促排卵时机

促排卵时机（精选八篇）

促排卵时机 篇1

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年5月~2015年5月收治的因多囊卵巢综合征无排卵引起的不孕症患者80例, 将其随机分为研究组和对照组, 各40例。两组患者年龄、不孕年限、体重 (BMI) 等一般资料比较, 差异无统计学意义表 (P>0.05) 。见表1、2。

1.2 治疗方法

对照组患者一旦确诊PCOS, 与月经或黄体酮撤退出血第5天口服氯米芬100 mg, 1次/d, 连续服用5天, 停药第2天阴道B超监测卵泡, 若卵泡≥18 mm, 肌注绒毛膜促性腺激素5000 U, 指导注药后当日、次日同房, 阴道B超监测排卵后开始口服黄体酮胶囊100 mg/次, 2次/d, 连续服用14天, 测尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) , 若为阳性继续口服直到妊娠10周, 若为阴性则停用黄体酮胶囊。研究组患者一旦确诊为PCOS, 对于BMI≥25 Kg/mm2, 增强锻炼, 控制体重, 争取体重减轻5%~10%, 月经后或黄体酮撤退后出血第1天开始口服达英-35 (复方醋酸环丙孕酮) , 1次/d, 1片/次, 连续服用21天后停用, 连续3~6个月经周期, 对肥胖者同时口服二甲双胍片500 mg/次, 3次/d, 连续服用3~6个月 (无肥胖者无需服用) , 分别于服药后第3个月、6个月测女性生殖性激素、OGTT、血胰岛素值, 若各项生化指标基本接近正常, 开始同对照组促排卵。

1.3 观察指标

比较两组用药后3个月、6个月受孕率, 妊娠后结局, 流产率, 活产率以及多胎率等指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计学统计对数据进行分析, 计数资料以例数 (n) 、百分数 (%) 表示, 采用x2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效对比

两组用药后3个月、6个月受孕率明显高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表3。

2.2 两组患者妊娠结局对比

研究组流产率、活产率、多胎率均明显高于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。见表4。

3 讨论

大约有80%PCOS患者[1]存在排卵障碍, PCOS影响卵巢功能和受孕能力的因素包括肥胖、高雄激素血症以及血清中升高的LH水平, 肥胖导致性激素分泌失调及代谢失调[2], 特别是胰岛素抵抗和高胰岛素血症, 导致血清中游离雄激素水平升高及高LH血症, 这些综合因素通过不同的机制可能对卵子、子宫内膜、胚胎产生不利影响, 使排卵率、受孕率、反复流产率升高。

本研究中, 研究组对PCOS肥胖者调整生活方式、控制体重、加强锻炼, 帮助患者恢复规律月经周期及排卵, 同时口服二甲双胍, 结果显示:氯米芬诱发排卵前使用3~6个月, 使OGTT、胰岛素抵抗基本恢复, 可明显增加诱发排卵治疗后的活产率[3]。

达英-35 (复方醋酸环丙孕酮) (1) 竞争性与雄激素受体结合抑制雄激素作用; (2) 作为一种合成孕激素反馈抑制促进性腺激素的释放, 从而抑制卵巢雄激素的合成和分泌, 使用3~6个月后使雄激素值、LH/糖蛋白 (FSH) 比值下降后, 明显增加诱发排卵成功率。

2008年ESHR/ASRM关于PCOS不孕治疗的专家共识认为, 氯米芬仍然是大多数PCOS无排卵不孕症患者的一线治疗药物[4], 作用机制是作为一种弱雌激素, 可在下丘脑水平与内源性雌二醇竞争性结合雌二醇受体, 抑制雌二醇对H-P的负反馈作用, 刺激下丘脑促性腺激素释放激素 (GNRH) 和垂体促性腺激素 (Gn) 的释放, 间接增加FSH的分泌, 促进卵泡发育, 通过本文诱发排卵方案, 仍具有高效、副反应低、经济、安全, 无卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 发生, 不需要过度监测等优点。

