靶向给药

靶向给药（精选七篇）

靶向给药 篇1

近日, 香港中文大学工程学院机械与自动化工程学系成功研制了靶向给药机器人。它呈多孔支架状, 长度接近头发丝的直径。能精准传送药物至人体的特定部位, 预计将来可用于癌症、脑梗中风、视网膜退化等多种疾病的靶向给药治疗。

靶向给药机器人是通过外在磁场操控, 可精准地传送药物至人体内微小的部位, 穿梭于血管、眼及脑内, 可将药物直接传送到传统方法难到达之处, 成为真正的主动靶向给药。而传统治疗的方法只能通过血管被动给药。

靶向给药机器人具有创口小、精度高等优点, 并可减少入侵性医疗方式引发的副作用。根据专家测评, 该成果转化为产品, 应用于临床还需进一步的研究。微型机器人自上世纪50年代提出至今, 已在医疗领域有成功实践, 例如利用胶囊式内窥镜探测人体肠道、通过微型机器人完成视网膜手术等。

靶向给药 篇2

关键词 靶向给药治疗仪 抗生素 ┞性盆腔炎 联合应用

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.09.116

慢性盆腔炎是妇产科临床常见病，虽然用常规治疗取得一定疗效，但复发率较高^[1]。自2005年10月～2008年3月，我院对102例盆腔炎患者用靶向给药治疗仪导入中药与西药抗生素综合治疗取得满意疗效，报告如下。

资料与方法

研究对象：我院自2005年10月～2008年3月共收治慢性盆腔炎患者204例，全部病例符合诊断标准^[2]。其中慢性输卵管炎96例，输卵管积水或输卵管卵巢囊肿58例，慢性盆腔炎50例。病人年龄最大46例，最小19例。已婚195例，未婚9例，孕次1～6次；产次1～2次169例，3～4次16例。余10例中4例曾人工流产2次，继发不孕；6例曾人工流产1次，宫外孕1次(全部手术证实)。未婚9例中都有1次或多次人工流产史。病程＜1年152例，1～3年38例，3年以上14例。随机分为用靶向给药治疗仪及抗生素综合治疗组，为治疗组(研究组)，单用抗生素治疗102例为对照组，两组在病变类型、年龄，孕产次及病程，经统计学处理无显著差异。

治疗方法：治疗组采用北京东杰华医医疗器械有限公司研制的靶向给药治疗仪进行治疗；病人取仰卧位，于下腹部两侧维道穴上贴好药垫，将电极放在药垫上开始治疗，感觉有针刺感，能耐受即可，治疗半小时，1次/日。治疗结束，取下电极，保留药热6～12小时。药垫主要中药成分及功能^[3]：西红花活血化瘀、凉血解毒；当归补血活血、调经上痛；元胡活血、利气、止痛；黄柏清热、燥湿、泻火解毒；莪术行气破血、消积止痛；羌活散寒、祛风、除湿止痛；红藤清热解毒、活血、祛风。同时给予西药0.9%盐水，500ml中加青霉素800万U静滴(青霉素过敏者用红霉素1.2g加入10%葡萄糖注射液500ml)，妥布霉素24万U加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，甲硝唑注射液250ml静滴，1次/日。10日为1疗程。所有病人均有专人定期随访。对照组单一用抗生素治疗，用药方法同治疗组。

近期疗效判定：①痊愈：症状消失，盆腔检查：子宫活动好，无压痛，正常盆腔或一侧附件虽有增厚，但软且无触痛，血象正常；B超盆腔正常。②显效：症状消失，盆腔检查：子宫活动虽受限，但无压痛，一侧或双侧附件增厚，且较治疗前变软，触痛轻或无触痛或包块明显缩小；血象正常；B超证实包块缩小。③无效：症状或体征检查同入院时无变化。④恶化：炎症进一步扩散或盆腔脓肿形成，血象持续升高。

结 果

两组疗效比较：从表1可看出，治疗组临床治愈91例，显效16例，无效4例，治愈率达89.2%；而对照组治愈19例，显效68例，无效12例，恶化3例，治愈率18.6%。恶化3例，手术证实为输卵管脓肿，两组经统计学处理P＜0.01，差异有显著性。见表1。

近期治愈率及复发率比较：从表2可看出，治疗组停止治疗半年，有5例复发，复发率4.9%，而对照组停止治疗后1～2个月有43例又出现症状及体症，复发率为42.2%，两组复发率经统计学处理P＜0.01，差异有显著性。见表2。

讨 论

慢性盆腔炎是因急性盆腔炎未及时彻底治疗转变或体质较差病程迁延所致^[4]，多为逆行感染。引起盆腔炎的病原体是需氧菌及厌氧菌的混合感染，因此，我们在治疗中选用青霉素，妥布霉素及甲硝唑治疗。从本组资料可看出，三联药物虽有疗效，但不甚理想且复发率较高，原因为患部由平滑肌组成的管腔，血液循环不畅，有些患部已形成结缔组织药物离子不易到达患者，故药物常规治疗效果不明显。

治疗组选用靶向给药治疗仪是将药物直接导入病变部位靶向给药，一方面电流的刺激、热的效应能促进局部血液循环，改善局部营养状况；另一方面提高病灶区药物浓度，延长药物作用时间，加上所选中药共同作用有清热解毒、活血化瘀、祛风止痛之功能。总之具有使病变部位血液循环通畅，消除炎症，吸收水肿，缓解疼痛之功效。同时，配合西药治疗，效果更好，治愈率达89.2%。

此外，作者在研究中观察到，治疗组有5例复发，均为病程较长，家庭条件差，就诊意识也较差。因此，我们呼吁应提高患者健康意识，彻底治疗急性盆腔炎。

参考文献

1 乐杰,主编.妇产科学.第5版.北京:人民卫生出版社,2001:295.

2 乐杰,主编.妇产科学.第5版.北京:人民卫生出版社,2001:304.

