相关制剂（精选九篇）
相关制剂 篇1
关键词：免疫抑制剂,结核病,护理对策
免疫抑制剂相关结核病作为一种慢性全身性疾病, 表现出疾病病程长以及疾病复杂的特点, 临床表现出较大的护理难度。对此针对此类患者研究有效方法进行干预具有重要的意义[1]。为了确定最佳的护理对策, 本文主要针对我所收治的免疫抑制剂相关结核病患者, 临床研究有效方法给予护理干预后, 患者的生命质量获得明显提高, 现将临床分析报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料:选择我所2012年8月至2015年8月106例免疫抑制剂相关结核病患者。男68例, 女38例;年龄12~71岁, 平均年龄为 (45.9±2.3) 岁;其中属于肺结核合并结核性胸膜炎的患者50例, 属于单纯结核性胸膜炎疾病的患者16例, 属于血行播散型肺结核的患者10例;针对患者在实施临床治疗过程中, 患者患有结核病。
1.2方法:在住院时所有患者均正在选择免疫抑制剂实施临床治疗, 患者的临床用药时间为11 d~15年。针对表现出免疫抑制剂相关结核病的患者, 临床选择有效方法实施护理干预, 具体步骤为:
1.2.1对患者实施用药观察以及护理。对患者实施抗结核药物不良反应护理:在对患者选择抗结核药物进行治疗的过程中, 需要对患者的临床治疗效果以及表现出的不良反应进行认真观察。例如选择利福平、对氨基水杨酸钠以及吡嗪酰胺等药物进行治疗过程中, 需要在固定时间对患者的肝功能以及肾功能进行检查, 观察患者是否表现出精神异常症状、关节疼痛症状以及皮疹等系列症状。针对患者的主诉要求护理人员需要给予高度重视, 观察患者是否表现出耳鸣现象, 在固定时间对患者的听力以及视力进行检查, 一经表现出异常现象, 立即通知临床医师对治疗方案进行调整。在选择利福平治疗过程中, 如果患者的体液分泌物以及尿液表现为橘红色, 要求患者禁止慌张[2]。
对患者实施免疫抑制剂不良反应护理:针对患者在选择普乐可复进行治疗过程中, 要求患者在进餐前1 h选择此种药物进行治疗, 有效确保患者的血药浓度保持稳定。每周对患者的血药浓度进行一次监测, 避免出现药物体内潴留的现象。
1.2.2对患者实施并发症护理。对患者实施高血糖并发症护理:针对患者长时间选择抗结核药物进行治疗后, 可能对患者的糖代谢造成一定程度的影响。对于活动性结核病患者, 会导致患者出现糖代谢紊乱的现象, 针对合并出现糖尿病患者, 如果长时间选择免疫抑制剂进行治疗, 会导致患者出现高血糖的现象。对此要求护理人员每天需要对患者的血糖以及尿糖等进行监测, 根据患者血糖监测结果, 将降糖药物进行合理调整, 在关键时刻选择胰岛素对患者实施注射治疗。在选择降糖药物进行治疗过程中, 需要密切关注患者是否表现出低血糖反应。此外护理人员认真对患者讲解实施饮食护理干预的重要意义。每天对患者的进食情况进行了解, 确保患者的饮食习惯良好[3]。
有效避免患者出现感染现象:针对此类患者, 自身免疫力表现为一定程度的降低, 在住院后需要认真执行消毒隔离制度, 针对患者的探视进行限制, 于室内需要做到在固定时间进行通风, 每天利用紫外线对房间进行照射。每天对痰缸进行更换, 在使用后选择浓度为0.5%的过氧乙酸进行浸泡, 浸泡后进行高压灭菌消毒, 或者利用一次性痰具, 使用后需要进行焚烧。每天利用消毒液对地面以及床头桌进行擦拭。有效防止患者出现管路感染的现象。在固定时间对患者的伤口进行换药, 针对患者的局部情况进行认真观察, 在留取标本过程中需要认真做到无菌操作, 确保引流管始终通畅, 避免出现阻塞感染的现象, 避免对原发病治疗造成影响。
2结果
针对所有免疫抑制剂相关结核病患者, 临床给予护理干预后, 2例患者于临床出现了死亡的情况。剩余患者全部表现出良好的遵医行为, 所有患者全部能够坚持完成全程治疗, 未表现出严重的心理问题。针对所有患者实施痰结核菌培养, 最终培养结果全部属于耐多药结核。
3讨论
免疫抑制剂相关结核病属于慢性全身性疾病, 表现出较长的疾病病程, 临床存在较大的护理难度, 对此针对此种疾病做到早期诊断以及早期治疗具有重要的意义。针对患者的实际情况需要进行详细了解, 研究有效方法实施临床护理具有重要意义。
针对免疫抑制剂相关结核病患者, 临床研究有效方法给予护理干预, 能够将患者的疾病治疗效果显著提高, 将患者的疾病病死率降低。
总而言之, 针对免疫抑制剂相关结核病患者, 临床研究有效方法给予护理干预, 最终能够将免疫抑制剂相关结核病患者的生活质量显著提高。
参考文献
[1]梁建琴, 王巍, 王金河, 等.免疫抑制剂相关结核病53例分析[J].中国误诊学杂志, 2013, 13 (23) :5669-5670.
[2]杨海英, 董虹, 胡佳佳, 等.免疫抑制剂相关结核病的护理[J].中国误诊学杂志, 2012, 12 (8) :1875-1876.
10灭菌制剂和无菌制剂课件 篇2
灭菌制剂和无菌制剂
第一节
概述
灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（the technique of sterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术 无菌（sterility)：系指在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。
无菌操作（asepic technique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。
防腐（antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
消毒（disinfection)：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
限菌制剂： 是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂包括注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创伤用制剂、手术用制剂
二、灭菌与无菌技术
目的：提高药物制剂的安全性、保护制剂的稳定性、保证制剂的临床疗效 灭菌法：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法
（一）物理灭菌技术
利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。包括：1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法
1.干热灭菌法
系指在干燥环境中进行灭菌的技术。包括：火焰灭菌法、干热空气灭菌法 灭菌温度和时间：
~ 145℃灭菌 3 ~ 5h； 160 ~ 170℃灭菌 2 ~ 4h； 180 ~ 200℃灭菌 0.5 ~ 1h 火焰灭菌法
系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。
干热空气灭菌法
系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。2.湿热灭菌法
系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法
热压灭菌法 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。
影响湿热灭菌因素
微生物的种类和数量（耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体）、蒸气性质、药物性质和灭菌时间、其他 如介质pH（一般情况下，在中性环境下微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育）和介质的营养成分（营养高，抗热性强）等
湿热灭菌原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。
流通蒸气灭菌法
系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30~60min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。
煮沸灭菌法
系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。低温间歇灭菌法
系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不
耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。
缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。
3.过滤灭菌法
系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。4.射线灭菌法
系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法
（1）辐射灭菌法 系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的 γ 射线杀灭微生物和芽孢的方法。
本品适用于热敏物料和制剂的灭菌
优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。
缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。
（2）微波灭菌法
采用微波（频率为300MHz~300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。
特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。
微波杀菌机理：热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。
低温（70~80℃）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。（3）紫外线灭菌法
系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。
灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。
特点：紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害
（二）化学灭菌法
系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。
气体灭菌法
该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。
药液灭菌法