PCOS导致排卵障碍及对排卵药物反应差, 最主要原因是高雄激素血症、高LH水平, 即使BMI在正常范围, 被定义为苗条型PCOS患者, 其脂肪分布在腰腹部, 仍然提示腹型肥胖或雄激素肥胖的特征[5]。本文结果显示, 高LH血症、高雄激素血症、高胰岛素血症是PCOS患者排卵障碍的核心所在, 对PCOS不孕症促排卵治疗前, 将高LH血症、高雄激素血症、高胰岛素血症为基础状态, 再进行促排卵治疗, 明显提高排卵率, 受孕率, 活产率, 降低流产率。因此, PCOS促排卵治疗应循序渐进, 在进行促排卵之前, 应该首先纠正PCOS患者的内分泌和代谢紊乱, 包括改变生活方式、控制体重, 抗雄激素等药物治疗, 然后再积极进行促排卵治疗。

参考文献

[1]Thesaiolniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOSConsensus Workshop Group.Consensusi on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod, 2010, 23 (3) :462-477.

[2]Pasquali R, Gambineri A.Polycystic ovary syndrome:a multifaceted diseasefromadolescencetoadultage[j].Ann NYAcad Sci, 2011, 1092:158-174.

[3]Morin-Papunen L, Rantala AS, Unkila-Kallio L, et al.Metfo Rm-in improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary synd Rome (PCOS) :a multicenter, double-blind, p Lacebocontrolled randomized trial[J].J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97 (5) :1492-1500.

[4]陈子江.多囊卵巢综合症[M].北京:人民卫生出版社, 2010, 108-196.

促排卵与双胞胎 篇2

我们可能经常耳闻这种情况，有的女性排卵不正常，经过治疗，不但怀上了，还怀上了双胞胎。那么，促排卵和双胞胎之间到底有什么关系呢？是不是只要生双保胎，都可以使用促排卵这种方式呢？

正常的夫妻，性生活正常，一年内的怀孕成功率为90%。一个正常的月经周期为28天，包括月经期、卵泡期和黄体期。

在上一个月经周期的黄体晚期，有一批卵泡就已经开始生长，一直到卵泡期。在月经周期的早期，大概是月经开始后的第7天左右，因为体内激素的作用，这一批卵泡中只有一个卵泡最终能继续生长，其他的卵泡都会闭锁，至月经周期的第11～13天，这个卵泡能长大到18mm，即到了排卵前的状态。

这时候，有一种叫做促黄体生成素的激素会达到峰值，它预示着卵泡的破裂、卵子的排出。在自然周期监测排卵的过程中，我们便通过测尿LH来判断是否即将排卵。这就是坊间大家使用比较普遍的排卵试纸。如果试纸阳性，便指导患者同房，同房后，卵子和精子在输卵管相遇，形成受精卵，再经输卵管进入子宫腔内种植。如果这个月到了该来月经的时候没有来月经，就可以抽血查HCG判断是否怀孕。

然而，有时候因为各种原因，卵泡的生长发育并不那么顺利。有的女性卵泡提前募集和选择，表现为月经周期时间变短；有的女性卵泡长不到18mm大小就排出了；也有的女性月经周期没有卵泡生长发育，称为无排卵。这些情况都会造成不易受孕。

女性在排卵前和排卵后，基础体温会发生变化。所以如果怀疑自己无排卵的女性，可以通过连续一个月的基础体温测定来初步判断是否正常排卵。基础体温的测定方法为，前一天晚上睡前将体温表准备好放在床头柜便于取用的地方。第二天早上醒来，睁开眼睛第一件事就是取过体温表进行测量。期间不能够坐起、站立。喝杯水或者上个厕所然后再测的结果都是无效的。一定要醒来第一件事就测！这个要求必须严格执行，所得的测量数据才是准确有效的。

如果连续一个月的基础体温测定出现了双相体温，即月经周期的后半个周期比前半个周期平均高了0.5度，那基本就可以认为排卵是正常的。如果没有这个双相体温的变化，那么很可能就是无排卵。

至于卵泡不够大就排出的情况则要进行连续3到4次的B超检测才可以测定。

如果女性确诊出现上述卵泡的生长发育问题，一般需要考虑使用药物帮助她们，使卵泡正常的生长发育。这个药物就是促排卵药物。

在促排卵过程中，常用的促排卵药有克罗米芬和来曲唑，她们促排卵的机理不一样，但是殊途同归，都是通过调整体内激素，激发女性自身垂体分泌促使卵泡成熟的激素，促使卵泡生长，使原本异常生长的卵泡，正常的被募集、选择，进入正常的生长发育轨道并成熟。