3 中华人民共和国药典.一部.北京:人民卫生出版社.2002.

4 刑淑敏,许杭,主编.新编妇产科临床手册.北京:金盾出版社,1993:36.

靶向给药——药剂学研究的热点 篇3

1 载体介导的靶向给药

常用的靶向给药载体是各种微粒。微粒给药系统具有被动靶向的性能, 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性, 改变其体内分布。微粒给药系统包括脂质体 (LS) 、纳米粒 (NP) 或纳米囊 (NC) 、微球 (MS) 或微囊 (MC) 、细胞和乳剂等。微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统 (RES) 具有丰富的吞噬细胞, 可将一定大小的微粒 (0.1μm～3.0μm) 作为异物摄取于肝、脾;较大的微粒 (7μm～30μm) 不能滤过毛细血管床, 被机械截留于肺部;而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。

肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病, 但目前药物治疗效果很不理想, 其原因除药物本身药理作用尚不够理想外, 不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一个重要原因。将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒, 给药后可增加药物的肝靶向性。米托蒽醌白蛋白微球 (DHAQ BSA MS) 的体内分布研究发现, 给药20 min时, DHAQ BSA MS和米托蒽醌 (DHAQ) 在小鼠体内分布有显著差异, DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏, 而85.9%以上的DHAQ存在于血液中[1]。考察去甲斑蝥素 (NCTD) 微乳的形态、粒径分布及生物安全性, 研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布, 结果表明, NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性, 降低了肾脏分布, 在一定程度上延长了药物在小鼠体内的循环时间。纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多, 如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂[2]。采用二步法制备米托蒽醌明胶微球, 粒径在5.1μm～25.0μm范围的占总数的87.36%, 体外释药与原药相比延长了4倍。经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性, 靶向效率增加了3～35倍, 肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述, 平均滞留时间延长10 h.在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂, 或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物, 可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性, 从而避免网状内皮细胞的吞噬, 提高毫微粒对脑组织的靶向性。以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体, 以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒, 研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍。一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物 (如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱) 通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果。研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素, 粒径越小越容易进入骨髓。制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒, 小鼠尾静脉给药, 小粒径组 (70±24) nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组 (425±75) nm的1.58倍。骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制。研究表明, 多种生长因子, 如人粒细胞集落刺激因子 (GCSF) , 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GMCSF) 可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖, 并提高其活性。利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布, 并避免血象中的不良反应。以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF, 提高了其在骨髓内的分布。

基因治疗是一种专一性的靶向治疗。基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内, 以纠正基因缺陷或其表达异常。纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点:纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸, 使其免遭核酸酶的降解;比表面积大, 具有生物亲和性, 易于在其表面耦联特异性的靶向分子, 实现基因治疗的特异性;在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长, 在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除;让核苷酸缓慢释放, 有效地延长作用时间, 并维持有效的产物浓度, 提高转染效率和转染产物的生物利用度;代谢产物少, 副作用小, 无免疫排斥反应等。

2 受体介导的靶向给药

利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统。去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 是一种跨膜糖蛋白, 它存在于哺乳动物的肝实质细胞上, 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白。研究发现, ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖, 利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后, 定向地转入到肝细胞中发挥作用。试验合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE, 它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍。我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒 (LAPGSLN) 的肝靶向性, 其靶向效率为4.66, 比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍[3]。药物通过与大分子载体连接, 再对载体进行半乳糖化, 可以产生较好的肝靶向效果。若能使药物直接半乳糖化, 则可以简化耦联环节, 提高靶向效率。这一思路对蛋白类药物而言, 较易实现。蛋白质或多肽 (分子质量在一定范围) 在连接上半乳糖后, 都有可能成为受体结合的肝靶向性物质。小分子物质经类似途径能否靶向于肝, 取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素。小分子药物共价连接乳糖或半乳糖, 初步揭示其靶向性并不好, 有关机制和可行性尚待进一步探讨。

半乳糖基化壳聚糖 (GC) 与质粒pEGFPN1混合制备成纳米微囊复合物, 体外转染SMMC7721细胞。将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内, 实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率, 在犬体内有肝靶向性, 可用作肝靶向基因治疗的载体[4]。大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞。以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体, 同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究。

表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种跨膜糖蛋白, 由原癌基因cerbB1所编码, 是erbB受体家族之一, 在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达, 如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等。针对富集EGFR的恶性肿瘤, 成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法。

3 抗体介导的靶向给药

m Ab是药物良好的靶向性载体, 将其通过共价交联或吸附到药物载体 (如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等) 或药物具有自身抗体 (如红细胞) 或抗体与细胞毒分子形成结合物, 避免其对正常组织毒性, 选择性发挥抗肿瘤作用。实验利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸-表阿霉素, 然后使其与单抗交联制得偶合物。偶合物较好地保留了抗体活性, 体外细胞毒性较游离药物略有下降, 但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用, 为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。

用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的m Ab hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素Calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的, 当CMA676与CD33抗原相结合, 抗原抗体复合物迅速内在化, 进入胞内后, Calicheamicin衍生物被水解释放, 通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合, 使脱氧核糖环中的氢原子发生转移, 从而使DNA双链断裂, 诱导细胞死亡。EGFR m Ab可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区, 阻滞配体的结合, 如IMCC225、ABXEGFR和EMD55900等, 能抑制细胞生长和存活率, 诱导细胞凋亡和抑制血管生成, 曲妥珠单抗 (Trasruzumab) 作用于erbB2的细胞外区域, 该药已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于转移性的乳腺癌的治疗。IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用, IMCC225与拓扑特肯 (TPT) 联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠, 能提高其生存率。由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘[13lI]美妥昔单抗注射液, 已获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号, 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物。

