中药黄连研究

中药黄连研究（精选五篇）

中药黄连研究 篇1

1 药用资源

黄连为双子叶多年生草本植物, 根状茎黄色, 常分枝, 密生多数须根。叶有长柄, 叶片稍带革质, 卵状三角形, 黄连属植物适宜于生长在温度低、空气湿度大的自然环境[3]。味连生长于海拔800~2 000m处的山谷阴处, 主产于重庆石柱县, 湖北西部、陕西、甘肃等地亦产。雅连生长于海拔1 600~2 200m处的山坡林下, 主产于四川洪雅、峨眉等地。云连生长于海拔2 000~3 000m的林下, 主产于云南德钦、碧江及西藏地区。

黄连是常用中药, 其临床应用比较广泛, 国内对黄连的需求量与日俱增, 由于利益驱使, 人们过度采挖, 使黄连野生资源遭到严重破坏, 目前黄连属资源已近枯竭[4]。因此, 国内黄连属植物6种1变种 (除分布于台湾的五叶黄连) 已全部列入重点保护植物名录[5]。为了解决资源稀少的问题, 一些地区开始了人工栽培, 通过不断的改进栽培技术, 建立标准规范的黄连GAP基地, 使黄连资源能够得到有效的可持续发展[6]。

2 化学成分

2.1 生物碱类

黄连主要含有黄连碱、巴马丁、药根碱、小檗碱、表小檗碱等生物碱类, 在黄连总生物碱中含量高达80%左右, 并且主要是原小檗碱型。还有一些生物碱类只存在于少量的品种中, 并且含量不高, 比如甲基黄连碱、木兰碱等。实验研究表明, 生物碱类是黄连最主要的药效成分[7]。

2.2 脂类

Hirano等从黄连植物中分离到反式阿魏酸对羟基苯乙酯和落叶松脂素, 均为自由基清除剂, 显示超氧化物歧化酶 (SOD) 样作用, 落叶松脂素是比抗坏血酸更为有效的超氧化物自由基清除剂[8]。

2.3 多糖类

蒽酮-硫酸法在不同pH值条件下提取的多糖含量为:碱提取多糖>水提取多糖>酸提取多糖[9]。研究表明, 黄连中多糖具有一定的抗氧化作用。

2.4 其他成分

研究表明[10], 黄连的酸性成分有阿魏酸、氯原酸等。黄连含有多种人体所必须的氨基酸, 如苏氨酸, 色氨酸, 赖氨酸等[11]。黄连还有多种人体所必须的微量元素[11]。

3 质量标准

将生物热力学测定和化学成分含量测定相结合评价黄连品质, 既体现了整体性, 又反映出其有效性, 即以黄连所含化学成分作为质量控制依据, 将评价黄连质量的方法建立在化学及药理学研究基础之上, 更能有效、全面地评价黄连的品质。

3.1 生物热力学方法

生物活性测定与化学成分测定相比, 更具有实用价值和优势, 其反映了中药的整体效应, 符合中医药的整体观[12]。从生物热力学角度来看, 黄连作用于机体的生长代谢过程与热效应息息相关, 热效应作为一切生命过程中最本质的变化可以作为评价黄连活性的客观指标, 间接反映黄连的内在质量。

如以不同产地的黄连作为考察对象, 运用生物热力学———微量热法, 以热量为基本点考察不同产地的黄连作用于大肠杆菌生长代谢过程的能量转移和热变化, 并与热动力学相结合, 研究表明不同产地的黄连均能使大肠杆菌生长速率降低, 使传代时间延长, 最大产热功率降低, 其中龙池味连的抑菌作用最强 (见图1) [13]。

这说明产地不同的黄连均能不同程度地抑制大肠杆菌的生长代谢, 因此, 生物热力学方法既可以间接反映黄连的生物活性, 也可作为评价中药黄连的一种新方法。

3.2 指纹图谱法

指纹图谱已成为国际公认的控制中药或天然药物质量的最有效手段。黄连指纹图谱[14]是具有特征性的某类或几类成分色谱或光谱的图谱, 通过对黄连指纹图谱的建立, 能比较全面反映黄连所含化学成分的种类与数量。

4 药理作用

黄连是常用的中药, 有多种药理作用, 早期的研究主要是其抗菌和抗真菌作用及抗病毒作用。后来的研究发现其尚具有抗炎、抗腹泻、解热、降血糖、降血脂、抗氧化以及心血管系统保护作用。

5 结语

在资源方面, 中药材来源长期以野生为主, 而黄连的需求量非常大, 不仅是临床常用处方药, 也是许多中成药的重要原料, 常出现供不应求的状态, 从而加剧了黄连野生资源的破坏。因此, 应积极推广科学栽种, 提高产量, 培育良种, 提高质量, 从而使黄连资源能够得到可持续的利用与发展, 此外, 实行人工栽培并建立起成熟的质量控制体系已经成为必然趋势。