因为每个人对药物的敏感性不一样，并存在个体差异，有一部分女性在促排后会长出2个或2个以上的卵泡，但这并不是提前消耗以后用的卵泡。前面提到，正常情况下，每个周期会有一批卵泡募集，但是最终却只有一个卵泡成熟，其他的卵泡则闭锁。在促排卵过程中，只是将原本会闭锁的卵泡充分利用起来，不让它们闭锁，让他们都进入生长发育的轨道并成熟。所以，促排卵不会导致卵巢提前衰竭。

既然促排卵药可以有同时成熟2个甚至更多卵泡的机会，那是不是只要想生双胞胎都可以通过这种方式来促排卵呢？当然不是！一般妇产科大夫只会对无排卵或卵泡发育有问题的确诊患者处方促排卵药物，而且不是每一个使用促排卵药物的女性都一定会怀上双胞胎。

其实人类这种生物属于单胎动物，多胎对产妇和胎儿来说都没有单胎安全、健康。所以如果检测到女性在服用促排卵药物之后有2个以上的成熟卵泡形成，一般医生是不建议其继续实施受孕的。对于促排卵之后的怀胎数量，理想是1到2个，而妇产科更力求每胎1个为完美境界。

所以，不要因为想生双胎就擅自服用促排卵药物。首先，顺其自然才是最好的。其次，即使吃了，也不一定会好事成双。不过，范玮琪还是很幸运，同时有两个卵泡成熟，于是怀上了双胞胎。祝福这位幸福的准妈妈！

促排卵的目的和指征 篇3

1闭经

闭经是一个很常见的症状, 需要作促排卵治疗。首先应诊断闭经的原因并给以治疗, 然后在治疗闭经的基础上促排卵, 或促排卵本身就对闭经进行治疗。

1.1 下丘脑性闭经

对下丘脑性闭经的治疗就是使其恢复排卵的过程。

引起下丘脑性闭经的原因有器质性和功能性两种, 患者中以功能性多见。器质性疾病的患者常见器质性原因有:Kallmann综合征 (下丘脑神经核先天发育不良, 表现有性腺发育不良、嗅觉缺如) 、Laurence-Moon Biedl综合征 (染色体畸变所致, 表现为卵巢不发育、智力低下、肥胖等, 还可伴有肢体畸形) 、Frohlich综合征 (颅咽管肿瘤压迫所致, 表现为视力障碍合并垂体功能低下, 有时伴有偏盲、头痛等颅内肿瘤压迫症状) 等, 常伴有全身性和 (或) 染色体异常, 这些患者恢复排卵的可能性小, 妊娠可能性更少, 并不都有促排卵的条件。因此促排卵治疗主要用于功能性下丘脑性闭经的患者。

功能性下丘脑性闭经现在日益增多, 常见于年轻女性, 原因有精神神经因素、消耗性疾病或精神性厌食症引起的严重营养不良、闭经溢乳综合征、剧烈运动 (如年轻专业舞蹈员、运动员) 和药物性 (如不恰当地服用减肥药、长期服用吩噻嗪类) 等。治疗目的有两种:①恢复月经, ②要求生育而促排卵。本文主要讨论后者。对要求生育, 需要促排卵治疗的患者:以模拟正常月经周期中卵泡期促性腺激素释放激素 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 的脉冲分泌方式, 以每90分钟1次的频率给予GnRH皮下或肌内注射, 是治疗下丘脑所致低促性腺激素性腺功能低下的首选治疗方式。原发性功能性的患者治疗效果最显著, 可达到83%～92%的排卵率和20%的妊娠率, 6周期治疗的累积妊娠率可达96%, 多胎妊娠率为4%～5%, 流产率与自然妊娠类似。促性腺激素 (gonadotropin, Gn) 是另一类治疗下丘脑性闭经更有效的药物, 与GnRH相比较, Gn的促排卵效果更为直接、有效, 可以用人绝经期促性腺激素 (human menopausal hormone, HMG) , 每支含有75U促卵泡素 (follicular stimulating hormone, FSH) 和75U促黄体素 (luteining hormone, LH) 。以2支/d作为起始剂量, 以5天为一个有效使用时间, 如果5天后血清雌二醇 (estradiol, E2) 没有明显升高, 则以每5天增加原剂量的33% 。为防止排卵后黄体功能不足, 黄体期建议给予黄体支持。HMG治疗6个治疗周期的累积妊娠率可高达89%, 多胎妊娠率相对较高, 有文献报道可高达30%, 重度卵巢过度刺激综合征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 的发生率约为4%, 流产率高于自然妊娠和使用GnRH治疗后, 为10%～28%, 给予黄体支持能明显降低流产率。