4 制成前体药物

一些药物与适当的载体反应制备成前体药物, 给药后药物就会在特定部位释放, 达到靶向给药的目的。脑是人高级神经活动的指挥中枢, 也是神经系统最复杂的部分, 但由于血脑屏障 (bloodbrain barrier, BBB) 的存在, 使得大部分治疗药物不能有效透过BBB.含OH、NH2、COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物, 进入中枢神经系统 (CNS) 后, 其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物。实验合成了3′, 5′二辛酰基氟苷, 并制备了其药质体, 给小鼠静脉注射后用高效液相法 (HPLC) 测定药物在体内各组织的分布, 结果表明:氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性。

结肠内有大量的细菌, 能产生许多独特的酶系, 许多高分子材料在结肠被这些酶所降解, 而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解, 这就保证药物在胃和小肠不释放。如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α、β、γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。常利用结肠内厌氧环境, 使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物。柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸 (5ASA) 与磺胺吡啶用偶氮键连接而成。口服后在结肠释药, 发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用, 减少其胃肠吸收产生的全身不良反应。5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物。糖皮质激素共价连接于多糖[5], 环糊精制成的前药, 口服后在结肠部位可释放出药物, 可用于结肠炎的治疗。我们合成了果胶酮洛芬 (PTKP) 前药, 进行了体内外评价。结果表明:此前药在不同pH环境下结构稳定, 只能被结肠果胶酶特异性降解, 释放出KP, 发挥治疗作用。也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统。

5 化学传递系统

化学传递系统 (chemical delivery system, CDS) 是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位, 再经生物转化释放药物的药物传递系统。CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体 (Q) , 药物 (D) 与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物, 建立了脑内定向转释递药系统。试验设计了Tyr Lys的脑靶向CDS, 并评价它的药效。Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯, N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1, 4二氢葫芦巴碱 (含吡啶结构) 制成Tyr Lys CDS, 全身给药后, 通过被动扩散机制透过BBB, 且经酶催化1, 4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内。通过小鼠甩尾间隔期实验证明, Tyr Lys CDS作用时间明显延长。将吸羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统 (N羧甲基1, 4二氢吡啶3, 5二酰胺) , 该载体稳定, 具有良好的脑定向转释能力。

靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战:提高药物在靶组织的生物利用度;提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性;使生物大分子更有效地在作用靶点释放, 并进入靶细胞内;体内代谢动力学模型;质量评价项目和标准, 体内生理作用等问题都是研究的重点。随着靶向给药系统研究的深入, 新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现, 遇到的问题会逐步解决。靶向给药的研究不仅具有理论意义, 而且会产生明显的社会效益。

参考文献

[1]张志荣, 钱文.肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究[J].药学学报, 1997, 32 (1) :72-78.

[2]韩勇, 易以木.纳米粒肝靶向作用机制的研究进展[J].中国药师, 2002, 5 (12) :751-752.

[3]薛克昌, 张三奇, 顾宜, 等.十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒的肝靶向研究[J].解放军药学学报, 2004, 20 (1) :1-4.

[4]李剑平, 窦科峰, 陈勇, 等.半乳糖基化壳聚糖肝靶向性基因转导的体内实验[J].世界华人消化杂志, 2005, 13 (7) :848-851.

DOX靶向给药系统研究概述 篇4

1骨靶向

肺转移是骨肿瘤患者死亡的主要原因之一, 屈小鹏[1]等建立人成骨肉瘤高转移细胞亚群SOSP-M裸鼠肺转移模型, 用亚锡亚甲基二磷酸盐与DOX脂质体交联后, 有明显的缓、控释作用及良好的定向疗效, 可提高骨肿瘤的抗瘤效果, 为临床骨性恶性肿瘤的肺转移治疗提供了理论和实验依据。

2卵巢靶向

赵梦丹[2]等在pH梯度法的基础上, 用多次超声乳化法制备DOX脂质体, 再以交联葡聚糖G50凝胶柱进行分离。该脂质体包封率高, 简便易行, 重现性好, 对人卵巢癌细胞SKOV3具有高度的杀伤活性。

3肺靶向

叶果[3]等用25%的戊二醛偶联MRK-16制备的DOX免疫脂质体在体外对非小细胞肺癌多药耐药有一定的逆转作用。孟冰[4]等用复乳法将DOX制备成PLGA微球, 并以瘤重为评价指标观察其对小鼠Lewis肺癌的抑制作用, 该微球优于静脉注射DOX溶液, 有望在临床局部用药上治疗或预防肿瘤, 可减小其全身或局部的毒副作用。

4乳腺靶向

付京[5]等用LY荧光标记DOX制成磁性热敏脂质体, 在外加磁场引导下可明显提高该脂质体的体外定向聚集性, 温度可控制该脂质体对DOX的释放及其与腺癌细胞的结合。苏科[6]等用水溶性碳二亚胺为连接单抗的交联剂, 制得人转铁蛋白修饰海藻酸钠载DOX纳米微球。该微球粒径小、分布均匀、有长时间药物缓释效果, 且能保持原有抗体的活性, 对肿瘤特别是乳腺癌细胞的配体-受体靶向作用, 能有效地躲避MCF-7/A的P-糖蛋白 (PgP) 对DOX的外排作用而达到抗多药耐药 (MDR) 的效果, 这项研究为解决乳腺癌细胞的MDR提供重要的体外实验基础和科学依据。颜科[7]等用硫酸铵梯度法制备DOX脂质体, 以MTT法考察该脂质体, 其显示有较好的细胞毒性及一定的逆转MCF-7/DOXMDR的作用。张霞[8]等制备的鼠抗人F1-F0 ATP合成酶beta亚基 (hATP5B) 单抗可与乳腺癌MCF-7及其耐药细胞MCF-7/Adr细胞天然抗原结合, 能明显抑制MCF-7及其耐药株MCF-7/Adr细胞膜表面ATP的合成;同化疗药物DOX联合作用, 可降低DOX对肿瘤细胞的IC50。此项研究对膜表达F1-F0 ATP合成酶功能探讨及肿瘤治疗研究有重要意义。