在化学成分与质量控制方面, 目前黄连药材及其制剂的质量控制多以小檗碱作为指标, 后来虽又增加了黄连碱、多糖类、巴马汀等药效物质, 但仍无法反映其整体质量水平。鉴于中药为多成分物质, 栽培地点、种植条件、物候影响、采收加工、干燥贮藏等均可能引起化学成分的不稳定, 以单成分鉴别及含量测定法的传统质量控制模式有所局限。近年来指纹图谱能较全面地反映中药及其制剂中所含化学成分的种类与数量, 进而对药品质量进行整体描述和评价。因此对黄连药材的化学成分及其指纹图谱质量标准研究仍有待深入。

经典名中药——抗菌圣药:黄连 篇2

黄连名字的由来

从前，在四川省石柱县的黄水山上，有位姓陶的名医，他家有个园子，专种药草，并用园中药材给人治病，因医术高明，远近都有人请他看病，他出诊后就叫姓黄的园丁来经营园子。

陶家有个女儿名叫青妹。青妹长得漂亮，人又聪明、活泼，老俩口视如掌上明珠。青妹也喜欢栽花种药，每日起来便到园子里看花看药。

正月的清晨，寒霜未化，冷气袭人。青妹到园里见花未开，就开了后门，沿着小路往山上走，忽然，她看到路边有一朵油绿色的小花开放了。越看越喜欢，就把它连根挖起，捧回来种在园里，老黄看到这株在大冷天就开花的野草，也很喜欢，天天浇水，月月上肥，这草越长越茂盛，后来结了籽。老黄就把籽洒在园子里。第二年，园里绿色的小花开得更多了。

数日后，青妹却得了一种怪病，满身燥热，又吐又拉，只三天就瘦得皮包骨头。其父外出未回，其母只能另请名医前来诊治，但连服三天药均未见效，肚子越拉越厉害，还拉起血来。母亲愁眉不展，园丁老黄也很着急。忽然，他想到这绿色小花，上月自己嗓子疼，偶然摘下一片叶子，嚼了一下，虽然苦得要命，但过了片刻，嗓子疼居然就减轻了，接着又嚼了两片叶子，当天就不疼了。青妹这个病何不用这绿色的小花试一试呢？他就连根和叶拔了一株，洗净后煎成一碗汁，端给青妹喝了。谁知早上喝的，下午病就好多了，再喝了两次，病居然全好了。这时，陶医生回来了，问了经过，连声感谢。并说：“青妹害的是肠胃热重，一定要清热解毒的药才能治得好。这开绿花的小草，看来对清热解毒有特效呀！”这位园丁姓黄名连，为了纪念他，这药材就取名为“黄连”了。

黄连抑菌作用强

黄连是毛茛科多年生草本植物，药用其根。在我国药用历史悠久，早在汉朝的《神农本草经》中，黄连就被列为上品。明清时，黄连被指定为贡品。四川产区每年都要进贡给宫廷。清代，黄连曾“运售出洋，岁值数万”，远去日本、朝鲜等国。黄连以条肥壮、连珠形、质坚实、断面黄色、无残茎及须根者为佳。

黄连主产于四川洪雅、石柱、雅安、峨眉以及湖北等地，并有川连、雅连、鸡爪连等别名。中医认为它性味苦寒，无毒，具有泻火解毒、清热燥湿、清心除烦、止吐杀虫的功效，广泛用于高热、时行热毒、口疮、痈疽、烧烫伤等各种湿热症、热症、寒热错杂的症候和各种血症。

历代的医药家都对黄连有很高的评价。如明代的《本草经疏》上说：“黄连为病酒之仙药，滞下之神草。久经所至，各有殊功。”黄连可以说是良好的苦味健胃药和治疗痢疾的特效药。据现代科学研究证实，黄连内含有小檗碱（也称黄连素）、甲基黄连碱、药根碱、棕榈碱等多种生物碱，其中小檗碱是主要成分。它是一种天然的广谱抗菌素。黄连对许多细菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等近17种细菌的活力，均有较强的抑制作用。对10余种常见的致病性真菌及有关病毒、原虫等都有显著的抑制作用。

在唐代《千金要方》、《外台秘要》两书中，有黄连的方剂多达260余种。有的方剂至今仍为中、日、朝及东南亚各国的中医师所喜用。黄连通过用酒炮制后，能引药上行，清头目之火；用生姜汁制，可清胃热、止呕；用猪胆汁制，则能泻肝胆实火。颇有讲究。除配方外，它还制成丸、散、膏、片、丹、针剂、胶囊等剂型。黄连在临床应用尚有不少单验方，现介绍几则如下（请在医生指导下使用）：