1.2 垂体性闭经

垂体性闭经最常见的有三种原因:垂体损伤 (如Sheehan 综合征、垂体手术、放射引起的损伤) 、垂体肿瘤 (腺垂体肿瘤) 和空蝶鞍综合征。促排卵仅限于垂体损伤的患者, 如Sheehan 综合征和垂体手术后。使用Gn促排卵应是其首选的促排卵药物。可以单独使用FSH, 也可以使用HMG进行促排卵。药物使用方法和效果与下丘脑性闭经的患者类似。

1.3 卵巢性闭经

卵巢早衰 (premature ovarian failure, POF) 是指40岁以前卵泡已经耗竭, 是不能用促排卵治疗的。如果患者要求生育, 则必须“借卵”, 即“赠卵 (egg donation) 试管婴儿”[体外受精与胚胎移植 (in vitro fertilization and embryo transfer IVF-ET) ]。卫生部2002年颁布的《人类辅助生殖技术规范》和《人类辅助生殖技术管理办法》中, 已对捐赠卵子的来源和接受捐赠患者的条件, 都做了明文规定。

2卵巢功能紊乱

由于卵巢功能紊乱、内分泌失调所致的排卵障碍占25%～30%。因此, 应用促排卵药物促进卵泡发育、诱发排卵是治疗卵巢功能紊乱、内分泌失调的重要方法, 但不是所有患者都需促排卵, 必须根据不同情况而定。

2.1 无排卵性功能失调性子宫出血

在止血和调整月经周期治疗之后, 应用促排卵的方法使之建立排卵周期, 这样无排卵性功能性失调性子宫出血才算治愈。青春期和绝经过渡期的患者是否需促排卵方案要根据具体情况而定。这类患者多无生育要求, 可用周期后半期孕激素治疗3～6个月后, 恢复正常周期;或用口服避孕药 (oral contraceptive OC) 。OC可将周期调整, 部分患者在停避孕药后, 由于下丘脑-垂体-卵巢轴从避孕药的抑制下解脱出来, 卵巢功能反跳而恢复排卵。但需排除使用OC的禁忌证, 并告知注意事项。生育期有生育要求者, 首选氯米芬 (clomiphene citrate CC) 。如要达到怀孕目的, 仍需排除男女双方其他生殖器官和功能的障碍。

2.2 黄体功能不足

黄体功能不足 (luteal phase defect, LPD) 表现为黄体期缩短, 其原因是由于卵泡质量不好。生育期有生育要求的妇女, 常因不孕来求治。在排除夫妇双方其他不孕的原因后, 诱发排卵是治疗的首选。用氯米芬可促进卵泡发育 , 提高卵泡质量, 排卵后黄体功能得到改善。

3多囊卵巢综合征

据世界卫生组织的研究资料显示, 世界上约有10%～15%的夫妇不育。多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome, PCOS) 的发病率约占育龄妇女的5%～10%;在无排卵性不孕患者中有30%～60%是PCOS。PCOS患者是特殊人群, 除无排卵外, 常存在糖、脂代谢紊乱, 胰岛素抵抗, 高雄激素血症和肥胖等。PCOS无论是否有生育要求, 最基本的治疗是调整生活方式, 肥胖者可参加运动, 调节营养减肥。如果将体重减轻原来的5%或更多, 就能改变月经, 有利于排卵;体重减轻达到正常范围, 则可阻止PCOS向远期的代谢综合征发展, 如出现糖尿病、高血压和心血管疾病等不良后果。PCOS是否要促排卵治疗需视以下情况而定。

