, 抵抗素通过介导炎症反应和胰岛素抵抗与2型糖尿病的发生密切相关, 是连接这些病理生理反应的重要信号因子[20,21]。因此, 有关抵抗素功能与机制的研究将成为炎症、肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病之间的一个突破口。
6 瘦素
瘦素是一种由白色脂肪细胞分泌的肽类激素, 对体重和能量代谢具有一定的调节作用, 由肥胖基因 (ob基因) 编码。研究表明, 血清瘦素水平与体重指数有关, 当体脂含量较高时, 脂肪细胞瘦素基因水平升高。胰岛素能够促进瘦素的合成与分泌, 可能的机制是:胰岛素对脂肪组织中的脂蛋白酯酶具有活化作用, 促进脂肪细胞的糖代谢进程, 进而瘦素水平逐渐升高[22], 同时刺激脂肪细胞的瘦素基因高表达, 加速瘦素大量合成。近年来的研究认为, 瘦素与IR关系密切, 在脂肪细胞与胰岛素信号传递间起负反馈作用。当体重超重时, 瘦素受体对瘦素的敏感性下降, 瘦素对胰岛β细胞分泌的胰岛素的抑制作用受到阻碍, 导致IR。此外, 瘦素使脂肪组织分解增强, 在一定程度上引起肌肉对胰岛素的敏感性下降, 同时肝脏对胰岛素的灭活减弱, 引起血糖升高, 致使肌肉和肝脏出现IR[23]。由此可见, 瘦素也是连接胰岛素与肌肉组织、肝脏组织干预胰岛素利用的能量代谢因子, 促进瘦素分泌, 增强瘦素受体敏感性, 有利于改善IR。
7 C反应蛋白 (CRP)
CRP是一种由肝脏细胞分泌的防御分子, 介导全身炎症反应, 具有很强的敏感性, 其表达受炎症因子调控, 如IL-6、TNF-α, 这些作用比较强的促炎症因子, 都可刺激CRP在肝脏合成。CRP与IR之间的作用机制主要表现在以下几方面:CRP能够引起IL-1、IL-6等炎症因子产生, 从而阻碍胰岛素信号转导通路, 进而引起胰岛素抵抗。由于胰岛素可阻断CRP的肝脏合成, 胰岛素敏感性下降导致胰岛素生物活性降低, 引起CRP合成增加[24,25,26]。IR时, 增多的炎症因子作用于肝脏, 引起CRP大量合成抑制了胰岛素受体相关酶的活性而促使IR, 进而又激发前炎症因子大量产生。此外, CRP与肥胖、高血脂关系密切, 而这些都是胰岛素抵抗的主要影响因素。
8 细胞因子信号转导抑制因子 (SOCS)
SOCS的通路分子主要包括SOCS1、SOCS3、SOCS6, 对细胞因子激活途径起着负调节作用[27]。研究发现, SOCS可竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化, 阻断胰岛素信号通路, 也可通过泛素 (ubiquitin) 加速RS-1降解而引发胰岛素抵抗[28]。SOCS引发胰岛素抵抗与炎症因子之间的相互作用相关。一般情况下, 组织细胞分泌的炎症因子如TNF-α、IL-6等, 对SOCS都具有活化作用, 炎症因子活化与胰岛素抵抗关系密切[29,30]。由此可见, SOCS也是胰岛素抵抗炎症相关机制的调节因子之一。
综上所述, 胰岛素抵抗的发生常伴随炎症反应, 炎症细胞活化导致炎症因子大量释放, 炎症因子通过多种途径抑制胰岛素信号转导, 使组织细胞对胰岛素的敏感性下降, 导致糖脂代谢紊乱, 血糖血脂升高, 从而产生胰岛素抵抗。因此, 研究胰岛素抵抗, 预防和干预胰岛素抵抗, 炎症因子的调控是核心环节, 阐明胰岛素抵抗的炎症机制对于了解胰岛素抵抗的病理生理机制至关重要, 并为临床治疗提供新思路, 为新药的研发提供多种干预靶点。
摘要：胰岛素抵抗是糖尿病、高血压、高血脂的共同发病基础, 近年来很多研究表明, 炎症因子与胰岛素抵抗关系密切, 如肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、白细胞介素-1 (IL-1) 、白细胞介素-6 (IL-6) 、干扰素-γ (INF-γ) 等。这些因子均可引发细胞内炎症反应, 启动炎症细胞因子信号转导, 最终导致胰岛素敏感细胞内胰岛素信号转导受阻, 引发胰岛素抵抗。