1.治细菌性痢疾：黄连研粉每次口服0.4~1克，每日3次(可装入胶囊口服)，颇有良效。

2.治疗腹泻、胃肠炎、肺炎、咽喉炎等：黄连烘干研末装入胶囊，每日3~6克，分3次服。

3.治疗湿症、火烫伤：黄连研细末以1：3的比例调入芝麻油内外搽，每日3次。

4.治疗痈疽肿毒，不论溃破与否均有效：用黄连、槟榔各15克研细末以鸡蛋清调好,外搽，1日3次。

中药复方双黄连剂型研究 篇3

双黄连是中国药典收载的中成药,研究的比较深入,近年来被制成很多剂型,有双黄连注射液、双黄连粉针剂、双黄连口服液、颗粒剂、片剂等。现对双黄连剂型研究进展作一综述。

1双黄连的来源、成分及功能主治

1. 1来源及功能主治双黄连方剂由银翘散( 《温病条辨》) 精简化裁而来,是由金银花、黄芩、连翘经现代提取工艺精制而成。方中金银花为君药,辅以黄芩、连翘,三药同用,共奏辛凉解表、清热解毒的功效,临床常用于外感风热所致的发热、咳嗽、咽痛、病毒或细菌感染引起的肺炎、上呼吸道感染、扁桃体炎等,是一种广谱抗病毒、抗菌常用中成药[1,2,3]。

1. 2成分双黄连是中药制剂,由金银花、黄芩、连翘3味中药组成。含有绿原酸、咖啡酸、芦丁、连翘酯苷、连翘苷、野黄芩苷、黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、大黄酚、异虎耳草素等成分[4,5,6]。

2双黄连各种剂型的研究进展

2. 1双黄连注射液双黄连系列制剂的第一个研发制剂品种,双黄连注射液是中药金银花、黄芩、连翘经提取制成的灭菌水溶液,有广谱抗菌、抗病毒的作用,具有清热解毒: 清宣风热等功效,用于外感风热所致的发热、咳嗽、咽痛、病毒及细菌感染的上呼吸道感染肺炎、扁桃体炎、咽炎等,具有抑菌、抗炎、抗病毒、增强机体免疫功能等药理作用,具有疗效确切、高效、速效、无耐药性等优点。李克俭等[7]利用ICP - MS分析手段,同时测定了双黄连注射液中的Be、B、 Al、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Cd、Ba、Hg、Tl、Pb等17种微量元素的含量: 结果有毒金属元素Cu、Cd、Hg、Pb、As含量均符合美国药品和功能性食品的标准,微量元素中B、Al、Fe等元素含量相对较高。王艳伟等[8]在14批双黄连注射液基础上建立了有14个特征峰的双黄连注射液的HPLC指纹图谱,其中10个成分为新绿原酸、 绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A、B和C、咖啡酸、连翘酯苷A、黄芩苷和黄芩素,为双黄连注射液的全面质量控制提供了依据。高春联等[9]对双黄连注射液药理与临床研究分析表明,该药对大多数细菌有抑制作用,尤其是对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和变形杆菌的抑制作用较强。对小鼠病毒性脑炎模型给予双黄连注射液治疗, 结果表明双黄连注射液可以降低小鼠脑组织中NF - JB的表达水平,双黄连抗病毒的功效可能与其抑制NF - JB的表达调控免疫应答有关[10]。房洪太等[11]研究发现,双黄连注射液能提高氢化可的松所致的免疫功能低下鼠的免疫功能,主要表现为促进T淋巴细胞的转化,促溶血素生成,提高血清补体总量等。给呼吸道合胞病毒肺炎病儿应用双黄连注射液治疗,结果在治疗病毒性肺炎时具有辅助提高Ig G、Ig A作用,体液免疫功能得到了一定程度的提高和改善, 有助于加速病情的恢复和减少病情的反复及迁延。双黄连注射液不良反应以速发型过敏反应多见,常常发生于用药后5 ~ 30分钟左右,以头面部皮疹最为常见[12]。

双黄连注射液是疗效确切的纯中药复方制剂,中药注射剂具有其他剂型无法比拟的优点,然而其不良反应却成为阻碍中药注射剂发展的瓶颈。双黄连注射液的不良反应可能与个体因素、制剂因素、用法用量和溶媒等有关。因此,这就需要通过实施监测制度,了解中药注射液不良反应发生的相关因素,及时建立中药注射液不良反应数据库,为临床安全合理使用中药注射液,提供准确可靠的参考数据将具有十分重要的意义。

2. 2双黄连粉针剂双黄连粉针剂是由金银花、黄芩、连翘3味中药经提取精制而成的纯中药复方制剂,具有清热解毒、清凉解表的功能,要用于外感风热引起的发热、咳嗽以及多种上呼吸道感染病症,已为中医药治疗呼吸道感染性疾病的首选药物之一,该药是具有抗病毒及抗细菌双重治疗作用的药物。

制备方法: 取金银花提取物和连翘提取物( 均以水煎醇沉法制的) ,用注射用水约8000 ml加热溶解,并添加注射用水至10000 ml, 冷藏24小时,上清液滤过,超滤,超滤液中加入黄芩苷粉末( 用水煎法提取,并经酸碱法纯化处理制得) ,调至p H6. 5 ~ 7. 0,加热煮沸15分钟,冷藏48小时,上清液滤过,滤液浓缩至密度为1. 35( 热测) ,分装成1000瓶,冷冻干燥,压盖密封即得[13]。