3.1 青春期或生育期无生育要求者

3.1.1 治疗的目的是使之转变成为有排卵的正常月经周期, 避免雌激素对子宫内膜单纯刺激的不良后果, 预防子宫内膜癌, 改善高雄激素所致的多毛、痤疮等。这类患者首选OC。用OC前要排除禁忌证, 青春期女孩用药前应对本人及家长作好知情同意选择。

3.1.2 对于没有高雄激素的临床表现, 无胰岛素抵抗的患者可采用周期后半期单纯孕激素治疗, 如醋酸甲羟孕酮等。

3.2 有生育要求者

PCOS伴不孕患者要求促排卵治疗非常迫切, 但治疗前应首先除外男女双方引起不孕的的其他原因, 如精子质量不好和男方有生育功能障碍, 女方可能引起不孕的疾病 (常见的有输卵管阻塞、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢肿瘤等) 。否则, 促排卵治疗会有盲目性, 或者很难奏效。在完成有关不孕症方面检查的基础上, 再作促排卵治疗, 以求排卵后能达到受孕的目的。促排卵治疗一线用药:氯米芬;二线用药:在CC有抵抗时, 用HMG、高纯度FSH (HP-FSH) 。治疗欺间要连续阴道B超检查、性激素检测。要在能够处理OHSS和多胎妊娠减胎技术的医院进行。近年来发现PCOS与女性的内分泌代谢紊乱有关, 特别是肥胖患者中发生胰岛素抵抗、糖耐量异常的比例较高, 胰岛素增敏剂, 如二甲双胍也常与其他促排卵方法合用或单用。

3.3 腹腔镜下卵巢打孔手术

1984年, Gj⌀nnaess首次将腹腔镜下卵巢打孔术 (laparoscopic ovarian drilling, LOD) 应用于PCOS患者。

3.3.1 适应证

氯米芬治疗有抵抗, 又无条件作促性腺激素治疗;血游离睾酮高, LH≥10 U/L;手术时可对盆腔其他病因作诊断。

3.3.2 治疗机制

LOD是在腹腔镜下在每个卵巢上打孔, 为CC抵抗的PCOS患者提供了另一种非药物治疗方法。其主要机制在于破坏产生雄激素的卵泡基质细胞, 并将卵泡局部较高的雄激素释放。

3.3.3 治疗效果

LOD可以获得大约92%的排卵率和69%的妊娠率。在一项9年的术后长期随访中, 有1/3的患者能恢复正常月经周期。与使用FSH相比, LOD后的6～12个月和使用FSH促排卵3～6个月的临床妊娠率相似, LOD可明显减少多胎的发生, 降低流产率, 无OHSS;与卵巢楔切相比, LOD的盆腔损伤小, 引起盆腔粘连可能较小, 特别是体型消瘦伴高LH血症的患者预后较好。LOD后再用CC、FSH或CC加FSH治疗后的多胎妊娠率明显高于单独用FSH的患者。手术后仍有43%的PCOS患者不能自行恢复排卵, 手术效果明显与不孕年限、身高、体重指数有关;高游离雄激素水平也有影响。手术副反应是仍有可能发生盆腔粘连和麻醉意外。手术操作中激光对卵巢皮质的热辐射作用, 在理论上还有可能引起卵巢早衰。因此, 虽有证据能确定LOD对PCOS患者的治疗作用, 但是不推荐将其作为有CC抵抗的PCOS患者的第一线治疗。

4多胎妊娠不是促排卵的目的

人类的生育主要是单胎, 促排卵是希望能够获得一个成熟卵泡, 使患者有正常妊娠机会。药物促排卵也可能导致多胎妊娠, 这不是促排卵的目的。因为多胎易引起许多并发症, 如流产、早产、妊娠期高血压疾病及胎儿发育异常等, 故应尽量避免多胎妊娠的发生。在辅助生殖技术 (assisted reproductive technologies , ART) 实施过程中, IVF-ET促排卵药物常以多种较固定的方案联合使用, 称为控制性超促排卵 (controlled ovarian hyperstimulation, COH) 。IVF中的胚胎移植数也要受限, 出现多胎时要进行减胎术。