该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。
（三）无菌操作法
系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。
该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。1.无菌操作室的灭菌
常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。常用甲醛溶液加热熏蒸法。2.无菌操作
（四）灭菌参数（F值和F0值）
1.D值
在一定温度下，杀灭90%位身无（或残存率为10%）所需的灭菌时间。lgN0-lgNt=kt/2.303
D = t = 2.303/k(lg100-lg10)D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。
2.Z值
降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需提高的温度.Z＝T2－T1／logD2－logD1 3.F值
在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（To）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：min。
F = △t ∑10
4.F0值
在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121 ℃、Z值为10℃所
产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
F0 = △t ∑10
F0=D121℃×(lgN0-lgNt)F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。
为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值 的50%。影响F0值的主要因素
三、空气净化技术
空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。
空气净化技术系指为达到毛中净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。空气净化标准
1.含尘浓度
是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化 浮沉浓度测定方法
无菌检查法
空气净化技术 1.过滤方式：（1）表面过滤
（2）深层过滤 2.过滤机理：（1）拦截作用
（2）吸附作用
3.影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。
空气过滤器的特性
1）过滤效率
2）穿透率和净化系数
3）容尘量
四、冷冻干燥技术
是指将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体。在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，得到干燥产品的一种技术。亦称升华干燥。第二节
注射剂
一、注射剂的定义
注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或 无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。由药物、溶剂、附加剂及特制容器所组成。注射剂的分类(1)溶液型注射剂
(2)混悬型注射剂
水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。
(3)乳剂型注射剂
水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。
(4)注射用无菌粉末
注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。注射剂的给药途径
(1)皮内注射[intradermal(ID)route](2)皮下注射[subcutaneous(SC)route] 由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。
(3)肌内注射[intramuscular(IM)route]
注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。
(4)静脉注射[intravenous(IV)route]
油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。
(5)脊椎腔注射[vertebro caval route]（6）动脉内注射（intra-arterial route)（7）其他
包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。注射剂的特点
(1)药效迅速，作用可靠(2)适用于不能口服给药的患者(3)适用于不宜口服的药物(4)发挥局部定位作用(5)注射给药不方便且注射时疼痛(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。注射剂的质量要求
(1)无菌(2)无热原(3)澄明度(4)安全性(5)渗透压(6)pH(7)稳定性(8)降压物质
二、注射剂的处方组成注射液用原料、注射用溶剂、注射用附加剂、注射剂的等渗与等张调节、注射用原料 注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。
注射用溶剂 包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。1.注射用水
制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。
纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。
灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。纯化水可作为
2.注射用油
包括：植物油（主要为大豆油）、油酸乙酯、苯甲酸苄酯 碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。
碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。
矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。
3、其他注射用溶剂
(1)乙醇(2)甘油(3)丙二醇(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)
（三）注射剂的附加剂
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。
注射剂常用的附加剂有：pH和等渗调节剂、增溶剂、麻醉剂、抑菌剂、抗氧剂等。另外还有湿润剂、乳化剂、缓冲剂、助悬剂、螯合剂、稳定剂等
（四）注射剂的等渗与等张调节(1)冰点降低数据法：
血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗
W =(0.52-a)/b。
W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml)a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度
b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。
(2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。
公式：
例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9 0.242 = 0.42g氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。3)等渗溶液与等张溶液：
等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液，所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。第三节 注射剂的制备
注射剂一般生产过程包括： 注射用水为 注射用水的制备
原水处理 原水处理方法有离子交换法与电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射
用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带有乳光。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。
(三)热原
热原(Pyrogens)注射后能引起人体致热反应的物质称为热原。它是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。
1.热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。
2.热原的性质
(1)耐热性(2)滤过性(3)水溶性(4)不挥发性(5)其它
热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。（活性炭可以吸附热原）热原的主要污染途径
(1)从溶剂中带入（主要途径）(2)从原料中带入(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程与生产环境中的污染(5)从输液器带入 4.热原的除去方法
(1)高温法
对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原；(2)酸碱法
玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；
(3)吸附法
常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。
(4)离子交换法
(5)凝胶滤过去
(6)反渗透法(7)超滤法(8)其他方法：
第三节
注射剂的制备
1.原辅料的准备 2.注射容器的处理 3.注射液的配制与过滤 4.注射液的灌封
5.注射剂的灭菌和检漏
3、注射液的配制与滤过
配制方法
配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。另外还有全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。影响过滤的因素：P80
(一)注射剂的灭菌