双黄连粉针剂的化学成分有黄芩苷、大黄酚、绿原酸、芦丁、异虎耳草素、槲皮素、连翘环己 醇、齐墩果酸、熊果酸、β - 谷甾醇等[14,15]。

宋昆[16]等对大鼠抗实验性心律失常作用研究表明,预先静脉注射双黄连粉针剂60、30mg/kg可拮抗乌头碱诱发大鼠实验性心律失常,可明显提高乌头碱致大鼠发生VP、VT、Vf的阈值。有研究表明,双黄连粉剂对多种革兰氏阳性及阴性菌均有较强的抑制作用, 对甲型链珠菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和肺炎双球菌具有不同程度的杀菌作用; 双黄连粉剂高剂量( 30g生药/kg) 、低剂量( 15g生药/kg) 对家兔注射内毒素后所致发热,在给药后2 ~ 3小时时呈现解热作用,呈量效对应关系[17]。双黄连粉针剂具有抗病毒作用,其对病毒性心肌炎、胰腺炎、流感动物模型有保护作用,体外双黄连粉针剂具有明显抗流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒B3及A16、新型肠道病毒71型的作用,对脊髓灰质炎病毒、埃可病毒6型、麻疹病毒、水泡性口炎病毒有一定的抑制作用,并能显著抑制肺炎、心肌炎、胰腺炎的发生[18]。孙坚等[19]对30例患者给与60mg/( kg· d) 双黄连粉针剂静脉滴注,对治疗前后进行T细胞亚群及活化T细胞( IL - 2R + 细胞) 的对比观察,同时对其中20例患者治疗前后的免疫球蛋白补体C3进行了测定,发现双黄连粉针剂治疗后CD4细胞及Ig M均较治疗前明显升高,其具有免疫调节作用。黄振忠[20]对双黄连粉针剂致不良反应37例临床分析表明,皮肤瘙痒、 呕吐腹泻、头晕头痛、血管刺激、高热惊厥和水肿是不良反应的主要类型,其中皮肤瘙痒的发生率最高,为70. 27% 。双黄连粉针剂的常见不良反应应引起临床医生和患者的重视。

粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明好、容易保存、运输方便等优点。双黄连粉针剂( 冻干) 是建立在注射液基础上的新型制剂,除保持了注射剂的含量及见效快等基本特点外,还具有药物稳定性好、 保质期长等优点,是具有广阔发展前景的新剂型。但在实际生产中往往有很多因素会导致冻干成品外观不好,有熔化或缩团现象,进而影响其溶解速度,可能是因为双黄连粉针剂化学成分复杂,药理作用多样,其药理作用机理与各成分作用机理的相关性有待进一步研究,甚至其不良反应的发生与各成分之间的关系也有待进一步探讨,这样对优化双黄连粉针剂制剂工艺、提高其内在质量、增强其临床疗效、降低不良反应的发生都有很好的参考价值[21]。

2. 3双黄连口服液双黄连口服液由金银花、黄芩、连翘等组成。 有辛凉透邪、清热解毒之功效,用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛。现代药理研究表明,其对黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、对脑膜炎球菌有明显抑制作用,并能抑制流感病毒。其主要有效成分有黄芩苷、绿原酸、连翘苷、连翘酯苷A。金银花中的绿原酸、连翘中的连翘酸、黄芩中黄芩苷均为抗菌有效成分,可作为质量控制主要依据。双黄连口服液用于临床,治疗上呼吸道感染、病毒性肺炎疗效显著,服用方便,深受广大患者欢迎。

制备方法: 按处方称取药材,用常水冲洗干净,加适量水煎煮2次,第一次煮1. 5小时,第二次1小时,合并两煎液过滤,滤过减压浓缩至适量、冷至室温、加入2倍量95% 乙醇充分搅拌冷放( 4 ~ 6℃ ) 24小时滤除沉淀,滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味加入稀释加入适量单糖浆及防腐剂并加水至足量搅匀、过滤分装,100℃ 流通蒸汽灭菌30分钟即得[22]。

张洁等[23]用高效液相色谱法同时测定了双黄连口服液中绿原酸、 咖啡酸、木犀草苷、3,5 - 二咖啡酰奎宁酸、黄芩苷、连翘苷、黄芩素、汉黄芩素8种成分的含量,为双黄连口服液的质量控制提供了依据。周伟等[24]运用在体肠循环模型,研究比较双黄连口服液中黄芩苷、绿原酸、 连翘苷、连翘酯苷A4种主要有效成分在体肠循环过程中的浓度变化的差异,结果表明这4种有效成分在大鼠小肠主要以被动扩散方式吸收,且无特殊的吸收窗; 双黄连口服液组方配伍显著改变了连翘酯苷A的吸收。双黄连口服液能显著降低2,4 - 二硝基苯酚致大鼠发热模型的体温,并能显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀及角叉菜胶致大鼠足肿胀的炎症反应[25]。高法彬等[26]对其体外抑菌作用研究,表明双黄连口服液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌均有明显抑制作用。

引起不良反应的原因可能是双花中所含绿原和异绿原及其类似物质作为抗原进入机体,使机体处于致敏状态,引起变态反应[27]。此外, 中药制剂成份复杂,制药过程中,杂质难以除尽,这些杂质很可能成为过敏原。因此,制剂纯度是保证用药安全的重要因素。