促排卵药物的机制及治疗选择 篇4

1 促排卵药物分类

根据促排卵药物分类的使用途径, 主要分为口服和注射两种。

1.1 口服促排卵药物

1.1.1 枸橼酸氯米芬 (clomiphene citrate, CC)

CC结构上与己烯雌酚相似, 兼有弱雌激素及抗雌激素活性。促排卵机制为:在下丘脑水平与内源性雌激素竞争结合雌激素受体, 因其亲和力更强, 致使靶器官对雌激素不敏感, 从而解除雌激素对下丘脑的负反馈抑制, 激活下丘脑神经内分泌机制, 增加下丘脑促性腺激素释放激素 (gonadotropin releasing hormone, Gn RH) 的释放频率, 刺激垂体卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成激素 (LH) 水平升高, 从而启动卵泡发育, 促进卵泡生长。也有研究认为, CC能与垂体雌激素受体结合, 直接刺激FSH、LH的释放。值得注意的是, CC促排卵作用的实现依赖于正常的HPO轴正负反馈机制。

用药方法通常从小剂量起, 月经周期第3~5日开始口服50 mg/d, 连续5日。若CC诱发排卵失败, 可以尝试每周期递增50 mg/d, 最大剂量为150 mg/d, 共5日方案。作为最早出现的口服促排卵药物, 四十多年来, CC因其方便和价廉一直都是治疗排卵障碍的一线药物。CC促排卵有效性约80%, 但妊娠率仅10%~40%。主要原因是CC的局部抗雌激素作用, 致一方面宫颈黏液稠厚不利于精子穿行, 另一方面CC与子宫内膜雌激素抗体结合, 干扰子宫内膜发育而影响受精卵着床。

1.1.2 来曲唑 (letrozole, LE)

LE是一种人工合成三苯三唑类衍生物, 具有高度特异性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂。1999年Mitwally等首次将LE用于不孕妇女的促排卵治疗。LE与内源性底物竞争芳香化酶位点, 可逆地抑制该酶的活性, 阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素转化, 抑制雌激素生物合成。其特点为在不影响其他甾体激素的生物合成情况下, 升高血浆和卵泡内雄激素水平, 选择性地降低雌激素水平, 且不消耗雌激素受体, 不影响体内孕激素水平。LE诱导排卵机制包括有中枢性和外周性两种。中枢方面, 由于体内雌激素合成减少, 使血清雌激素水平下降, 通过其对下丘脑、垂体的负反馈作用, 促进内源性促性腺激素 (gonadotropin, Gn) 分泌, 刺激卵泡发育。外周方面, 在卵巢水平阻断雄激素向雌激素转化, 导致卵巢内雄激素短暂蓄积, 促进卵泡FSH受体的表达, 使卵泡对FSH的敏感性增强, 同时刺激胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 增加及其他自分泌和旁分泌因子的表达, 与FSH产生协同作用提高卵巢对激素的反应性。应用LE时HPO轴反馈机制健全。

LE的使用方案包括: (1) 单剂量方案:月经周期第3天单次口服LE 20 mg。 (2) 多剂量方案:月经周期第3~5天起, 口服LE 2.5~5.0 mg/d, 共5日。 (3) 联合应用方案:与外源性Gn联合用药。多数研究表明, LE可以达到与CC相同的促排卵效果, 克服CC对宫颈黏液及子宫内膜的负性影响。

1.1.3 溴隐亭

多巴胺激动剂, 通过与多巴胺受体结合, 抑制垂体前叶分泌泌乳素, 降低血泌乳素水平, 从而解除高泌乳素血症对GnRH脉冲式分泌的抑制, 恢复排卵。对于有生育要求的高泌乳素血症的无排卵患者及垂体微腺瘤行保守治疗患者, 溴隐亭治疗后大部分患者能够恢复月经周期, 甚至妊娠, 因此常作为促排卵的首选治疗。