对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。
六、注射剂的质量检查(一)澄明度检查（可见异物）
(二)热原检查
热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。
鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。(三)无菌检查(四)降压物质检查
（五）不溶性颗粒检查
八、注射剂的举例
(一)盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection)
处方
0.5%
2% ：盐酸普鲁卡因
5.0g
20.0g
氯化钠
8.0g
4.0g 0.1 mol/L盐酸
适量
适量 注射用水加到 1000ml
1000ml 制法
取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。
作用与用途
本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。
注解
(1)本品为酯类药物故易水解。影响本品稳定性的因素及解决办法参看第五章有关部分。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。
(2)氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。
(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25% 普鲁卡因溶液 0.1ml)。维生素C注射液(抗坏血酸)(Vitamin C injection 处方
维生素C
104g 依地酸二钠
0.05g 碳酸氢钠
49g 亚硫酸氢钠
2g 注射用水加到
1000ml 制法
在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH 6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。
注释(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度有关。，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。
第四节
输 液
输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。(一)输液的种类
1.电解质输液
用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
2.营养输液
营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3.胶体输液
胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，(二)输液的质量要求
输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。此外输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。
二、输液的生产工艺
输液的配制
输液配制通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。
(七)输液的质量检查
1.澄明度与微粒检查
2.热原无菌检查
3.酸碱度及含量测定
三、输液存在的问题及解决方法
(一)染菌
根本办法是尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。(二)热原反应
尽量使用全套或一次性的输液器，为避免热原污染创造有利条件。
(三)澄明度与微粒的问题
微粒产生的原因是多方面的。如工艺操作中的问题原辅料质量问题等。解决办法除了加强
工艺过程管理，制订了输液用的原辅料质量标准。
五、营养输液
由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)，这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。
糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。
(一)复方氨基酸注射液(输液)1.处方设计
必需氨基酸，这类氨基酸有异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸。2.生产中的问题
复方氨基酸注射液的生产，主要存在二个问题，一是澄明度，影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。其次是稳定性，主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。
影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。
(二)静脉注射脂肪乳剂
静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。
制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，第五节
注射用无菌粉末
注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。
分类将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。
二、注射用冷冻干燥制品
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。
冷冻干燥的优点是：①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。
(二)冷冻干燥制品的工艺
冷冻干燥工艺过程
(1)预冻（2）减压(3)升华干燥
(4)再干燥
升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。(三)冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法 1.含水量偏高
原因：装入容器液层过厚，超过10 ～15mm ； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高。方法： 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。
2.喷瓶
原因： 主要预冻温度过高，产品冻结不实；
升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。方法： 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10 ～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。
3.产品外形不饱满或萎缩成团粒
原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。
三、注射用无菌分装产品
(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定
为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主
要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。
第七节
眼用制剂
滴眼剂(英: Eye-drop)：
眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。
滴眼剂的质量要求1.pH值2.渗透压3.无菌4.澄明度5.粘度6.稳定性
（一）吸收途径： 主要经过角膜和结膜两条途径吸收(二)影响吸收的因素：1.药物从眼睑缝隙的损失 2.药物外周血管消除 3.pH与pKa
4.刺激性 5.表面张力 6.粘度
三、滴眼剂的生产工艺
滴眼剂的处方设计与附加剂选用
(一)pH值的调整(二)渗透压的调整
(三)无菌度的保持
(四)粘度的调整
(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加
第七节
相关制剂 篇3
关键词:复方制剂;安喘胶囊;制剂学
1 处方组成及处方分析
(1)处方组成。
野马追6250g、天仙子156g、蝉蜕1250g、牡荆油5g、马来酸氯苯那敏0.8g、盐酸克伦特罗12mg。
(2)处方分析。
支气管哮喘在中医属于“哮证”范畴,哮证的发生系由于宿痰内伏于肺,复加外感、饮食不当、冷暖失宜、情志不畅和劳倦等诱因触发,痰随气升,气因痰阻,相互搏击气道而致。
野马追为菊科泽兰属植物轮叶泽兰的干燥地上部分。味苦,性平。具有清热解毒,祛痰定喘,降血压的功效。临床常用于治疗慢性气管炎、支气管炎、高血压病。
天仙子是茄科植物莫若的干燥成熟种子。味苦、辛,性温,有大毒。具有解痉止痛,安神定喘之功效。临床常用于胃痉挛,喘咳,癫狂等症。主要成分为阿托品和东蓑若碱。二者均为托烷类生物碱,易溶于乙醇等有机溶剂。
蝉蜕为蝉科昆虫黑蚌羽化后的蜕壳。味甘、咸,性凉。具有抗惊厥、镇静、镇痛、解热、抗肿瘤、减慢心率、免疫抑制及抗过敏等作用。临床上常用于风热感冒、咳喘、麻疹、高热惊厥、夜啼、破伤风等症。其主要成分为氨基酸,多种微量元素,以及大量的甲壳质等。
牡荆油是从马鞭草科植物牡荆的果实及叶子中提取的挥发油,具有止咳,平喘,祛痰的作用,临床主要用于治疗咳喘及慢性气管炎,无论单用或者复方都是一种很好的祛痰药,通过祛痰解除支气管阻塞而收到消炎的作用。
马来酸氯苯那敏又称扑尔敏,是组胺H1受体阻断药,对组胺引起的胃肠道、支气管平滑肌的痉挛性收缩均有拮抗作用,临床上主要用于变态反应性疾病抗过敏以及晕动病、镇静催眠等。可以用于对抗过敏引起的咳嗽哮喘。
盐酸克伦特罗是一种强效的β2:受体激动药,通过激动β受体而激活支气管平滑肌的腺营酸环化酶,催化cAMP的合成,激活cAMP依赖蛋白激酶而松弛支气管平滑肌。同时,亦能抑制肥大细胞及中性粒细胞释放炎性介质,减少血管渗出,促进粘液分解,有利于哮喘的治疗。
2 制备工艺研究
仪器:Sartorius BP211 D型电子天平,HHS型电热恒温水浴锅,KQ-250DB超声波清洗器,高速中药粉碎机,MTH数显温控仪,岛津UV-2401紫外可见分光光度计,DZF-6051真空干燥箱,高速离心机。
试剂:乙醇,淀粉,糊精,微粉硅胶,沉淀碳酸钙。
材料:野马追、天仙子和蝉蜕均购自镇江药材公司,牡荆油、马来酸氯苯那敏、盐酸克伦特罗。
2.1 提取工艺研究
(1)药材吸水率的考察。
按照处方量称取一定比例的野马追、天仙子和蝉蜕药材,加入80%的乙醇浸泡至全透心(约lh)}滤出未被吸收的水分,称重,计算吸水率,药材吸水量约为200%,所以第一次提取应多加2倍的溶剂。