5神经靶向

王勇[9,10]等采用乳化-交联法制备的DOX磁性明胶微球, 缓释性好、磁响应性强, 可作疼痛治疗的长效靶向神经损毁剂, 对三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛等顽固性疼痛的治疗具有很好的应用前景, 也可靶向损毁脊髓背角, 镇痛效应显著, 有“感觉-运动”分离作用。

6脑靶向

姜子荣[11]等用乳化聚合法制备DOX-聚氢基丙烯酸丁酯-纳米粒体外对脑胶质瘤SHG44细胞的抑制作用较强。辛鹏程[12]等以水溶性药物DOX为模型药, 用双乳化-溶剂挥发法制备PLGA微囊, 并分别用壳聚糖和明胶进行包衣, 该微囊有很好的药物控释能力, 其药物释放可被25kHz脉冲超声触发, 可望用作超声靶向药物进入脑组织的药物载体。

7肝靶向

信涛[13]等将DOX载于纳米微粒上使其缓释, 通过肝动脉给药及磁场定位, 改善了药物的组织学分布, 药物进入血液循环量很少, 使其在心脏积蓄大幅度减少, 降低了DOX的毒副作用, 提高了药物在体内滞留时间而提高了疗效, 有望成为肝癌化疗的新剂型。秦历杰[14]等用超声法制备DOX脂质体, 再以双功能交联剂N-琥珀酰亚胺-3- (2-吡啶二硫代) 丙酸酯交联制成HTf (Fe) 2-DOX脂质体, 利用正常肝细胞和肝癌细胞表面转铁蛋白受体以及亲和力的差异, 以转铁蛋白修饰的脂质体有肝靶向性。李学明[15]等用转铁蛋白修饰盐酸DOX隐形脂质体, 也有类似的性质。张艳秋[16]等用超声雾化-化学交联技术制备靶向DOX人血白蛋白微球, 可连续批量生产, 既能满足工业化生产要求, 又可保证产品批量间的稳定性, 具有良好应用前景。林爱华[17]等用离子凝胶法制备DOX壳聚糖纳米粒, 再以高碘酸盐氧化法制备有肝靶向的甘草酸表面修饰纳米粒。该制剂工艺简单、包封率高, 且与甘草酸表面结合稳定, 有望提高DOX的肝靶向性。阚和平[18]等用抗人肝癌单克隆抗体HAb18通过异型双功能交联剂SPDP与载DOX人血清白蛋白毫微球偶联, 制成的抗人肝癌免疫毫微球具有对肝癌细胞有主动靶向性及免疫活性。黄颖烽[19]等以双乳化剂蒸发法制备载DOX葡聚糖纳米粒, 体外释药显示约50%的药物持续缓慢释放;体内抑瘤实验显示, 该制剂可抑制肝癌细胞的生长, 且间隔给药疗效优于未包载药物每日给药的疗效。

8非特异性靶向

王小芹[20]等用硫酸铵梯度法研制N-三甲基壳聚糖包衣的盐酸DOX脂质体, 该带正电荷的N-三甲基壳聚糖具有良好的生物相容性、生物可降解性、亲水性和生物粘附性, 可将其作为抗肿瘤化疗药的血管靶向载体。鉴于某些肿瘤组织局部缺血时, 肿瘤间质液会出现异常酸化现象及pH比正常组织低的事实。徐云龙[21]等以DOX为模型药物, 用薄膜分散-pH梯度法制备羧甲基壳聚糖修饰的pH敏感型纳米脂质体, 以期进一步降低DOX的毒副作用、提高其治疗指数, 为临床提供一种肿瘤靶向药物新剂型。于美丽[22]等制备的氢化卵磷脂长循环DOX脂质体在血中平均驻留时间较长, 是较好的靶向药物载体。张婧[23]等制备的小鼠抗人IgG-葡聚糖-DOX免疫靶向偶联物, 体外细胞毒性实验表明, 偶联物对S180细胞有杀伤作用。

肿瘤的MDR是临床上肿瘤化疗的最大障碍, 也是化疗失败的主要原因之一。20世纪80年代, 研究者发现MDR与多种蛋白的表达和代谢有关, 而胞膜上的Pgp的外排泵功能在MDR形成中起重要作用, 通过药物抑制Pgp的外排泵功能来逆转MDR是近年来研究的热点。粉防己碱是千金藤属防己科植物粉防己的主要活性成分, 有钙拮抗作用, 在体内外均能逆转PgP介导的MDR, 且毒性较低。潘峰[24]等用硫酸铵-pH梯度法制备粉防己碱-DOX脂质体, 为逆转肿瘤的多药耐药提供新的思路。此外, 将化疗药物与有特异性导向的抗体等结合而成的免疫导向药物是特异性抗肿瘤很有前途的治疗药物。白慧玲[25]等用氧化葡聚糖 (Dex) T-40为载体, 联结抗人DR5 YM366EC与DOX制备的交联物366EC-Dex-DOX, 有良好的导向作用, 对肿瘤细胞有选择性杀伤作用。

DOX靶向给药系统的研究在提高靶向性、增加稳定性、降低毒副反应等方面做了许多有益的探索, 这将为癌症的有效治疗带来新的突破。但DOX靶向载药系统目前仅停留于体外实验, 尚未见载DOX靶向制剂在临床上的研究, 可见其实际应用与基础研究尚有差距。因此, 研发有代表性的载药靶向制剂并深入探讨生物降解、药物定向传递、持续释放等问题, 将会成为今后研究的热点。

纳米靶向给药系统的研究进展 篇5

近年来随着科学技术的进步,分子生物学、细胞生物学、药理学和纳米技术的快速增长,胶质瘤的分子机制、复发治疗和其发病的原因得到了显著的发展,细胞受体、转运载体和酶[3,4,5],同时还有磁性吸附、超声渗透的热化学疗法以及细胞工程等为临床治疗和诊断胶质瘤提供了可能性[6,7]。在胶质瘤的治疗中有许多的不同的分子机制,如酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子、受体抑制剂、m TOR抑制剂等[8]。然而,这些小分子在临床的治疗效果不理想。目前,很多研究者已经着力去发展新型药物转运系统,以找到有效治疗胶质瘤的突破口。