2. 4双黄连颗粒剂用明胶、甘露醇和甜菊苷等作为矫味剂制备双黄连颗粒剂,完全掩盖了其苦味,且防潮性能好,易崩解,辅料用量较少,药效不减。颗粒制备工艺: 按不同处方比例称取明胶置坩埚中,加入蒸馏水浸泡30分钟后,加热使完全溶解,边搅拌边依次向明胶溶液中加入已混合均匀的药物( 按金银花: 黄芩: 连翘 = 1: 1: 2折算成提取物的比例为1: 1: 1. 67) 、甘露醇、甜菊苷( 药物: 甜菊苷 = 10: 1) 和糖精钠( 0. 05% ) ,然后置70 ~ 80℃ 的恒温水浴中边加热边搅拌,蒸发到一定稠度后放入真空干燥箱( 60℃ ) 中干燥,再取出用18目筛粉碎,过22目筛筛出细粉得较均匀的颗粒。筛出的细粉可与药物混合再加入明胶溶液中继续制备成颗粒[28]。

2. 5吞服型双黄连颗粒剂在双黄连颗粒剂基础上用HPMC包衣法制备吞服型颗粒剂,包衣后明显提高了颗粒的抗湿性能,有利于增加药物的稳定性; 掩盖了其苦味,利于吞服。若药物对胃有较强刺激性或在胃中易被破坏者,可用肠溶衣料进行包衣制成吞服型颗粒剂,利于药物发挥作用[29]。

2. 6双黄连含片双黄连含片是由河南大学药物研究所开发研究的新剂型,具有应用方便,药物直接与炎症部位接触及局部药物浓度高等特点。研究表明: 双黄连含片对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等6种细菌具有一定的抑制作用。双黄连含片体内抑菌试验中, 能明显降低感染金葡球菌、肺炎双球菌小鼠死亡率,在中剂量及高剂量组表明双黄连含片的治疗效果优于双黄连颗粒剂,是一有效的抗菌新药,具有很好的临床应用价值[30]。陈百泉等[31]对兔解热及镇痛作用研究结果表明: 双黄连含片能有效地降低伤寒、副伤寒甲、 乙三联菌苗致家兔体温的升高; 对二甲苯致小鼠耳壳炎症及蛋清引起的大量足跖炎症均有明显的抑制作用。

2. 7双黄连片双黄连片是由哈尔滨医药集团哈尔滨制药四厂研制成功的。双黄连片由金银花、黄芩、连翘等组成,内容物为黄色至棕色粉末或颗粒,气香,微味苦。功能主治: 风热感冒,发热,咳嗽, 咽痛。该药效果良好,安全有效,不良反应少[32]。

2. 8双黄连胶囊剂双黄连胶囊是由金银花、黄芩和连翘3味中药组成,具有辛凉解表、清热解毒之功效。临床上主要用于病毒或细菌感染引起的肺炎、呼吸道感染、扁桃体炎等[33]。该制剂解决了口服液口感不好、稳定性差的问题,起效快、作用时间长,而且便于服用、携带方便,其稳定性优于口服液。经临床初步观察,在解热、止咳等方面疗效优于双黄连口服液,值得临床推广应用[34]。

此外,还有双黄连咀嚼片、气雾剂、水针剂、含片等。

3制剂展望

双黄连是经典名方,在临床上广泛应用,具有清热解毒、轻宣透邪之功效。双黄连各剂型均有抗病毒及抑菌作用,能抑制金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌、甲型链球菌等的生长。双黄连现代剂型的研制打破了中药复方以汤剂、蜜丸为主的简单的剂型,克服了传统剂型吸收差,起效慢,服用量大,保质期短的缺点,节省药材、质量可控、安全卫生。对双黄连的研究亦日益深入,包括指纹图谱、含量测定、代谢组学、药效学、药动学、药理及临床作用等的研究,对阐明药效物质基础有重大意义,尤其质量控制是加快双黄连现代化进程的关键环节。近年来,双黄连以其他各种剂型不可取代的优点成为中药现代化进程中的一个亮点,适用于各类人群。根据不同症状、不同体质、不同年龄及最佳吸收方式选择不同的剂型。如在治疗小儿风热症的疗效上双黄连颗粒优于双黄连口服液,且口感好,患儿更易于接受[35]。

中药黄连研究 篇4

在医学界，中药注射液容易引发过敏反应早已不是秘密，尽管目前对于中药注射液的审批标准已非常严格，但现在市场上的100多种中药注射液有80%是老药，执行的是1985年之前的质量控制标准，而双黄连注射液等一些药剂，虽是新药，执行的也是15年前的老标准。

湖南会同县药监局主任科员朱宝利：

双黄连注射液多次引发的死亡事件，并非是药物本身有质量问题，而是患者对药品产生了严重的过敏反应。如果严格按照国家药监局的四点(第一是非必须情况下，原则上不用双黄连注射，第二是建议尽量口服或者剂注，第三是用前要详细了解病人的过敏史，第四点是医疗机构急救设备不完善的情况下，尽量建议慎重使用)要求去做，在临床上发生过敏反应的不良状况就会大幅减少，但这4条措施实施起来难度很大。

据中央电视台《经济半小时》节目报道，双黄连注射液是一种常用的中成药，但9月，安徽、云南和江苏3省先后有3名患者死于注射双黄连注射液后的严重不良反应。

救命药为何变成“夺命药”?据悉，双黄连注射液引发不良反应的事件这几年一直在接连发生，明明是药品怎么会变身成“杀手”?中药注射液高疗效高风险，谁在拿患者的生命做实验?