(2)提取工艺确定。
根据野马追正交试验分析结果及原提取工艺确定最佳提取工艺为:80%乙醇回流提取3次,每次2个小时。
①醇用量考察:按处方量称取一定比例的药材,分别加入8、10, 12倍的80%乙醇(第一次多加2倍的溶剂)考察乙醇用量。
②提取工艺路线:结果表明,醇用量无显著差异,从降低耗能考虑,确定采用8倍量的溶剂提取。提取工艺确定为:80%的乙醇回流提取三次,每次2h,第一次加10倍量的溶剂,第二次和第三次分别加8倍量的溶剂提取。
2.2 纯化工艺研究
以总黄酮的转移率和出膏率为指标,对优化工艺各因素进行考察。
(1)纯化条件选择依据。
原剂型为全浸膏片,易出现潮解裂片等质量问题,且原制备工艺较简单,使得药液中含固量较高,而有效成分含量相对过低,为了尽可能的除去杂质并最大限度的保留有效成分,对纯化工艺进行了筛选,从而达到减少服用量,精制药品的目的。
(2)工艺参数的优化。
以总黄酮的转移率和出膏率为指标,对影响醇沉的因素(浓缩方式、含醇量、静置时间)进行考察。
出膏率试验:各自精密吸取一定量的醇沉药液,置已干燥至恒重的蒸发皿中,置水浴蒸干,蒸干后将其放入烘箱中干燥3小时(于105度开始计时),要防止粉尘污染,用滤纸覆盖其表面,干燥3小时后,迅速放入干燥器中,干燥0.5小时,然后迅速称重,再次同法烘干3小时,干燥0.5小时,迅速称重,计算两次重量的平均数,计算醇沉药液的出膏率。
2.3 干燥工艺研究
按照上述提取和纯化工艺制得中间体溶液,比较了常压干燥和真空干燥所得浸膏粉的质量。
常压干燥:浸膏粉末颜色深褐色,干燥所需温度高,易结块,有效成分易被破坏,所得干燥物较难粉碎。
真空干燥:粉末呈棕色,干燥时间短,所得粉末呈蜂窝状,疏松易粉碎,干燥所需能耗大。
由于真空干燥具有干燥时间短,所得干燥制品疏松易粉碎等优点,所以选择真空干燥。干燥温度控制在65摄氏度,以避免有效成分在干燥过程中因温度较高而被破坏。
2.4 成型工艺研究
(1)中间体质量控制。
中间体的质量是保证成品制剂质量的重要步骤,控制中间体的质量一方面可以评价制备工艺的稳定性,另一方面又是保证成品质量稳定的关键。实验以处方中君药野马追的总黄酮得率为指标,通过测定不同批次中间体粉末中总黄酮的含量,验证制备工艺的稳定性和平行性。
①性状。
粉末呈暗黄或棕色,质地疏松均匀。
②定量控制。
中间体制备:称取1/50处方比例的药材,按照上述提取工艺,纯化工艺和干燥工艺,即加入8倍量80%的乙醇液回流提取3次,每次2h,合并所得提取液,减压浓缩至含醇量约60%,静置48h,取上清液,冷冻干燥,得中间体干粉。
干膏得率:称重计算干膏得率,干膏得率=干粉量/总药材量。
(注:计算干膏得率是为了验证以上优选的各种工艺,对中间体进行定量的控制,因为中间体是用于下一步的成品制备工艺中,所以不做出膏率试验,实际上干膏得率只是出膏率试验的较粗略的计算结果。)
总黄酮得率:分别取3批浸膏干粉约0.5g,精密称定,精密加入80%甲醇50mL称重,超声20分钟,放冷,用80%的甲醇补足减失的重量,过滤,精密量取续滤液1mL,置25mL容量瓶中,照野马追药材标准下方法显色,于510mm波长下测定吸光度,计算干膏粉中总黄酮的得率,可以得出结论:制备工艺稳定,平均干膏得率为7.2%,总黄酮平均得率为63.67%,符合成品制备工艺要求(有效成分含量大于50%)。
(2)辅料品种选择。
为了调整药量,增加药粉的流动性,减小吸湿性,对常用辅料淀粉,糊精和微粉硅胶进行了筛选,从制粒、制软材和吸湿性方面进行考察,最终得出微粉硅胶效果最好,结果见表1。
(3)成型工艺。
取干膏粉约552g,加微粉硅胶约220g混匀,制粒,然后将微粉硅胶吸附的溶有两种西药组分的牡荆油与颗粒混合均匀,装成1800粒胶囊。
工艺参数如下:
3 制备工艺小结
(1)处方。
野马追、天仙子、蝉蜕、牡荆油、马来酸氯苯那敏、盐酸克伦特罗组成。
(2)剂型。
胶囊剂。
(3)制法。
处方中三味药材,加入8倍量80%的乙醇液回流提取3次(第一次加10倍量),每次2h,合并三次提取液,减压浓缩至含醇量约60%,静置48h,取上清液,真空干燥,得浸膏干粉,加入约40%的微粉硅胶制颗粒,备用。将两种西药组分混合均匀,加入到牡荆油中,搅拌混匀后加入巧倍量的微粉硅胶吸附牡荆油,避光密闭放置12h,备用。将颗粒与挥发油粉末采用等量递增法混匀,装成1800粒胶囊。
相关制剂 篇4
关键词：蛇胆汁,相关制剂,胆酸类成分,分析方法,质量标准
蛇胆自古以来就是一味常用的名贵中药材, 具有清热、解毒、化痰、镇咳等作用[1]。蛇胆的药用, 最早见于《名医别录》一书, 仅收载蚺蛇胆与蝮蛇胆2种。至明代, 《本草纲目》又增添收载了鳞蛇及乌蛇的蛇胆[1]。由于蛇胆价格昂贵, 在收购蛇胆时常存在以其他动物胆冒充蛇胆的现象, 或在蛇胆囊内注入胆酒、蜜糖、淀粉糊之类的现象[2]。目前, 关于蛇胆汁的质量控制方法尚没有国家标准, 2010版《中国药典》仅在附录中规定了蛇胆汁的来源为眼镜蛇科、游蛇科和蝰科, 正文部分没有收载蛇胆汁的质量标准内容[3]。
本文就蛇胆汁的化学成分、药理作用、分析方法、质量控制现状进行概述和总结, 提出蛇胆汁质量控制存在的主要问题, 以期为蛇胆汁及相关制剂质量标准提供参考。
1 蛇胆汁的化学成分
蛇胆汁中主要含胆酸类成分以及胆色素, 其中主要成分为胆酸类成分, 具有抗炎、镇咳的功效[4,5,6,7,8,9,10,11]。现分述如下。
1.1 胆酸类成分
蛇胆汁中已知的胆酸类成分包括牛磺胆酸钠、牛牛磺磺鹅鹅去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钠、甘氨胆酸、胆酸等。此外, 张亚[12]从蛇胆汁中分离出了几种未知成分, 并进行了合成及结构鉴定, 分别是牛磺型胆汁酸和硫酸形成的牛磺胆汁酸硫酸酯, 包括牛磺胆酸-3-硫酸酯、牛磺去氧胆酸-3-硫酸酯、牛磺石胆酸-3-硫酸酯、牛磺胆酸-3, 7-二硫酸酯、牛磺去氧胆酸-3, 12-二硫酸酯。有研究学者采用TLC法、核磁技术鉴别出蟒蛇胆的特征性成分牛磺蟒胆酸钠, 但由于牛磺蟒胆酸钠易形成蟒胆酸内酯, 因此影响其药理活性的研究[13,14,15]。杨键等[16]通过合成牛磺蟒胆酸钠类似物, 证明其与牛磺胆酸钠一样具有镇咳、平喘的功效。袁捷等[17]采用HPLC法测定蟒蛇胆中的牛磺胆酸钠的含量, 测得蟒蛇胆中牛磺胆酸钠的含量明显少于牛磺蟒胆酸钠, 与符秀娟等[15]测得蟒蛇胆中牛磺蟒胆酸钠含量为牛磺胆酸钠10倍的结果相符。方华丰等[18]合成了蝰科动物蝮蛇、尖吻蝮蛇及其他科属某些蛇胆汁中特有的蝰胆酸, 并证实其具有镇咳、祛痰的作用。见图1。
1.2 胆色素
目前, 胆汁中胆色素的研究主要为胆红素和胆绿素, 胆绿素常存在于鸟类、两栖类及食草动物的胆汁中, 为蛇胆汁的化学成分之一[19]。见图2。
1.3 其他
蛇胆汁还含有胆固醇、黏蛋白、氨基酸和Ca、Mg、Ca、Zn、Cu、Fe等元素[19]。
2 蛇胆汁的药理作用
2.1 镇咳、祛痰、抗炎
有研究者发现牛磺胆酸钠和牛磺鹅去氧胆酸钠具有明显的镇咳、祛痰和抗炎作用[4,5,6,7,8,9,10,11]。
2.2 抗癌抑菌作用
Ji-young Kim等[21]提出纳米脂质-核酸复合物中的牛磺胆酸盐可增强肿瘤血管系统的目标选择性, 且牛磺胆酸盐与组蛋白乙酰酶SAHA共同传递可产生协同的抗癌抗菌素作用。Darcey L.H.Smith等[22]提出牛磺胆酸钠可通过激活法尼醇X受体, 抑制具有腺瘤性肿瘤抑制基因的雌鼠肠道中腺瘤的形成。
2.3 抗过敏作用
Tatsuyoshi Nakagami等[23]通过实验证实胆绿素对速发型过敏反应具有显著的抑制作用, 且在抑制组织炎性损伤过程中起着重要的作用。
2.4 抗氧化作用
Andrew C.Bulmer等[24]提出胆绿素具有抗氧化作用, 肠道吸收可能影响心血管疾病和癌症的发展, 但胆绿素结合亲水性或亲脂性基团可使其吸收减少, 并降低代谢稳定性。Huacheng Zhou等[25]提出胆绿素因具有抗炎、抗氧化作用, 可用于增强脑死亡捐献者进行肺移植时细胞保护作用。Kentaro Deguchi等[26]提出胆绿素可用于改善神经元氧化损伤, 且减小tMCAO模型小鼠脑梗塞面积。
2.5 控制转基因表达
Katrin Rssger等[27]设计了BEARon、BEARoff两个基因开关, 证明胆汁酸可控制哺乳动物细胞和小鼠的转基因表达。
2.6 减轻胆道损伤
Shannon Glaser等[28]长期喂食胆动脉结扎的小鼠牛磺胆酸钠, 发现牛磺胆酸钠可通过增强VEGF-2的表达减轻胆动脉结扎引起的胆道损伤, 并抑制胆管上皮细胞的分泌。
2.7 提高药物的生物利用度
RenéHolm等[29]提出对于不同剂型的药物, 胆汁酸盐的存在影响生物利用度, 不含胆汁酸盐的药物生物利用度较低。Bin Zheng等[30]通过实验证明, 含有胆汁酸盐的前体脂质体可显著提高银杏叶提取物的口服生物利用度。
3 蛇胆汁的临床应用
临床常采用蛇胆汁治疗呼吸道炎症、小儿百日咳、急慢性支气管炎等疾病, 疗效显著[3]。此外, 蛇胆汁还可治疗神经系统、运动系统及眼科疾病, 如小儿高热、惊风及中风后遗症、各种风湿麻痹、目赤肿瘤、目暗昏花等。
4 蛇胆汁的分析方法
4.1 薄层色谱法
目前, 关于蛇胆汁的定性鉴别主要采用薄层色谱法。已有报道的蛇胆汁药材中胆酸类成分薄层鉴别实验中, 多以正丁醇-冰醋酸-水 (10∶1∶1) 、异戊醇-冰醋酸-水 (9∶3∶1) 、异戊醇-冰醋酸-水 (18∶5∶3) 、乙酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水 (26∶6∶3∶3) 、醋酸异戊酯-丙酸-丙酮-水 (4:3:2:1) 、异辛烷-乙醚-冰醋酸-正丁醇-水 (10∶5∶5∶3∶1) 、甲苯-异丙醇-甲醇-冰醋酸-水 (8∶4∶3∶2∶1) 为展开剂, 10%硫酸乙醇或磷钼酸试剂显色后与对照药材和对照品主斑点进行比对, 以作为定性鉴别的标准[8,10,11,32,33,34,35,36]。
在实验中, 应用以上展开系统时常存在重现性较差, Rf值过小、斑点扩散严重、展开剂分层、边缘效应等问题。因此, 蛇胆汁的薄层鉴别实验需严格控制展开剂的比例、温湿度、样品浓度、点样量等影响因素, 从而提高实验的重现性。
另一方面, 在蛇胆汁的定性鉴别实验中, 大多把牛磺胆酸钠斑点作为特征斑点, 而忽略了其他斑点对于鉴别的意义。杨群等[9]提出把Rf值0.4以下的斑点作为蛇胆汁区别于其他动物胆汁的主要鉴别依据, 约束用其他动物胆汁冒充蛇胆汁投料的非法行为, 规范蛇胆汁药材及其制剂市场秩序。张亚[12]分离并合成了蛇胆汁中的几种未知成分, 为牛磺型胆汁酸和硫酸形成的牛磺胆汁酸硫酸酯, 因此未知成分的合成为建立蛇胆的专属性鉴别方法提供了依据和新的思路。
4.2 DNA分子标记技术
刘向华等[37]成功从蛇胆汁中提取到DNA, 并扩增得到400bp的12SrRNA基因片段, 表明该基因片段可用于鉴定蛇胆药材。但研究人员在实验过程中发现蛇胆汁DNA的扩增效率低, 其原因在于蛇胆汁中存在金属离子、胆色素等抑制PCR反应的成分, 因此如何去除抑制物是提高PCR扩增效率的关键。在解决上述问题的基础上, 研究人员还应扩大样本量, 证明该方法的普遍适用性, 使其成为鉴别的可靠手段之一。