1 血脑屏障及其受体

脑是人体中枢神经活动的中心,也是神经系统最复杂的部分。脑组织处于稳定的内环境中,选择性地与周边环境进行物质交换,而维持这种稳定性的结构称为脑屏障。脑屏障由三部分构成:血-脑屏障(bloodbrain barrier,BBB),血-脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid)和脑脊液-脑屏障(cerebrospinal fluid-brain barrier)。其中血-脑屏障所起的屏障作用最大。BBB由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成,其中内皮是血脑屏障的主要结构。与其他器官的血管内皮相比,脑毛细血管内皮细胞之间没有开窗式缺损或孔隙,缺少胞饮作用的载体,且存在一系列酶系统阻止了一些物质的通过[9]。这些细胞彼此紧密连接、互相重迭,形成一条完整的带,围绕着整个毛细血管壁。脑毛细血管内皮细胞周围环绕着基膜、细胞外基质、周边细胞及早形胶质细胞足突,进一步构成屏障并调控其渗透性。血脑屏障的这种形态与结构决定了只有能自由扩散透过毛细血管上皮细胞膜的脂溶性成分才能被动透过BBB,而水电解质及大分子物质难以进入脑组织,这使得接近98%的小分子和100%的生物大分子药物难以进入脑内发挥作用,严重限制了脑部疾病的治疗[10]。基于血脑屏障上细胞所具有特定结构,根据主动靶向或者被动靶向机制设计了靶向纳米粒子用于脑胶质瘤的治疗。在药物进入到肿瘤细胞之前,药物不得不克服存在于脑肿瘤细胞和微血管之间第二道屏障———血脑肿瘤屏障。

1.1 转铁蛋白受体(transferrin receptor,Tf R)

Tf R能够调控大脑内吸收,通过与Tf R结合,并显示出靶向脑内传递潜在性。转铁蛋白受体是有2个通过二硫键连接的跨膜糖蛋白,每个跨膜糖蛋白的分子量为90 k D,并且每个糖蛋白分子捆绑了一个Tf R[11]。TFR在血脑屏障上高度表达,通过受体调控转胞吞作用,实现Tf R调控的细胞摄取。Tf R现已经被发现存在血脑屏障的内皮细胞中、脉络丛细胞和神经元上。

当脑部发生脑局部缺血时,促使脑毛细血管内皮上的Tf R表达量增加。通过脑毛细血管内皮的转胞吞作用,Tf R发挥作用。一个免疫组织化学研究表明在正常人脑组织和肿瘤部分活组织样本的检查中,Tf R在正常组织和新生肿瘤组织的表达不同的免疫染色。研究表明Tf R在肿瘤部位和正常组织中有显著的免疫反应性,Tf R有可能用于透过血脑屏障,使靶向药物传递到脑肿瘤部位[12]。Zhang等[13]证明了一种可通过血脑屏障和靶向脑区转铁蛋白修饰包载紫杉醇的混合纳米微粒,实验显示出了转铁蛋白修饰包载紫杉醇的混合微粒在临床前模型中显著提高了胶质瘤的治疗效果。

1.2 胰岛素受体

胰岛素受体(insulin receptor,IR)是一个分子量大约为300 k D的蛋白,为异四倍体,是由位于细胞外的两个α亚基和两个β亚基构成。β亚基在细胞溶质中激活酪氨酸激酶,它可以完全充当一个受体调转胞吞作用系统,用于转运药物与基因进入脑内[14]。用于脑疾病靶向胰岛素受体治疗,能改善阿尔茨海默病患者的病理状态,如淀粉蛋白-a-多肽通过竞争胰岛素连接胰岛素受体,显著提高了在阿尔茨海默病患者的大脑中被损坏的葡糖糖代谢功能,提高跨血脑屏障的能力,为治疗脑肿瘤提供了一个很好的实验依据[15]。

1.3 脂蛋白受体

低密度脂蛋白受体(Low-density lipoprotein receptor,LDLR)和脂蛋白相关蛋白(Lipoprotein-receptorrelated proteins,LRP)是多功能的、多配体的清道夫,是表达在血脑屏障上信号受体。自发性高血压脑卒中大鼠的海马部位低密度脂蛋白高表达,这与血脑屏障的损伤有关。因为脂蛋白相关蛋白抑制炎症过程,大脑疾病引起的相关炎症影响脂蛋白相关蛋白的表达[16]。近年来,脂蛋白相关蛋白1和脂蛋白相关蛋白2被利用于靶向脑内药物的研究中。载脂蛋白E和载脂蛋白B通过结合纳米粒子,显示出了通过调控内吞作用和转胞吞作用低密度脂蛋白能够协助纳米粒子提高细胞的摄取[17]。

血管肽素是一类多肽家族相关抑肽酶,存在血脑屏障上低密度脂蛋白受体相关蛋白的配体,并且已经展现出了脑内传递药物很好的临床效果。这些多肽类通过脂蛋白相关蛋白1促进药物进入脑内,通过抑肽酶的转胞吞作用跨过血脑屏障[18]。ANG1005是有19个长链氨基酸多肽组成的,结合紫杉醇能够阻止微管的稳定性,目前ANG1005还是处于恶性胶质瘤临床二期试验药物。Angiopep-2是血管肽素,Shao等[19]证明Angiopep-2结合聚合物微粒提高了靶向脑内的能力,克服了外流蛋白活性,进而高表达在血脑屏障上,实验证明Angiopep-2结合聚合物微粒可以发展为一种新型靶向脑部的药物传递系统。