双黄连注射液一针夺人命

9月14日，泰州市居民刘春梅在文诚社区诊所注射了多多牌双黄连注射液后发生严重不良反应，经抢救无效死亡。9月18日，当记者赶到江苏省泰州市原野小区时，刘春梅的家人仍然沉浸在失去亲人的悲痛中。

这家社区诊所距离刘春梅家不到1公里，文诚诊所医生王水庚清楚记得，刘春梅是9月14日6时50分左右来的诊所。在询问完刘春梅的基本病征，并进行体温检测等常规检查之后，王水庚诊断刘春梅患的是上呼吸道感染，并开具了处方。随后，护士为刘春梅挂上了点滴。但挂上第二瓶药水不久，刘春梅跟王水庚说感觉全身很不舒服。

王水庚回忆说：“她开始讲发抖，怕冷到发抖，我首先考虑的是可能是过敏反应。”王水庚赶紧停止输液，立即为刘春梅静脉推注了两针抗过敏药物，并让刘春梅电话通知她的家人。在刘春梅的丈夫到达诊所后，刘春梅被送到了泰州市中医医院急救。不幸的是，9月15日上午9点半，泰州市中医医院宣布，刘春梅因过敏性休克死亡。

只是普通感冒发烧，用的药物也并没有什么特别之处，到底是什么导致了刘春梅的死亡呢?意外发生后，泰州市卫生局、药监局以及公安部门立刻对此事展开了调查。并当即查封了文诚诊所，将当晚给刘春梅使用的药物进行了提样送检，并对药物购进渠道进行调查。据泰州市食品药品监督管理局副局长、副主任药师刘露介绍，这个诊所是有许可证的，所使用的药品购进的渠道也是正规渠道。今年66岁的王水庚拥有合法的医师资格证书，并且有着几十年从医经验，对于这次意外的原因，王水庚至今也百思不得其解。

就在江苏事故之前，9月7日和12日，安徽、云南也有两名患者在注射双黄连注射液后出现死亡的情况。

事件屡屡发生

多多药业和佳木斯药监局都表示，在双黄连注射液的生产环节，目前为止还没发现过问题。不过，双黄连注射液引发不良反应的事件这几年却一直在接连发生。

早在2001年11月，国家药品不良反应监测中心就首次通报了双黄连注射剂引起的不良反应。通报发布后，由于注射双黄连注射液而引发患者不良反应，甚至死亡事件屡屡发生。今年2月7日，山东省邹城市一男子，因为感冒在卫生所注射青霉素和双黄连注射液，出现过敏反应后死亡。今年2月11日，青海省大通县3名患者使用双黄连注射液发生不良事件，死亡1例。2月16日，山东省食品药品监督管理局又通报，自2008年以来，山东省药品不良反应监测中心共接到56例双黄连注射液引发的不良反应病例报告。这些事件使用的注射液还涉及到其他厂家的产品。

明明是药品，怎么成了“杀手”?双黄连到底怎么啦?一位药监人员为我们揭开了谜底。湖南会同县药监局主任科员朱宝利说：“这不是一个偶然事件，这是一个脓包，它总要捅破的。”

朱宝利常年负责药品不良反应监测工作，4年前一个偶然的机会，他开始关注双黄连注射液。朱宝利的一个同学连续碰到了几次双黄连引起的严重过敏反应，他告诉朱宝利说，双黄连效果很好，但用起来很危险。想到双黄连在基层使用量比较大，朱宝利就开始收集有关资料。朱宝利把会同县从2005年到2008年因注射双黄连产生不良反应的病例集中进行了调查，结果让他非常震惊：不良反应竟有128起之多，有4起疑似使用了双黄连的死亡事件。

注射了双黄连注射液一旦发生不良反应，速度能有多快?朱宝利说：“有的只有5分钟，快的就是两三分钟，慢的也就七八分钟。导致严重休克的话，只有几分钟就会死亡。”

为什么双黄连作为口服液的时候，不会引起这种不良反应，但是注射到体内，就会出现这种严重的不良反应呢?”