4.3 比黏度法
蒋三元等[38]利用血浆黏度计测定蛇胆汁黏度, 同时检测K+、Na+浓度, 根据蛇胆汁浓度不同及其比黏度、K+、Na+含量不同的原理, 对蛇胆汁进行鉴定以及质量优劣的评价。由于所用血浆黏度计主要用于临床, 因此蛇胆汁中K+、Na+的测定尚存在缺陷, 无法检测低浓度的Na+和高浓度的K+。该方法将临床检验技术应用于药材检验, 不失为一种新方法, 虽仍有不足之处, 但给蛇胆汁的鉴别提供了新的思路。
4.4 硫酸-糠醛比色法
在早期的研究中, 硫酸-糠醛比色法广泛应用于测定蛇胆汁的含量[32,39,40,41,42]。该方法利用蛇胆汁与硫酸或冰醋酸反应后产生的共轭基团, 在紫外区有最大吸收, 从而测定蛇胆汁中胆酸的含量, 操作简单、快速、重现性好。该方法虽具备以上优点, 但同时存在误差, 主要误差来源于在最大吸收波长处可能存在共存物, 不利于定量准确性。有研究学者提出, 将硫酸-糠醛比色法作为蛇胆汁的质量控制方法, 但现阶段该方法的研究较少, 还需对实验诸多条件进行考察, 例如显色剂的选择及样品的处理方法、影响因素等[40]。
4.5 薄层扫描法
在以前研究中, 研究人员多选用薄层扫描法测定蛇胆汁中胆酸类成分的含量[42,43,44,45,46]。邬威尧[45]采用单波长反射法扫描, 在检测波长385nm下, 测定各斑点面积的积分值, 并进行了方法学验证, 测得蛇胆川贝散中牛磺胆酸钠含量为1.20mg/g。胡梅素等[46]采用单波长反射法锯齿形扫描, 在检测波长550nm下, 测定新鲜蛇胆汁及蛇胆川贝散 (胶囊) 中牛磺胆酸钠的含量, 与邬威尧[45]研究结果相符。梁志华等[44]采用荧光线性扫描法激发波长为365nm, 测定蛇胆川贝枇杷膏中牛磺胆酸钠的含量, 同时对影响因素的考察进行讨论, 包括展开系统的选择、相对湿度、加热显色温度等。薄层扫描法测定蛇胆汁的含量具有检测灵敏度高、测定速度快、误差小等优点, 且锯齿形扫描可消除斑点形状不规则所引起的误差。
4.6 HPLC-UV法
目前, 高效液相色谱法广泛应用于蛇胆汁及制剂中胆酸类成分的含量测定研究中, 具有分离效果好、分析速度快和灵敏度高的特点, 可满足质控标准的准确度和重现性等要求。大多数研究者选用纯甲醇作为提取溶剂, 提取时间30min, 甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液作为流动相, 检测波长为205nm或210nm, 测定蛇胆汁中主要成分牛磺胆酸钠, 测定结果准确、误差小、重现性好[47,48,49,50,51,52,53,54]。但由于牛磺胆酸钠中不含共轭基团, 仅具有末端吸收, 色谱图中牛磺胆酸钠的峰响应较低, 仪器噪音大, 基线不平, 因此要解决该问题还需进行深入的研究。例如, 改变样品的处理方法, 通过衍生化的手段, 加入共轭基团, 增大紫外吸收, 从而进行含量测定。
4.7 HPLC-ELSD法
蒸发光散射检测器是一款通用型检测器, 可检测没有紫外吸收的有机物质, 不受其官能团的影响, 任何挥发性低于流动相的样品均能被检测, 而蛇胆汁中的胆酸类成分没有紫外吸收, 适合用蒸发光散射检测器来检测。近年来, 研究人员使用HPLC-ELSD检测法测定胆汁酸含量的研究较多, 该方法对于测定蛇胆川贝液中牛磺胆酸钠的含量具有一定的优势, 响应较高, 误差较小[55,56,57]。在实验过程中, 应注意考察漂移管温度和雾化气体流速影响, 漂移管温度低则无法使流动相蒸发, 气流速过高, 则噪音增大, 因此选择合适的仪器参数是使用HPLC-ELSD法的关键。
4.8 LC-MS/MS法
随着研究手段的进步和技术水平的提高, LC-MS/MS技术逐渐用于含量测定中。Xue Qiao等采用LC-MS/MS测定动物胆汁中的胆汁酸, 除在蛇胆汁中测得牛磺胆酸钠外, 还测得少量的牛黄鹅去氧胆酸、牛黄去氧胆酸及甘氨去氧胆酸, 该3种胆酸未在之前的方法中检测到。因此, 可通过LC-MS/MS测定蛇胆汁中含量较少的成分, 具有一定的研究意义。
综上所述, 关于蛇胆汁质量控制方法的研究颇多, 各有优点和不足, 而寻求其专属性分析方法是解决掺伪、造假问题的关键。
5 蛇胆汁及相关制剂质量标准现状
蛇胆入药的历史虽然久远, 但中药蛇胆汁至今无国家统一标准。《中国药典》 (2010版) 一部仅在附录Ⅲ“成方制剂中本版药典未收载的药材和饮片”项下规定了蛇胆汁的来源为眼镜蛇科、游蛇科和蝰科动物多种蛇的胆汁, 无任何质量控制指标和项目[3]。国内部分省地方药材标准也有收载, 但其名称、来源及质量控制指标和项目各不相同[59,60,61,62], 见表1。
以蛇胆汁为原料的中成药种类繁多, 仅“蛇胆川贝液”的批准文号就有180个, 以蛇胆汁为原料的中成药质量控制指标又各有不同[3]。由于质量标准中缺乏专属性控制项目, 导致不同企业所使用的蛇胆汁原料质量难以得到控制, 企业是否真实足量投料生产难以判断, 成品质量难以控制和评价, 给监管工作也带来了诸多困难。因此, 蛇胆汁的专属性检测方法的建立具有重大意义。见表2。
6 蛇胆汁及相关制剂质量控制存在的问题
6.1 蛇胆汁替代品问题
蛇胆作为一种常用的名贵中药材, 是生产各种蛇胆复方制剂的主要原料药物, 其资源紧缺, 需求量大, 导致蛇胆汁常有掺假现象[63]。为解决这一问题, 华中科技大学石朝周课题组成功研制出人工蛇胆, 并通过实验结果证实, 人工蛇胆与天然蛇胆药效相当, 同样具有镇咳化痰抗炎的药效学作用, 且毒性比天然蛇胆小[64]。研究人员通过大鼠的药理实验, 证实人工蛇胆具有降压作用, 并对人工蛇胆川贝制剂的药效学进行初步研究, 得到其与天然蛇胆川贝制剂药效相当的结论[65,66]。向一等[67,68]分别采用薄层扫描法和高效液相色谱法测定人工蛇胆中主要胆汁酸成分的含量。肖红涛等[69]通过高效液相色谱法比较天然蛇胆和人工蛇胆中胆汁酸的含量, 结果显示二者差异不大。因此, 可考虑将人工蛇胆作为天然蛇胆的替代品, 以缓解蛇胆资源紧缺的问题。
6.2 蛇胆汁专属性检测方法缺乏的问题
目前, 关于蛇胆汁质量评价方法和检测标准的研究主要依靠性状鉴别和较为简单的理化检测手段, 缺乏专属性好的定性与定量检测指标, 成方制剂也存在同样问题。因此, 如何建立一套准确性好、灵敏度高、专属性强的蛇胆汁药材的质量控制方法是目前研究的关键所在。
徐红等[70]提出采用DNA分子标记技术进行中药鉴别, 适用于动物药材的鉴定, 主要有基于分子杂交、基于PCR和基于DNA序列分析3种方法。赵丹等[71]通过设计特定的鉴别引物, 对样品的DNA进行扩增, 鉴别太子参的真伪。曹晖等[72]采用AP-PCR和RAPD方法扩增真假苦地胆的基因组DNA, 根据DNA带型差异鉴别苦地胆及其混伪品。随着DNA分子鉴定技术在中药分析领域的应用越来越广泛, 可考虑作为蛇胆汁专属性鉴别手段进行深入研究。
另一方面, 蛋白质酶切技术和液质联用多肽识别技术在生物技术领域已有较多研究和应用, 可尝试将其应用在蛇胆汁的专属性鉴别方面。选择适当的蛋白酶对蛇胆汁中蛋白类成分进行酶解, 得到酶解肽, 进而采用液质联用多肽识别技术, 并结合生物信息统计模型和软件进行分析, 建立蛇胆汁的特征肽段和质谱信息库。
7 结语
相关制剂 篇5
1 资料与方法
1.1 纳入标准
(1) 国内外公开发表的质子泵抑制剂致不良反应的一次文献; (2) 分析资料完整; (3) 随机方法; (4) 汇总的结果可用相应的统计指标; (5) 提取一致性资料, 对患者病例基本情况 (性别、年龄) 、用药记录及临床表现等信息进行分析统计。
1.2 研究方法
所收集的应用质子泵抑制剂所产生不良反应的患者基本资料分组并进行统计。基本情况按年龄分组, 年龄≥60岁为老年人, <60岁为中青年人;按性别分组。用药记录按临床使用的具体药品分类, 计算具体药品导致不良反应占不良反应总数的比率, 分析不良反应的发生率;根据合并用药情况分为单纯用药组与合并用药组。根据造成不良反应的系统或器官分类, 比较单纯用药与合并用药发生不良反应的比率。
2 结果
2.1 基本资料
共统计质子泵抑制剂治疗消化性溃疡患者致不良反应共630例, 其中男351例, 女279例。中青年人, 共510例, 老年人120例。
2.2 具体用药
全部630例不良反应中, 报道奥美拉唑的不良反应例数最高为281例, 占44.60%;其次是雷贝拉唑为263例, 占41.75%。两者共占不良反应例数总数的86.35%。不良反应汇总见表1。
2.3 不良反应对器官的损害、临床表现
质子泵抑制剂不良反应涉及了多个系统的损害反应, 不良反应表现较多的有胃肠系统和过敏反应等。见表2。
3 讨论
3.1 质子泵抑制剂常见的不良反应
常见不良反应:胃肠道反应、肝脏系统损害、过敏反应、内分泌失调、粒细胞缺乏、头晕、耳鸣、焦虑等, 虽涉及的不良反应较多, 但整体较轻, 且停药症状即消失。据报道, 研究奥美拉唑治疗的胃溃疡出现不良反应患者, 大多数均能在停药后不良反应症状消失。但近期报道有严重的新的不良反应病例, 如横纹肌溶解、过敏性休克、致幻等, 需引起注意。质子泵抑制剂在临床使用中多以口服制剂与注射剂为主, 其中注射剂应用广泛, 其可迅速提高血药浓度, 使患者短时间内症状得到控制。但近期在质子泵抑制剂使用上, 发现部分可口服给药患者 (非经口服后疗效不佳、高危需起效快者) 却给予注射剂治疗, 增加了不良反应发生的安全隐患, 且增加了医疗费用。如需注射剂治疗时, 最好选用氯化钠溶液或专用溶媒, 以增加配伍稳定性。质子泵抑制剂的使用应严格控制适应证“遴选剂型”用药疗程, 否则易给患者带来潜在的风险。
3.2 质子泵抑制剂致不良反应的特点
质子泵抑制剂不良反应涉及了多个系统的损害反应[4], 不良反应表现较多的有胃肠系统和全身系统。通常情况下, 男性比女性的发病率更高, 中青年较老年人发病率高, 可能由于患者精神压力、饮食习惯导致。不良反应中, 奥美拉唑和泮托拉唑导致的不良反应较多[5]。
3.3 质子泵抑制剂不良反应的发生原因
质子泵抑制剂现为治疗消化性溃疡的常用药, 它通过对H+/K+-ATP酶产生抑制, 从而减少胃酸分泌, 抑酸作用好、起效快, 抑酸作用强且时间长。质子泵抑制剂多为弱碱性的药物, 主要经小肠吸收到达酸性腔与分泌管内。质子泵抑制剂可能对胃排空产生影响, 故而对胃排空患者慎用。胃肠系统的不良反应较为常见, 长期服用质子泵抑制剂可引发胃嗜铬细胞的异常增生及形成类瘤, 因此需尽量避免长期用药。
3.4 联合用药可致质子泵抑制剂不良反应发生率升高
质子泵抑制剂与其他药物联合 (抗生素等) 会导致不良反应发生率升高。原因:质子泵抑制剂与其他药物联合使用时, 改变其他药物的吸收, 影响多药物的血药浓度, 从而不良反应发生率升高。
参考文献
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[4]李结嫦, 吴敏, 黄美婷.地塞米松磷酸钠注射液应用后常见不良反应分析[J].深圳中西医结合杂志, 2016, 26 (6) :139-140.