1.4 白喉霉素受体

白喉霉素受体(Diphtheria toxin receptor,DTR)是肝素与表皮生长因子结合的代表物,是一种内在化的转运受体,存在于血脑屏障、神经、胶质细胞。DTR通过受体调控内吞作用实现的[20]。交叉反应物质(CRM)197是非毒性、有能力结合DTR,是白喉霉素的一个变异亚型。CRM197是通过白喉霉素作用通过血脑屏障,目前CRM197在体内和体外实验都可以靶向脑区。许多脑部疾病引起的炎症会上调白喉霉素受体的表达,这给靶向治疗脑胶质瘤提高了一个机会,增强靶向药物通过血脑屏障递送的效果,促使药物能最大化的到达脑肿瘤部位[21]。

2 在脑肿瘤治疗中的纳米载体

纳米载体是药物递送系统中新出现的载体,拥有改变药物跨血脑屏障的转运能力。对脑肿瘤治疗的理想纳米粒子的质量特征包括系统传递化学治疗药物可以渗透进入被损坏的全部实体肿瘤的脑肿瘤屏障,并且可以特异性的靶向脑肿瘤部位,快速清除肿瘤脱靶溢出物导致的副作用[22]。纳米载体的特优特征是它的粒径大小、增加药物载药量、易于改变药物结构和控制药物释放。这些特性促使纳米载体对于转运药物跨过血脑屏障很有吸引力。现在,对于脑胶质瘤的治疗已经发展了许多提高靶向效率的方法,比如应用树状大分子纳米载体、细胞表面修饰靶向分子与功能化的受体等。

2.1 树状大分子联合化学治疗方法治疗脑肿瘤的纳米载体

树状大分子是具有单分散性,由于有大量的分支模式使其具有高度的功能性。脑肿瘤毛细血管过表达一些受体,控制配体结合纳米载体的药物递送和促进药物递送进入脑肿瘤部位。

聚酰胺-胺(PAMAM)是一种树状大分子。大多数脑肿瘤是实体肿瘤,由于细胞间缺乏毛细血管,这也就阻止药物渗透进入肿瘤的核心部位。He等[23]研制了一种转铁蛋白和麦胚凝集素固定包载DOX-PEG化的PAMAM(PAMAM-PEG-WGA-Tf),PAMAM-PEG-WGA-Tf能够渗透血脑屏障,在体外培养C6胶质瘤肿瘤球试验中评估其肿瘤抑制率和靶向效率。在PAMAM-PEG-WGA-Tf治疗下肿瘤球在外围变成颗粒状和不规则状,最终破碎成若干碎片,这实验结果显示出了双重靶向载体引发细胞死亡,促进进入渗透实体脑肿瘤组织中。

2.2 树状大分子联合基因治疗脑肿瘤的纳米载体

基因治疗包括主动传送基因到达靶细胞,通过基因治疗的作用进而修正不同的基因缺陷。理想的基因载体应有较高的转染率、高度特异性靶向细胞、高稳定性、低细胞毒性和荧光免疫性[24]。然后基因治疗有大量的限制,与这些系统结合限制基因运输能力和高免疫原性。纳米载体缺乏躲避这些限制的能力,因此有效提高传递基因的效率,靶向特异性细胞是关键[25]。

Liu等[26]合成了Dendrigraft poly-L-lysines(DGLs)树状大分子,将肿瘤坏死相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)和DOX包裹于树状大分子,在树状大分子表面修饰肿瘤特异性靶向配体T7多肽以及转铁蛋白受体,制成双重靶向修饰的树状大分子。DGLs变成了一个潜在的基因载体。通过调整死亡受体的表达,DOX加强TRAIL抗肿瘤效果,同时激活凋亡通路,抑制了肿瘤细胞的生长[27]。

3 小结

统治方法效率低促进了新型药物的发展,新型药物能够提高抗癌药物进入肿瘤部位,减少正常组织的毒性。由于胶质瘤的复杂性和多种蛋白表达在胶质瘤细胞的表面,细胞膜上分子可能改变相同肿瘤在不同阶段,甚至相同肿瘤的不同部位。当今,在治疗脑肿瘤方面,通过在纳米粒子表面修饰的方法,纳米粒子能够高度地包载抗肿瘤药物、靶向配体。在诊断脑肿瘤方面,纳米粒子由于其靶向性、多功能化和成像性促进了纳米医学的快速发展[28]。

纳米粒子的多功能属性是研究者开展研究血脑屏障以及脑肿瘤兴趣的主要驱动力。纳米粒子有助于检测脑肿瘤的治疗和发展状况,可能会增加患者的生存率。所以,纳米药物在治疗胶质瘤方面,展示出了一个光明的前景。研究者现在已经设计了许多不同分子量的靶向肿瘤细胞的药物载体,随着临床肿瘤学领域的不断研究,许多用于生物靶向和磁性吸附成像的药物转运载体促进基于纳米粒子治疗脑肿瘤的纳米医学的进步。

摘要：脑胶质瘤的成功治疗是生物医学领域的最大挑战之一。在世界范围内,胶质瘤的发病率在逐年增加。每年,大约有13 000例患者被诊断胶质母细胞瘤,患者1、5年的生存率分别为29.3%、3.3%。由于胶质瘤高增殖性、渗透性和浸润性,使得目前常用的治疗手段包括手术切除、放疗、化疗等均难以达到良好的治疗效果,同时,抗肿瘤药非特异性和非靶向性,药物传递到肿瘤的效率还很低。其次,血脑屏障的存在阻碍了胶质瘤的治疗。因此,寻求一种能够通过血脑屏障治疗脑胶质瘤的方法是极其重要的。纳米技术为胶质瘤的治疗带来了新希望。本文讨论了树状大分子纳米粒子和受体调节纳米药物传递系统对胶质瘤治疗的潜在性。

靶向给药 篇6

生产中, 可依据药物的性质选择不同的载体材料和制备方法。

1 中药脂质体

脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。脂质体的制备方法主要有注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆向蒸发法和冷冻干燥法等。