朱宝利说“过敏源因为人体的胃肠，它有一个屏障，有些过敏源不被吸收，被排出来，如果你静脉注射的时候，过敏原直接打入到血管内，这就非常危险了。”

随着调查的深入，朱宝利发现双黄连注射液存在的安全隐患。

但是我们能不能减少不良反应发生的概率呢?朱宝利多方调研之后，开始意识到双黄连注射液存在的问题不简单，于是，他开始给温家宝总理写信，给卫生部写信，他的信引起了药品检测部门的重视，今年5月18日，他收到了国家药监局的回信，随后国家药监局药品不良反应中心发布紧急信息通报，要求医疗单位警惕双黄连注射剂的严重不良反应。

拿患者做实验？

国家食品药品监督管理局提供的数据显示，我国目前中药品种有9000多种到1万种，列入国家标准的中药注射剂只有109种，只占中药总比例的1%。但目前70%的中药不良反应案例都跟注射液有关系。

今年7月，国家药监局已经正式启动中药注射剂再评价工作，将围绕保障药品安全这个核心，从风险排查、综合评价、提高标准三个层面展开，双黄连注射液被列为首批再评价品种。中国中医药科学院研究员、原国家药监局审评中心中药室主任叶祖光长期从事药品不良反应研究。叶祖光告诉记者，在医学界，中药注射液容易引发过敏反应早已经不是什么秘密。

叶祖光说：“中药注射剂最可怕的不良反应是过敏反应，我们不可能拿人做过敏试验，一做就要死人。现在是用动物做试验，但是否会在人身上发生的可预测性非常差。第二，中药有多种成分，技术上不可能把每个成分都分出来，而且也分不出来，有的成分含量可能很小，但并非含量小的成分就没作用，过敏反应和剂量是无关的。”

叶祖光告诉记者，除了技术障碍，中药注射液质量控制标准过低也是导致出现不良反应的重要原因。尽管目前对于中药注射液的审批标准已经非常严格，但是现在市场上的100多种中药注射液，有80%是老药，执行的是1985年之前的质量控制标准。而双黄连注射液等一些药剂，虽然是新药，执行的也是15年前的老标准。

原国家药监局药品注册司司长张世臣告诉记者，中药注射液质量控制标准过低有历史原因。上世纪40年代，柴胡注射液作为首例中药注射液开始用于临床，到上世纪70年代大搞中草药运动，中药注射液的品种一度达到了1000多种。缺医少药的特殊年代造就了中药注射液生产的大跃进，此后因使用中药注射液发生不良反应的事件频出。上世纪90年代经过整顿，还剩100多种。针对这100多种中药注射液的安全性问题，2002年和2006年，国家药监局先后又进行了两次整顿，但两次行动都因为缺乏强制性措施而最终搁浅。

中药黄连研究 篇5

资料与方法

药品选择:盐酸小檗碱对照样品 (中检所, 110713-200911) 、黄连、黄柏、木香、栀子和苍术。所有药品均与《中国药典》标准相符, 复方剂:白头翁汤, 黄柏苍术汤、葛根芩连汤以及黄连解毒汤。

仪器选择:色谱仪 (紫外线检测仪器规格:SPD-15C;四元泵规格:LC-SC;自动进样器规格:SIL-1OAF, 电子天平 (规格:BP110S与BT25S) , 冷冻干燥器 (规格:NB4X Scientz1ON) 。

实验方法:首先进行溶液配制, 可以分为对照组与试验组的溶液配制。即前者可以采用甲醇对盐酸小檗碱进行溶解, 配比0.1 g/L的溶液;后者需要配比醇提取物以及水提取物, 醇提取物配比方法:以40 mg的黄连以及黄柏粉溶解在甲醇盐酸混合液中 (比例100:1) , 过超声半小时, 待冷却后取10 m L放在量瓶中定容 (采用甲醇) ;水提取物的配比方法:取定量的黄连、黄柏与其药对、复方制剂, 加入10倍量的水以电热套煎煮20 min, 滤掉残渣, 对滤液进行低压浓缩, 同时把握压缩温度60℃左右, 当体积达到标准后停止浓缩, 取两种提取物溶液再次以甲醇进行定容, 完成以上所有步骤后, 将定容完的溶液转移至50 m L大量瓶中。

条件和方法: (1) 色谱柱:C18 (4.6mm×250 mm×5μm) , 波长:345 nm;流动相:乙腈与0.05 mol/L磷酸二氢钾进行 (50:50) 配比, 此外每100 m L配比溶液配比0.4 g十二烷基磺酸钠, p H以磷酸调整为4.0左右, 进样10μL。 (2) 测定与含量计算:分别取对照溶液、配比的醇、水提取物作为测定对象, 进样后测定数据, 再以外标法进行计算, 结果显示盐酸小檗碱色谱的峰值时间12 min, 而盐酸小檗碱色谱和邻近色谱的谱峰有明显区分, 符合相关规定标准。 (3) 重复步骤2的测定与计算, 同时得出结果, 盐酸小檗碱含量RSD 1.09%。 (4) 线性分析:取盐酸小檗碱对照品, 配比成五种不同浓度的溶液, 浓度分别为0.0404 g/L、0.0606 g/L、0.0808 g/L、0.1010 g/L以及0.1212 g/L, 过滤进样, 通过计算峰面积, 可得结果分别为:1559516、2255120、2888724、3777364以及4457654, 由此推算线性方程:Y=36230297.0297X+60267.6 (R2=0.9973) 。 (5) 回收率实验:去6份黄连进行分组, 然后在其中加入称量好的盐酸小巢碱对照品, 根据流程1的步骤完成溶液配比, 同时获取配比好的溶液1 m L, 在其中加入甲醇盐酸混合液 (比例100∶1) , 将溶液二次配比成10 m L的3份不同浓度的溶液, 浓度分别为0.0808g/L、0.1010 g/L以及0.1212 g/L, 依然遵循步骤2的进样过滤流程, 最后获得平均回收率100.01%, RSD值2.07%。 (6) 多次操作稀释以上对照组溶液, 过滤进样 (标准:0.45μm) , 可测谱峰高是基线噪声的10倍左右, 定量限1.8 mg。 (7) 用以上测量法分别测量对照组与实验组配比的溶液, 统计盐酸小檗碱含量。