相关制剂 篇6
资料与方法
2010年2月-2013年5月收治TAO患者86例, 所有患者均采用NOSPECS分级, 同时进行CAS活动性评分。86例TAO患者, 其中男29例, 女57例;年龄9~54岁, 平均 (42.5±12.1) 岁;病程6~108个月, 平均 (21.4±4.6) 个月;合并甲状腺功能亢进者55例, 甲状腺功能正常者21例, 甲状腺功能减低者10例。所有患者TAO分级为≥2级, CAS评分>4分。所有患者均行眼眶CT或MRI排除眶内占位病变, 无糖皮质激素禁忌证。
NOSPECS分级标准[3]: (1) 0级:无症状和体征; (2) 1级:有体征, 限于上睑挛缩, 凝视, 眼睑滞后, 突眼度≤22mm, 无症状; (3) 2级:软组织受累, 有症状 (如畏光、流泪、异物感、球后不适) ; (4) 3级:突眼度>22 mm; (5) 4级:眼外肌受累 (常有复视) ; (6) 5级:角膜受累; (7) 6级:视力丧失 (视神经受累) 。
CAS活动性评分标准[4]: (1) 眼球或球后疼痛或压迫感; (2) 眼球左右上下运动感疼痛; (3) 眼睑充血; (4) 眼结膜弥漫性充血; (5) 球结膜水肿; (6) 眼阜水肿; (7) 眼睑水肿; (9) 眼突出度在1~3个月内增加≥2 mm; (9) 在1~3个月内视力表敏感度下降1行; (10) 1~3个月内眼球运动在任何方向下降在≤5°。以上10项表现各为1分, >4分为活动期TAO, 积分越多, 活动度越高。
方法:将86例TAO患者随机分为3组:A组应用糖皮质激素泼尼松片[26例, 1 mg/ (kg·d) ×4周, 0.5 mg (kg·d) ×4周, 0.25 g/ (kg·d) ×4周], B组应用甲氨蝶呤片 (31例, 7.5 mg/周×12周) , C组应用来氟米特片 (29例, 20 mg/d×12周) , 甲状腺功能亢进或减退者应用抑制甲状腺素合成药物或左甲状腺素钠片替代治疗。治疗前后观察患者积分值的变化, 比较各组间的临床疗效及不良反应的发生率。
疗效判断标准: (1) 显效:治疗后, 临床症状明显好转, 眼部疾病减轻程度≥2级或患者的CAS活动性评分下降≥2分; (2) 有效:临床症状有一定程度的改善, 眼部疾病的减轻程度≥1级或CAS活动性评分下降≥1分; (3) 无效:病变分级和CAS活动性评分无改善; (4) 恶化:病情分级升高≥1级或CAS活动性评分升高≥1分。
统计学方法:采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析, 对于数据中的计量资料, 我们以 (x±s) 表示, 当进行数据间的组间比较时, 我们使用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。
结果
各组治疗前后积分值的比较:各组治疗后的甲状腺相关性眼病积分值均有不同程度的下降, 与治疗前相比积分值变化差异均有统计学意义 (P<0.05) , 所有患者均未出现眼部症状的恶化。12周末, 各组的甲状腺相关性眼病积分值的下降幅度从大到小依次为来氟米特、甲氨蝶呤和糖皮质激素, 来氟米特组与糖皮质激素组、甲氨蝶呤组的甲状腺相关性眼病积分值的下降幅度之间的差异具有统计学意义 (P<0.05) , 而糖皮质激素组与甲氨蝶呤组的甲状腺相关性眼病积分值的下降幅度之间的差异则无统计学意义 (P>0.05) , 见表1。
各组治疗甲状腺相关性眼病临床疗效间的比较:12周末, 各组均未发生眼病恶化。各组好转率比较, 来氟米特组高于糖皮质激素组和甲氨蝶呤组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 甲氨蝶呤组稍高于糖皮质激素组, 但两组间差异无统计学意义 (P>0.05) , 各组的甲状腺相关性眼病积分值下降幅度的顺序与各组的好转率高低顺序变化一致, 见表2。
各组不良反应发生率比较:各组均有不同程度的不良反应发生。其中糖皮质激素组1例 (3.8%) 出现血糖轻度升高 (12周后) , 控制饮食即可, 暂无需降糖药, 2例 (7.7%) 轻度月经异常, 2例 (7.7%) 出现胃部不适, 1例 (3.8%) 出现轻度转氨酶异常, 3例 (11.5%) 用药过程中体重明显增加;甲氨蝶呤组3例 (9.7%) 出现白细胞减少, 经升白细胞治疗后恢复, 1例 (3.2%) 出现皮疹;来氟米特组仅3例 (10.3%) 出现轻度转氨酶异常。
注:#与治疗前相比P<0.05, *来氟米特组与糖皮质激素组及甲氨蝶呤组积分值变化相比, P<0.05。
注:△来氟米特组与糖皮质激素组及甲氨蝶呤组好转率相比, P<0.05。
讨论
TAO是我们在临床工作中较为常见的一种疾病, 它与甲状腺疾病具有紧密的联系, 属于器官特异性自身免疫病, 在该种疾病中, 患者最主要的临床表现在眼眶内的软组织病变[5]。目前认为细胞免疫和体液免疫共同参与了TAO的发生发展。TAO的组织学表现具有一定的特异性, 主要表现在眼外肌间质等部位存在大量淋巴细胞浸润, 从而导致一系列免疫反应的发生, 引起患者的临床症状和体征。在目前的临床工作中, 对该病使用的最主要的治疗方法是糖皮质激素、免疫抑制剂、放疗及手术等, 虽然采用这些治疗能达到一定的治疗效果, 但是同时也具有较大的药物不良反应或对患者产生较大的损伤。近年来, 人们对甲状腺相关眼病开展了越来越多的研究, 对其发病及发展也有了更多的探讨和发现, 这也带动了其治疗方式的不断进步。
来氟米特是我们在临床工作中较常使用的一种药物, 它的主要作用是抑制免疫功能, 通过一定的作用机制抑制嘧啶的合成, 从而影响到RNA和DNA的合成, 使活化的淋巴细胞休眠于GI/S交界处或S期。对于没有发生病变的正常的组织细胞, 再生过程中需要的嘧啶能够从旁路途径中获得, 从而维持正常细胞的生理功能。在本研究中, 采用来氟米特治疗后, 在29例患者中, 21例患者病情明显改善, 结果显示, 来氟米特治疗的效果是明显好于糖皮质激素, 来氟米特的不良反应主要有腹泻、可逆性肝脏酶升高等。所以, 在选择来氟米特进行治疗时, 应首先评估患者的具体躯体情况, 对于一些躯体情况差, 合并有其他严重躯体疾病的患者, 应该慎重选择。本研究中应用来氟米特患者中有10.3%出现肝功能异常, 尚未出现其他不良反应。
糖皮质激素泼尼松能减轻免疫反应, 改善眼部症状, 但长期大剂量口服可引起全身不良反应, 且停药后症状易反弹及出现肾上腺皮质功能不全, 具有用药量较大、维持时间较长、不良反应较大的缺点[6]。另一种免疫抑制剂甲氨蝶呤治疗TAO的有效率与糖皮质激素相当, 且其不良反应少, 易纠正, 可能是治疗TAO的一种不错的选择。
综上所述, 免疫抑制剂来氟米特用于治疗TAO的疗效优于糖皮质激素及甲氨蝶呤, 可能作为以后治疗TAO的新方法, 但长期应用来氟米特对于TAO的疗效、安全性及其对TAO患者临床症状能否获得长期缓解上有待于更大规模的临床研究加以证实。
摘要：目的:对比不同免疫抑制治疗甲状腺相关眼病的疗效及安全性。方法:将86例甲状腺相关眼病 (TAO) 患者随机分为3组:A组应用糖皮质激素 (26例) , B组应用甲氨蝶呤 (31例) , C组应用来氟米特 (29例) , 疗程12周。治疗前后观察患者积分值的变化, 比较各组间的临床疗效及不良反应的发生率。结果:12周末, 各组治疗后的甲状腺相关性眼病积分值与治疗前相比下降差异均有统计学意义 (P<0.05) 。下降幅度从大到小依次为来氟米特、甲氨蝶呤和糖皮质激素;不良反应发生率:糖皮质激素组34.6%, 甲氨蝶呤组12.9%, 来氟米特组10.3%。结论:免疫抑制剂来氟米特用于治疗TAO的疗效优于糖皮质激素及甲氨蝶呤, 且不良反应小, 另一种免疫抑制剂甲氨蝶呤治疗甲状腺相关眼病的疗效与糖皮质激素相仿, 且不良反应更少, 患者的耐受性良好。
关键词：甲状腺相关眼病,免疫抑制剂,来氟米特,甲氨蝶呤
参考文献
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相关制剂 篇7
关键词：质子泵抑制剂,不良反应,相关因素
质子泵抑制剂即H+-K+-ATP酶抑制剂, 是阻止胃酸分泌的最终环节, 在与胃酸分泌异常相关的疾病治疗当中应用广泛[1]。质子泵抑制剂是一种临床中广泛认可的更加安全不良反应更小的药物[2]。近些年来随着奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑等药物的广泛使用, 质子泵抑制剂不良反应的病例报告也在逐渐增多, 重症者可危及生命安全。为提高临床用药的安全性, 回顾性分析了质子泵抑制剂不良反应 (ADR) 的特点与相关因素, 现将详细情况汇报如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
搜集某院2010年1月至2012年12月上报至国家药品不良反应监测中心的质子泵抑制剂不良反应病例报告, 对病例报告中所涉及的患者基本资料、用药记录、系统或器官的损伤以及患者的临床表现等具体信息进行分析对比统计。
1.2 方法
1.2.1 病例搜集方法