1.2 注射促排卵药物

1.2.1 外源性Gn

Gn主要包括垂体Gn即FSH、LH及滋养细胞分泌的绒毛膜促性腺激素。该类药物的主要机制基于卵泡发育的阈值理论。Gn排卵率大于80%, 妊娠率可达每周期40%, 主要的优点是提供更完善的卵泡发育生理环境, 不影响宫颈黏液及子宫内膜, 可以获得高质量成熟卵母细胞, 但易诱发多个卵泡发育从而导致卵泡过度刺激综合征 (OHSS) 及多胎妊娠。可供临床使用的Gn制剂包括人绝经期尿促性素 (HMG) 、尿中提炼并纯化的人FSH (μFSH) 、高度纯化的人FSH (μFSH-HP) 、基因重组FSH (r FSH) 、人绒促性素 (HCG) 等。HCG是与垂体分泌的LH结构、活性相似的糖蛋白激素, 从早孕妇女尿中提取, 也有基因重组HCG。促排卵治疗中主要利用其模拟LH促排卵峰, 其与FSH联合使用诱发排卵。

外源性Gn诱发排卵的起始剂量一般每天1~2支 (75~150 U/d) , 需配合血激素及B超监测调整剂量。

1.2.2 Gn RH

Gn RH是下丘脑肽能神经元脉冲式分泌的十肽激素, 是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子, 对生殖调控具有重要意义。1971年Shally和Guillenmin从猪下丘脑首先分离出Gn RH, 并由此获得诺贝尔奖, 至今已有40年的历史, 期间合成了大量Gn RH类似物, 包括促性腺激素释放激素激动剂 (gonadotropic hormone releasing hormone analogue, Gn RH-a) 和促性腺激素释放激素拮抗剂 (gonadotropin releasing hormone antagonist, Gn RH-A) 。

1.2.3 Gn RH-a

Gn RH-a是在Gn RH化学结构被发现当月合成的, 通过改变Gn RH第6位和第10位氨基酸得到, 这种结构可减慢肽的降解, 延长半衰期 (1~6小时) , 其生物效应较天然Gn RH提高50~100倍。Gn RH-a首次给药初期具有短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用, 即flare-up效应。药物持续作用7~14天后, 垂体表面的Gn RH受体被全部占满或耗尽, 对Gn RH-a不再敏感, 即垂体Gn RH-a受体脱敏, FSH和LH大幅下降, 导致体内雌二醇 (E2) 水平明显下降至卵泡早期甚至绝经期水平。此时应用外源性Gn可以诱导多个卵泡同步发育。这是一种可逆的垂体降调节作用, 可防止月经中期早发LH峰。常用制剂有布舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等。

1.2.4 Gn RH-A

Gn RH-A由于改变了第1、2、3、5、6、10位氨基酸, 其与Gn RH受体亲和力更强, 没有flare-up作用, 通过竞争性结合Gn RH受体而即时抑制内源性Gn RH对垂体的兴奋作用, 降低垂体FSH、LH及卵巢性激素水平而不产生受体脱敏效应。

2 合理选择促排卵药物

排卵障碍包括无排卵或稀发排卵, 病因可分为功能性和器质性两种。根据WHO建议, 功能性排卵障碍的病因分为以下3类:Ⅰ型:下丘脑-垂体功能不足型, 特点是内源性Gn包括FSH及LH降低, 导致雌激素水平低下, 称低促性腺素性性腺功能低落。Ⅱ型:下丘脑-垂体功能失调型, 特点是Gn正常或FSH水平正常而LH水平增高致LH/FSH比例失调, 雌激素水平正常。Ⅲ型:卵巢功能衰竭型, 特点是高FSH水平, 内源性雌激素水平低下, 称为高促性腺素性性腺功能低落。此外, 还有一类特殊类型, 即高泌乳素血症引起的排卵障碍。对于单纯因排卵障碍所致的不孕症, 针对性地选择促排卵药物并合理运用, 成功诱发排卵可使大部分排卵障碍的不孕妇女妊娠。

2.1 Ⅰ型排卵障碍

2.1.1 功能性下丘脑闭经

主要原因与应激有关, 其高危因素包括情绪应激、体重急剧下降, 神经性厌食及长期剧烈运动等。除了一般生活方式调整及心理治疗外, 首选Gn RH微泵脉冲治疗诱发排卵。脉冲间隔60~120分钟, 用药后周期性排卵率达90%及以上, 累积妊娠率达90%。Gn RH脉冲治疗失败, 可使用Gn促排卵, 约有25%的妊娠率, 6周期累积妊娠率亦可达90%。