结果

含量动态分析:根据检测结果, 对于黄连、黄柏水提取物而言, 盐酸小檗碱溶出率分别为58.91%与34.78%, 而两者药物的水提取物方面, 溶出率分别为2.28%~14.93%与3.72%~13.60%;两者混合的水提取物方面, 溶出率27.06%;复方剂方面, 两者水提取物的盐酸小檗碱溶出率分别为15.42%与5.95%, 而混合复方剂方面, 则为7.86%~24.18%。

中药质量评价的合理性:传统盐酸小檗碱用量300~600 mg/次, 日用量不得超过3次。而黄连的日用量2~5 g, 即包含61.4~153.5 mg的盐酸小檗碱 (含水的提取率) ;黄柏的日用量3~12 g, 其中含35.4~141.6 mg的盐酸小檗碱。而本次研究结果表明:黄连、黄柏及其药对以及复方制剂中的剂量仅为《中国药典》标准的20%~50%左右, 明显低于用药标准。

各类中药中盐酸小檗碱的药效对比:以上检测结果表明, 黄连、黄柏及其饮片、药对和复方制剂的盐酸小檗碱的成分含量较低, 而黄连及其药对以及复方制剂中盐酸小檗碱含量要低于目前规定用药标准 (有效成分5.5%以上) 的5.1~45.8倍不等, 若计算中考虑提取液的差异误差, 根据水提取率, 预估其盐酸小檗碱含量应低于用药标准含量的2.8~25.6倍;而对于黄柏及其药对以及复方制剂中盐酸小檗碱含量而言, 也低于目前规定用药标准, 若计算中考虑提取液的差异误差, 根据水提取率[1], 预估其盐酸小檗碱含量低于标准含量的1.2~9.07倍不等。此外, 如果与单一药物日服用标准量进行对比, 两者的含量仅为该标准量的25%~83.33%。

盐酸小檗碱的用量与中药标准的关联性分析:对于药剂质量控制来说, 《中国药典》虽然有明确指出于黄连的质量由盐酸小檗碱、表小檗碱、黄连碱、巴马汀4种指标影响, 而黄柏则是由盐酸小檗碱与黄柏碱进行影响, 但依旧已经包含了药效成本, 而且检测统计中显示, 黄连与黄柏两种中药及其药对以及复方制剂中盐酸小檗碱含量远低于《中国药典》中的要求标准, 而且也要对于临床单一用药的规定标准。

讨论

作为生物碱的一种, 盐酸小檗碱可以有效治疗肠炎、痢疾等严重病症, 而且其可以减少细菌的菌毛, 减低其附着力, 同时也可以作为钙通道的拮抗剂。本次研究的侧重点是以中药传统的黄连、黄柏及其饮片、药对和复方制剂为标准[2], 通过研究其中盐酸小檗碱的含量数据, 并且与现今规定标准数据进行对比, 作为整体临床安全用药的依据, 同时也是对于目前的临床的有效性和安全性提供指导和提示依据, 从而保证临床用药的规范性和有效性。

摘要：目的:以盐酸小檗碱为对照依据, 探讨中药质量确定控制指标的科学性, 同时作为临床安全用药的凭据。方法:以HPLC对盐酸小檗碱在黄连中的含量进行检测, 然后通过对其在饮片、药对以及复方制剂3种不同药品中的含量、用药合理性与疗效对比, 研究其在临床用药中的可靠性与有效性。结果:黄连及其药对以及复方制剂中含盐酸小檗碱 (5.49±0.067) %0.12±0.007%, 而黄柏及其药对以及复方制剂中含盐酸小檗碱 (3.37±0.064) %0.13±0.005%。结论:中药药效得以发扬主要依靠的是药效组分物质, 本次研究中, 盐酸小檗碱在黄连、黄柏与其药对还有复方制剂的含量远远小于临床用药标准。

关键词：盐酸小檗碱,黄连、黄柏及其药对以及复方制剂,含量及安全性研究

参考文献

[1]师永清, 康淑荷, 王爱军.HPLC法同时测定黄连双清丸中栀子、芍药苷、黄芩苷、盐酸小檗碱和大黄素的含量[J].药物分析杂志, 2013, 9 (9) :1612-1615.