回顾性整理所收集的患者基本资料并进行统计, 分别按年龄、性别进行对比, 年龄以>60岁的为老年人, 以<60岁的中青年人。根据临床所使用的具体药品分类汇总导致不良反应的具体药品, 并计算其占不良反应总数的比例, 根据比例进行降序排列, 以分析不良反应发生率最高的药品。根据合并用药情况将全部患者分为合并用药组与单纯用药组, 合并用药是指质子泵抑制剂在治疗胃幽门螺旋杆菌感染时合并使用抗生素等情况, 单纯用药指在治疗过程中不同时应用其他抗生素, 仅使用必要的护胃治疗;统计两组患者不良反应累及的系统或器官, 将统计数据进行对比, 以分析合并用药与发生不良反应间的关系。
1.2.2 统计学方法
分类汇总及占比计算使用Excel操作, 统计对比采取卡方检验, 使用SPSS18.0软件进行数据处理, 以P<0.05为具有统计学差异性判断。
2 结果
2.1 基本资料结果
本院2010年1月至2012年12月上报至国家药品不良反应监测中心的质子泵抑制剂不良反应病例报告共计75例, 其中男47例, 女28例;年龄为18~59岁的中青年人64例, 年龄为60~83岁的老年人11例。
2.2 具体用药结果
全部患者因使用奥美拉唑而产生不良反应的发生率最高为44.00%, 其次为雷贝拉唑不良反应发生率为42.67%, 见表1。
2.3 合并用药结果
合并用药引发的质子泵抑制剂不良反应显著高于单纯用药 (P<0.01) , 见表2。
3 讨论
3.1 质子泵抑制剂不良反应的特点及原因
质子泵抑制剂在临床中主要应用在与胃酸分泌过多的相关疾病当中, 被临床广泛认为是新型安全的抑酸药物。质子泵抑制剂不良反应病例中, 男性的发生率高于女性, 多集中于中青年群体当中, 与报道相符[3]。分析其原因主要与消化性溃疡类疾病多发于中青年群体当中, 并且男性的发生率高于女性, 这一情况与目前中青年男性患者休息时间不规律、过度疲劳、精神压力较大、饮食结构不良以及吸烟习惯等因素密切相关。
3.2 常见质子泵抑制剂不良反应的发生机制
不良反应的临床表现中以胃肠道反应发生率最高, 并且与抑制胃酸作用的强弱相关[4]。质子泵抑制剂对H+-K+-ATP酶的活性发挥抑制作用能够阻断任何原因导致的胃酸分泌。质子泵抑制剂多为弱碱性的药物, 原药活性很小, 经肠道吸收后进入血液达到胃黏膜壁的细胞内, 最终到达酸性腔与分泌管, 此处的p H<1, 从而负带正电荷且不断聚集, 并转化成为具有生物活性的次磺酰胺与次磺酸, 与H+-K+-ATP酶的巯基脱水耦联而形成不可逆的一个共价二硫键, 抑制发该酶的H+/K+作用机制。除此之外还可见循环系统、血液系统等的不良反应。长期服用质子泵抑制剂可引发胃嗜铬细胞的异常增生以及形成类瘤, 因此在临床用药中对于长期应用质子泵抑制剂的患者应每年进行一次胃镜检查, 积极预防类瘤的形成[5]。兰索拉唑在临床应用中还易发生多种过敏性不良反应[6]。
3.3 联合用药可致质子泵抑制剂不良反应的发生率升高
质子泵抑制剂的代谢主要经由肝脏实现, 多数有特异性的细胞色素P450同工酶作用, 当与其他药物联合用药时易出现相互作用。在抗幽门螺旋杆菌感染的治疗中, 质子泵抑制剂多与抗生素联合应用, 形成二联、三联用药方案。临床上质子泵抑制剂偶尔可出现通过改变联合用药中其他药物的起效吸收起而发挥作用, 当其影响到治疗窗窄的联合应用药物的血药浓度时, 便可引起严重的不良反应或导致不良反应发生率升高。治疗幽门螺杆菌感染时多与克拉霉素联合用药, 而克拉霉素可导致经细胞色素P450系统代谢药物的血药浓度升高, 因此易引发不良反应。奥美拉唑、兰索拉唑与克拉霉素等抗菌类药物联合用药时, 可导致其血浆半衰期延长, 不良反应发生率较高;浮托拉唑对于细胞色素P450的依赖性酶亲和力较低, 其抑制作用较弱;埃索美拉唑与与西沙必利合用时, 可使西沙必利的药时曲的下面积提高32倍, 其血浆消除半衰期可延长31倍, 但血浆浓度峰值未见显著增加;雷贝拉唑则主要通过非酶代谢, 因此不具备特异性细胞色素P450的同工酶效应, 当其与安定、华法令、苯妥英钠等药物合用时不会发生相互作用。
本次研究对比结果表明, 联合用药时质子泵抑制剂不良反应的发生率明显高于单纯用药。因此临床用药中如需质子泵抑制剂联合用药时应加强对不良反应的观察与监测, 发生不良反应时应及时分析用药因素, 对症处理积极治疗, 以提高临床用药的安全性。
参考文献
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[5]谷铁波, 周晓峰, 宋欣颖.奥美拉唑不良反应分析[J].中国医药导报, 2010, 10 (30) :112-113.
相关制剂 篇8
试验通过口腔灌服不同剂量的乳猪壮, 观测新生仔猪小肠黏膜结构及上皮内淋巴细胞和杯状细胞分布和数量变化, 探讨乳猪壮对新生仔猪小肠黏膜免疫屏障的影响, 为防治仔猪大肠杆菌病、合理使用乳猪壮提供科学依据。
1 材料与方法
1.1 动物分组和饲养管理
36头新生长大二元杂交健康仔猪, 由北京农业职业学院实验猪场提供, 随机分为6组, 每组6头, 即生理盐水组、庆大霉素组和1, 2, 3, 4 mL乳猪壮组, 分别口腔灌服生理盐水 (山东华鲁制药有限公司, 生产批号为C09090209) 2 mL、硫酸庆大霉素 (北京立时达药业有限公司生产, 生产批号为20070603) 2 mL及乳猪壮1, 2, 3, 4 mL, 每日2次。所有仔猪均自由哺乳和饮水, 饲养过程严格遵守《北京农业职业学院仔猪饲养管理手册》的规定。
1.2 样本处理
试验进行8 d后, 剖杀仔猪, 迅速取十二指肠、空肠、回肠中段浸入生理盐水中冲洗内容物, 用40 g/L多聚甲醛-磷酸缓冲液 (0.1 mol/L, pH值为7.4) 固定48 h, 常规石蜡包埋, 制备厚5 μm的连续切片, 常规H.E.染色。
1.3 测定项目
经H.E.染色后, 在光镜下观察小肠黏膜的结构及上皮内淋巴细胞和杯状细胞的形态和分布。每段小肠取5张切片, 每张切片选5个视野, 应用Modlitec照像处理软件拍照, 每张照片测量5根小肠绒毛高度 (以肠腺绒毛连接处到绒毛顶端为准) 、最深隐窝深度 (以肠腺绒毛连接处到肠腺基部为准) , 并计算每张切片5根绒毛中每100个肠绒毛柱状细胞中上皮内淋巴细胞、杯状细胞的数量。
1.4 统计分析
采用SPSS11.0统计软件对测量数据进行处理和方差分析。
2 结果
2.1 乳猪壮对仔猪体重的影响 (见表1)
表1数据经计算可知:随着日龄的增长仔猪体重逐渐增加, 以4 mL乳猪壮组仔猪体重增加最高 (增重2 250 g) ;仔猪口服乳猪壮后, 平均增重1 566.25 g, 比生理盐水组高28.38%, 比庆大霉素组高35.90%。说明与生理盐水组和庆大霉素组相比, 乳猪壮显著促进了仔猪生长, 且以4 mL乳猪壮组效果最为显著。
2.2 乳猪壮对小肠绒毛形态结构的影响 (见表2、表3、图1、图2、图3)
注:同列数据肩注字母完全不同表示差异显著 (P<0.05) , 含有相同字母表示差异不显著 (P>0.05) 。
由表2可知:从十二指肠、空肠至回肠, 8日龄仔猪小肠绒毛高度逐渐降低;口服乳猪壮后, 仔猪小肠绒毛高度在十二指肠、空肠和回肠呈剂量依赖性增长, 且1, 2, 3, 4 mL乳猪壮组仔猪小肠绒毛高度显著高于生理盐水组 (P<0.05) , 3 mL乳猪壮组和4 mL乳猪壮组仔猪小肠绒毛高度在十二指肠、空肠和回肠显著高于2 mL庆大霉素组 (P<0.05) 。
注:同列数据肩注字母完全不同表示差异显著 (P<0.05) , 含有相同字母表示差异不显著 (P>0.05) 。
由表3可知:8日龄仔猪小肠绒毛隐窝深度从十二指肠、空肠至回肠逐渐降低;4 mL乳猪壮组仔猪十二指肠和空肠的隐窝深度显著高于2 mL庆大霉素组 (P<0.05) ;而在回肠, 1, 2 mL仔猪壮组仔猪的隐窝深度均显著高于2 mL庆大霉素组和2 mL生理盐水组 (P<0.05) 。
A.生理盐水组;B.庆大霉素组;C.1 mL乳猪壮组; D.2 mL乳猪壮组;E.3 mL乳猪壮组;F.4 mL乳猪壮组。
A.生理盐水组;B.庆大霉素组;C.1 mL乳猪壮组; D.2 mL乳猪壮组;E.3 mL乳猪壮组;F.4 mL乳猪壮组。
A.生理盐水组;B.庆大霉素组;C.1 mL乳猪壮组; D.2 mL乳猪壮组;E.3 mL乳猪壮组;F.4 mL乳猪壮组。
由图1~3可见, H.E.染色后在光学显微镜下观察, 各组仔猪小肠绒毛结构完整, 细胞轮廓清晰可见。
2.3 乳猪壮对仔猪小肠绒毛V/C比值的影响 (见表4)
注:同列数据肩注字母完全不同表示差异显著 (P<0.05) , 含有相同字母表示差异不显著 (P>0.05) 。
由表4可知:口服乳猪壮各组仔猪小肠绒毛V/C比值在十二指肠、空肠和回肠呈剂量依赖性增长, 3, 4 mL乳猪壮组仔猪小肠绒毛V/C比值显著高于生理盐水组 (P<0.05) , 但3 mL乳猪壮组和4 mL乳猪壮组仔猪小肠V/C比值组间比较差异不显著 (P>0.05) 。
2.4 乳猪壮对仔猪小肠绒毛上皮内淋巴细胞数量的影响 (见表5)
由表5可知:8日龄仔猪小肠绒毛上皮内淋巴细胞数量从前至后 (即从十二指肠、空肠至回肠) 逐渐降低;口服乳猪壮后, 仔猪小肠绒毛上皮内淋巴细胞数量在十二指肠、空肠和回肠呈剂量依赖性增长, 且1, 2, 3, 4 mL乳猪壮组仔猪小肠绒毛上皮内淋巴细胞数量显著高于生理盐水组 (P<0.05) , 3, 4 mL乳猪壮组仔猪上皮内淋巴细胞数量在十二指肠、空肠和回肠显著高于2 mL庆大霉素组 (P<0.05) , 尤以4 mL乳猪壮组的增加效果最为显著 (P<0.05) 。