1.1 普通脂质体。

人参皂苷对癌细胞有直接杀伤作用或使癌细胞发生逆转, 主要作用部位是肝脏。若将人参皂苷制成脂质体, 将大大增强其靶向性, 提高疗效, 并可保护活性基团, 使其在胃肠中不易被降解, 提高生物利用度。部分学者用薄膜分散法制备的人参皂苷脂质体是较早期的中药脂质体之一, 人参皂苷脂质体的包封率为51.4%, 粒径在0.7~1.2μm。

1.2 新型脂质体。

由卵磷脂、胆固醇组成的传统脂质体在体内多被网状内皮系统吞噬, 在血液循环中驻留时间较短, 药物的靶向释放较少, 所以近年来的研究逐渐倾向新型脂质体, 即将脂质体进行修饰后可将疏水表面亲水化, 可以减少或避免单核一巨噬细胞系统的吞噬作用, 有利于靶向于肝、脾以外的缺少单核一巨噬细胞系统的组织。

1.3 长循环系统脂质体。

脂质体表面经适当修饰后, 可避免单核一巨噬细胞吞噬, 延长在体内循环系统的时间, 称为长循环系统脂质体, 亦称隐形脂质体, 具有主动靶向作用。如紫紫杉醇是从红豆杉属植物皮中分离到一种抗肿瘤化合物, 对多种肿瘤具有良好的治疗效果, 但和多数抗癌药物相同, 紫杉醇缺乏对肿瘤细胞的选择性。如将紫杉醇包入脂质体, 则可改善其分布, 减少药物用量, 并增加其靶向性。为了进一步提高脂质体的靶向性、稳定性和包封率等, 近年来国内外广泛关注紫杉醇新型脂质体的研究。

1.4 免疫脂质体。

在脂质体表面接上某种抗体, 具有对靶细胞分子水平的识别能力, 可提高脂质体的专一靶向性[2]。专家研究表明, 免疫脂质体对细胞生长的抑制作用有明显的靶向专一性, 对人大肠癌细胞的本外细胞毒作用优于普通脂质和游离药物, 分别为两者的6.7和88.7倍, 对非靶细胞的作用与普通脂质体相似。说明免疫脂质体对靶细胞的作用具有专一性。

1.5 糖基修饰脂质体。

不同的糖基结合在脂质体表面, 到体内可产生不同的分布。如带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取, 带有甘露糖残基的可被K细胞摄取, 氨基甘露糖的衍生物集中分布于肺内, 滞留时间延长, 具有明显的靶向作用。

2 中药微球与微囊

微球是指药物溶解和 (或) 分散在高分子材料基质中, 形成的骨架型微小球状实体。利用天然的或合成的高分子材料将药物包裹而成的药库型微型胶囊称为微囊[3], 两者统称为微粒, 通常微粒的粒径为1~250um。草乌生物碱对小鼠肝癌有明显抑制作用, 但抑瘤率随剂量增加的同时, 也显现了显著的毒性。有关专家以草乌抗肝癌有效成分醚溶性生物碱为原料, 牛血清白蛋白为载体, 采用常温乳化一化学交联法制备制备了肝靶向白蛋白微球。草乌白蛋白微球在肝脏的聚集达到70%, 表明中药有效部位制成靶向微球具有一定的可行性。中药及中药提取物靶向微球如喜树碱微球、苦参素白蛋白微球、白及微球、绞股蓝皂苷微球、土贝母甲苷肺靶向微球等在研究中。

3 中药纳米粒

纳米囊合称纳米粒亦称为毫微粒, 是一类以天然或合成高分子材料为载体的固态载药胶体微粒, 一般粒径为10~1000nm。纳米粒可分散于水中形成近似胶体溶液, 与微球相比, 其物理稳定性好, 便于加热灭菌和储存;由于其属胶体系统, 临床上, 较混悬型微球制剂较易给药;由于其粒径小, 表面能大, 有利于在黏膜、角膜等处滞留, 因而有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度;可被单核巨噬细胞系统 (MPS) 摄取, 被动达到肝脏、脾脏和骨髓靶向给药的效果;也可对其表面进行修饰, 从而达到主动靶向分布的目的。由于恶性肿瘤细胞膜的通透性增加, 纳米级微粒较其他微粒更易进入肿瘤细胞内, 有利于药物的胞内靶向传输, 所以纳米粒是药物靶向给药系统很好的载体。近年来对中药靶向纳米粒的研究较多。

3.1 聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒 (毫微粒) 。

聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒由氰基丙烯酸烷酯单体聚合而得, 该类单体有氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等多种。纳米粒的靶向性主要与其粒径大小及表面的化学性质密切相关, 粒径小于300 nm的粒子主要积聚在肝脏和淋巴系统。已有研究表明, 毫微粒载药系统不仅可使给药量80%的药物浓集于肝脏, 并可进入肝细胞。

3.2 白蛋白毫微粒。

经研究, 用乳液固化方法制备牛血清白蛋白一黄芪多糖毫微粒, 透射电子显微镜测得粒径为 (168±62) nm, 小鼠服用微粒后, 可通过胃肠道吸收进入大循环, 主要分布在肝脏的Kuffers细胞和肝实质细胞中, 以及在肺和脾脏的吞噬细胞中, 心脏中也有少量分布, 而脑组织中分布极少, 说明毫微粒不易通过血脑屏障。

3.3 固体脂质纳米粒。

固体脂质纳米粒是一种以固态的天然或合成的类脂, 如卵磷脂、脂肪酸及脂肪醇等为载体, 将药物包裹于类脂核中制成粒径为10~1000 nm的固体胶粒给药系统。主要适于亲脂性、难溶性药物的包裹, 被用作静脉注射或局部给药, 达到靶向定位和控释作用。近年来, 固体脂质纳米粒已成为纳米释药系统的研究热点之一。