注:同列数据肩注字母完全不同表示差异显著 (P<0.05) , 含有相同字母表示差异不显著 (P>0.05) 。表中数据为仔猪小肠绒毛中每100个肠绒毛柱状细胞上皮中的淋巴细胞数。
2.5 乳猪壮对仔猪小肠绒毛杯状细胞数量的影响 (见表6)
注:同列数据肩注字母完全不同表示差异显著 (P<0.05) , 含有相同字母表示差异不显著 (P>0.05) 。表中数据为仔猪小肠绒毛中每100个肠绒毛柱状细胞中的杯状细胞数。
由表6可知:8日龄仔猪小肠绒毛杯状细胞数量从前至后 (即从十二指肠、空肠至回肠) 逐渐增加;口服乳猪壮后, 小肠绒毛杯状细胞数量在十二指肠、空肠和回肠呈剂量依赖性增长, 4 mL乳猪壮组十二指肠和回肠绒毛杯状细胞数量显著高于生理盐水组和庆大霉素组 (P<0.05) , 3, 4 mL乳猪壮组仔猪空肠绒毛杯状细胞数量显著高于2 mL生理盐水组 (P<0.05) , 尤以4 mL乳猪壮组的增加效果最为显著 (P<0.05) 。
3 讨论
3.1 关于仔猪小肠绒毛结构
小肠结构的正常是营养物质被充分消化吸收的基本保证, 特别是小肠绒毛高度、隐窝深度、V/C比值是衡量小肠消化吸收功能的重要指标。有报道指出, 小肠V/C比值可综合反映小肠的功能状态[2]。本试验结果表明, 4 mL乳猪壮组小肠绒毛V/C比值显著高于生理盐水组 (P<0.05) , 且高于硫酸庆大霉素组 (P>0.05) 。说明4 mL乳猪壮能有效地改善和维持仔猪小肠绒毛的正常结构, 提高小肠的消化吸收功能, 而且日增重最明显, 生长发育最快。
3.2 关于仔猪小肠黏膜免疫相关细胞
小肠上皮内淋巴细胞作为肠道相关淋巴组织中的一个特殊组分, 是机体免疫系统中和外来抗原以及微生物最先接触的免疫细胞, 同时也是最先发生免疫反应的细胞;因此, 小肠上皮内淋巴细胞的数量可以反映小肠局部黏膜免疫屏障的完整性及免疫防御功能的完善程度。Pabst R等[3]研究发现, 在仔猪发育早期, 上皮内淋巴细胞数随着年龄的增长而增多。本试验结果表明, 3, 4 mL乳猪壮组仔猪小肠绒毛上皮内淋巴细胞数量显著高于生理盐水组 (P<0.05) ;3, 4 mL乳猪壮组的杯状细胞数量在十二指肠、回肠显著高于庆大霉素组 (P<0.05) , 尤以4 mL乳猪壮组仔猪小肠黏膜免疫系统发育最完善, 免疫屏障功能最强。
杯状细胞是一种典型的糖蛋白分泌细胞, 其分泌的黏蛋白释入管腔内成为润滑性黏液涂布于上皮表面, 对上皮具有保护作用[4]。本试验中, 3, 4 mL乳猪壮组仔猪小肠 (除空肠外) 绒毛中的杯状细胞数量显著高于生理盐水组和庆大霉素组 (P<0.05) , 尤以4 mL乳猪壮组的杯状细胞数量最多, 这种数量上的增加使其分泌的黏液增多, 从而能更好地发挥黏膜屏障功能。
4 结论
综上所述, 4 mL乳猪壮能够显著促进新生仔猪生长, 能有效改善小肠黏膜结构, 增加了小肠上皮内淋巴细胞和杯状细胞数量, 强化了小肠黏膜免疫功能;新生仔猪每日2次口服乳猪壮, 每次4 mL较合理。
参考文献
[1]李长军, 王文利, 张玉仙, 等.仔猪黄痢防治技术研究[J].北京农业职业学院学报, 2008, 22 (3) :29-31.
[2]陈付菊, 陈耀星, 王子旭, 等.新生犊牛小肠黏膜结构的早期发育及上皮内淋病细胞和杯壮细胞的数量变化[J].中国兽医科学, 2007, 37 (6) :519-523.
[3]PABST R, ROTHKOTTER H J.Postnatal development of lympho-cyte subsets in different compartments of the small intestine of piglets[J].Vet Immu Immunopathol, 1999, 72 (122) :167-173.
相关制剂 篇9
1 资料与方法
1.1 研究对象
2010年1月至2011年1月在阜新市第二人民医院住院的新生儿10例, 均为临床病情需要应用抗菌素治疗1周以上的患儿, 随机分为两组, 治疗组50例, 男23例, 女27例, 足月儿20例, 早产儿30例;对照组50例, 男25例, 女25例, 足月儿20例, 早产儿30例。
1.2 AAD诊断标准
任何新生儿在接受抗生素治疗期间或之后的一段时间出现腹泻, 且均不能有其他疾病解释时, 诊断抗生素相关性腹泻 (AAD) [1]。
1.3 方法
1.3.1 微生态制剂
妈咪爱 (枯草杆菌二联活菌颗粒) , 规格为1克/袋×15, 为北京韩美药品有限公司生产。
1.3.2 具体步骤
选适合研究对象的患儿予妈咪爱口服, 0.33克/次, 每日三次, 时间分别选为上午9点、下午3点, 晚10点, 均为新生儿科护士以不超过40度的温水喂服, 服用时间为1-4周。
1.3.3 统计学方法
采用SPSS13.0进行统计学分析
2 结果
治疗组50例中仅有一例早产儿发生AAD, 对照组50例中, 足月儿发生AAD4例, 早产儿发生AAD14例, 共发生AAD18例。经过统计学分析两组发生AAD的比例存在明显统计学差异 (P<0.01) , 提示:对长期应用抗生素的新生儿应用益生菌口服治疗, 可以预防AAD的发生。
3 讨论
应用广谱抗生素的患儿, 肠道正常菌群被抑制而数量减少, 致病菌大量繁殖, 致使菌群失调, 同时产生一些能诱导肠道炎症的物质, 如细菌脂多糖、肽聚糖、脂蛋白等, 并导致具有遗传易感性个体的肠道产生异常免疫反应致宿主发病[2]。另外, 有研究发现, 小肠动力改变可促进菌群失调的发生[3]。对于新生儿, 小肠动力差, 在大量、长期应用抗生素的时候特别容易导致AAD。本组病例在长期应用抗生素一周以上的新生儿中AAD的发生率是36%, 特别是早产儿AAD的发生率是46.7%。可见AAD严重威胁新生儿的健康。
微生态制剂又称微生态调节剂, 是根据微生态学原理利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备成的制剂, 具有维持和调节微生态平衡, 防治疾病和促进宿主健康的作用。可分为益生菌、益生原和合生原。益生菌是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物, 目前为临床使用的最为广泛的微生态制剂[4]。大量的研究表明, 益生菌药物治疗和预防AAD机制包括: (1) 通过占位效应、营养竞争, 分泌抑菌或杀菌物质, 产生有机酸, 刺激分泌型免疫球蛋白 (s Ig A) 分泌等阻止致病菌及毒素黏附, 抑制和拮抗致病菌和其他微生物生长, 从而纠正菌群失调; (2) 通过构成微生物 (菌膜) 屏障, 刺激和促进黏蛋白表达和分泌, 增强肠道粘膜屏障功能, 降低肠道通透性, 防止肠道细菌和内毒素移位; (3) 促进出生后肠道粘膜免疫系统和全身免疫系统的激活、发育与成熟, 参与机体对食物和正常肠道菌群的免疫耐受; (4) 通过对肠道上皮细胞和免疫细胞的作用, 均衡细胞因子, 特别是致炎症因子的合成与释放, 从而调节肠道粘膜过度的免疫炎症反应, 甚至调节肠道以外的全身性免疫应答反应; (5) 参与Vit B1、Vit B2、Vit B6、Vit B12、Vit K、烟酸和叶酸等维生素的合成, 参与蛋白质、胆汁酸和胆固醇等的代谢[5]。本组病例分析发现, 治疗组AAD的发生率仅为2.5%, 对于需要应用抗生素一周以上的患儿常规加用微生态制剂后AAD的发生率明显降低。微生态制剂具有副作用小、口服治疗简便、价格便宜不增加经济负担的特点, 是预防AAD的有效措施。
摘要：目的 探讨在新生儿抗菌治疗中, 微生态制剂能否有效预防新生儿抗生素相关性腹泻 (AAD) 的发生。方法 2010年1月-2011年1月在阜新市第二人民医院住院的新生儿100例, 均为临床病情需要应用抗菌素治疗一周以上的患儿, 随机分为治疗组和对照组, 观察两组AAD的发生率, 并进行统计学分析。结果 对长期应用抗生素的新生儿给予益生菌口服治疗的治疗组AAD的发生率明显低于对照组。经过统计学分析存在明显差异 (P<0.01) 。结论 微生态制剂能有效保护新生儿肠道, 降低抗生素相关性腹泻的发生。
关键词：新生儿,益生菌,抗生素,腹泻
参考文献
[1]刘作义, 程茜.儿科抗生素相关性腹泻[J].中国实用儿科杂志, 2010, (7) :
[2]Zapater P, Ca.no R, Lanos L, et al.Norfloxacin modulates theinflammatory response and directly affects neutrophils in patient-swith decompensated cirrhosis[J].Gastroenterology, 2009, 137 (5) :1669-1679.
[3]Pardo A, Bartoli R, Lorenzo-zuniga V, et al.Effect of cisap ride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis[J].Hepatology, 2000, 31 (4) :858-863.
[4]中华预防医学会微生态学分会儿科学组.微生态制剂儿科应用专家共识 (2010年10月) [J].中国实用儿科杂志, 2011, 26 (1) :20-23.