4 结论

近年来国内对中药及中药提取物靶向制剂的研究越来越多, 已取得了较大的发展。研究已逐渐由被动靶向朝主动靶向发展, 由传统的脂质体、纳米粒向修饰的脂质体、纳米粒以及前体药物发展, 包封率和靶向性也有很大提高。通过适宜的载体, 将药物带到病灶靶向器官释放, 使药物在病灶器官达到高效浓度, 并避免或降低药物对肝肾的毒副作用, 用药更安全。靶向制剂在不久的将来会更广泛的应用到临床中, 成为临床用药的重要剂型。

摘要：普通药物制剂在临床使用时, 治疗疾病的同时会有不同程度的副作用, 作用分散, 药物疗效不强, 但如果制成靶向给药制剂, 通过适宜的载体, 使药物成份定位释放, 会使药物更好地发挥作用。特别是中药制剂, 更需要药物成份的定位有效良好地释放。本文对中药靶向给药制剂的载体及其制备方法作了阐述。

关键词：中药,靶向给药制剂,制备方法

参考文献

[1]高申.现代药物新剂型新技术[M].北京:人民军医出版社.2002.[1]高申.现代药物新剂型新技术[M].北京:人民军医出版社.2002.

[2]张灵芝.脂质体制备及其在生物医学中的应用[M].北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1998:1.[2]张灵芝.脂质体制备及其在生物医学中的应用[M].北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1998:1.

靶向给药 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

整群选取的82例急性非淋巴细胞白血病患者中, 对照组男25例, 女16例;年龄17~61岁, 平均年龄为 (43.2±3.1) 岁;M111例、M213例、M46例、M511例;观察组男24例, 女17例;年龄18~62岁, 平均年龄为 (43.9±3.2) 岁;M110例、M214例、M45例、M512例。所有患者均通过组织细胞学染色、骨髓细胞形态学和组织化学检查确诊为急性非淋巴细胞白血病患者。两组一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。

1.2 方法

给予观察组骨髓腔给药, 穿刺部位选择双髂前、后上棘以及双胫骨粗隆等部位。患者在局部麻醉后采用股穿刺针进行穿刺, 并且抽取少量骨髓进行检验, 在第1~3天进行缓慢滴注NS100 m L加柔红霉素 (生产批号:国药准字H20083726) , 30 mg·m-2/d, 在第1~7天给予NS100 m L阿糖胞苷 (生产批号:国药准字H20084072) , 150 mg·m-2/d。给予对照组静脉注射用药, 用药品种、剂量与观察组相同, 每21 d作为一个周期, 在第2个周期进行评价, 有效者巩固原方案, 无效者换方案。

1.3 疗效判定

完全缓解:患者在治疗后, 无白血病细胞侵润所致症状和体征, 骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型≤5%, 生活正常或接近正常;部分缓解:白血病细胞侵润所致症状和体征显著改善, Ⅰ型+Ⅱ型>5%且≤20%;未缓解:白血病细胞侵润所致症状和体征无改善。

1.4 统计方法

采用SPSS 18.0统计学软件分析数据, 计数资料用[n (%) ]表示, 行χ2检验, P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效对比

观察组临床缓解率显著高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。详见表1。

2.2 不良反应

观察组不良反应显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。详见表2。

3 讨论

急性非淋巴细胞白血病主要发生在骨髓腔内, 以白血病骨髓形态的角度来看, 其病源会存在一个或多个部位的骨髓腔[3]。目前对于此类疾病过去大多采用静脉给药, 但是因为骨髓腔内有骨髓-血屏障, 因此其药物到达骨髓时的浓度并不能够保证较好的药效[4]。而采用通过骨髓腔给药的方法能够使得药物直接作用在肿瘤的源头, 对于提高疗效具有显著促进作用。骨髓腔给药可以在短时间内药物高浓度作用在靶点部位, 减少骨髓腔微环境中微血管生成, 降低肿瘤生长率[5,6]。骨髓腔化疗的理论基础如下:①急性白血病作为克隆病, 骨髓腔是此病的主要病源, 从白血病骨髓形态的角度看也可称之为局部病灶和弥漫病灶。因此将化疗药物直接作用在肿瘤源, 药效显著。②骨髓腔内存在骨髓-血屏障, 所以不能够保证静脉给药的临床效果, 而骨髓腔化疗能够在最短的时间作用于病灶。③采取骨髓腔给药能够显著。在该研究中, 采用骨髓腔给药的观察组临床缓解率达到97.56%, 显著高于采用静脉给药对照组的78.05%, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。并且观察组的不良反应发生率仅为9.76%, 显著低于对照组的36.59%, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。其与孙庆国等[7]研究结果相类似, 采用骨髓腔给药患者的临床疗效为86.7%, 显著高于采用静脉给药患者的50.0%。说明骨髓腔给药可有效提高靶向的明确性, 从而显著提高临床疗效, 并且能够显著降低治疗后不良反应发生率。总之, 骨髓腔化疗的优点有以下几点:①骨髓腔给药可显著降低对外周白细胞的作用, 进而明显使得感染的发生率显著下降从;②骨髓腔给药能够多次观察患者骨髓增生的具体情况, 并且外周血药的浓度很低, 心脏毒性和胃肠道反应的发生程度均显著降低, 最终显著提高患者治疗后的生活质量;③此方法靶向很明确, 化疗药物能够直接作用在靶点;④有相关研究表明给予急性非淋巴细胞白血病采取骨髓腔给药能够显著降低用药剂量[8]。但是骨髓化疗的还有如下缺点:①此方法需要做骨穿刺, 会对患者造成心理压力;②在反复穿骨的过程中会增加感染概率;③对于骨髓外的病灶控制水平较低, 因此对于此方式需要进一步研究。

综上所述, 急性非淋巴细胞白血病应用骨髓腔给药靶向治疗显著, 能够有效提高临床缓解率, 减少不良反应, 促进患者早日康复, 值得研究推广。

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