2.1.2 垂体性闭经

垂体性闭经常见的原因包括垂体损伤 (如:Sheehan综合征、手术等) 、垂体肿瘤及空蝶鞍综合征。促排卵治疗仅限于垂体损伤患者。首选Gn促排卵, 用法及效果与功能性下丘脑闭经患者类似。若伴有甲状腺、肾上腺功能低下者, 应补充甲状腺素或皮质激素。

2.2 Ⅱ型排卵障碍

2.2.1 无排卵功能失调性子宫出血

对有生育要求的育龄妇女, 经止血、调经后需促排卵治疗。一线治疗药物为CC, 亦可选用LE促排卵。当使用口服促排卵药物诱发排卵失败时, 可以选用二线治疗药物Gn, 单用或与CC或 (和) HCG联合应用。

2.2.2 黄体功能不足

对此类患者促排卵的目的是促进卵泡发育、成熟及排卵。首选CC, 可以联合使用HCG模拟卵泡中期LH峰并刺激黄体。亦可直接使用黄体刺激及替代治疗。

2.2.3 多囊卵巢综合征 (PCOS)

根据2010年PCOS的促排卵指南, 对有生育要求的超重PCOS患者, 应当首先降低体重, 进行锻炼和调整生活方式。促排卵治疗一线用药是CC, 应当告知患者CC诱发排卵的多胎风险。CC联合二甲双胍治疗, 可增加排卵率及妊娠率, 但并不改善活产率。CC抵抗时可选用促排卵二线药物Gn, 治疗期间要连续B超监测及性激素检测。CC抵抗, 特别是并存其他手术指针时, 可考虑腹腔镜卵巢打孔术, 应注意打孔数不宜过多 (每侧建议4个) , 打孔不宜过深, 功率不宜过大。最后, Gn治疗失败或存在其他IVF指针的PCOS患者可考虑IVF助孕。

2.3 高泌乳素血症

治疗首选溴隐亭, 临床应用一般从小剂量开始, 逐渐加量, 根据血泌乳素下降情况调整剂量, 60%~85%患者服药后可使血泌乳素水平降至正常, 70%~90%的患者服药6~8周后可恢复排卵。

近年来, 对于一线促排卵药物的选择出现了争议。有研究指出, LE有促进单个卵泡发育的优点, 用于PCOS的促排卵效果优于CC。对所有无排卵及CC抵抗的PCOS患者均适用, 甚至建议将LE作为PCOS诱发排卵的一线药物。LE能否代替CC成为促排卵的一线用药, 仍需要大规模前瞻性研究。

2.4 辅助生殖技术IVF超促排卵药物选择

促排卵药物不仅可以应用于治疗女性排卵障碍所致的不孕症, 亦可用于正常排卵妇女的辅助生殖IVF的COH。COH方案包括Gn RH-a长方案、短方案、超短方案、超长方案、Gn RH-A方案、温和刺激方案、微刺激方案等。COH过程中卵巢对外源性Gn的反应称为卵巢反应性, 大致分为高、低及正常反应3类。进入IVF周期前, 应根据患者年龄、基础FSH水平、窦卵泡数目、大小、前次IVF卵巢的反应性等进行综合判断, 预测卵巢反应合理选择COH方案。预测卵巢反应正常者一般选择经典的Gn RH-a长方案, 这也是目前应用最广、疗效最稳定的COH方案。对于预测卵巢高反应或者低反应患者的促排卵方案选择较复杂, 后面的专题将重点讨论。

传统医学的促排卵治疗 篇5

1 中医药在促排卵治疗中的应用

中医学认为, 肾藏精、主生殖。肾所藏之精为先天之精, 是肾主生殖的物质基础。中医学中肾-天癸-冲任-胞宫的调节与现代医学下丘脑-垂体-卵巢-子宫性腺轴的调节, 在对女性生殖内分泌调节机制方面是极为相似的。国内学者普遍认为排卵障碍导致的不孕在中医领域中多属肾虚, 其病位在卵巢, 其本在肾。肾阴可促进受精卵的发育, 子宫内膜的增殖;肾阳可促进卵子的受精和孕卵在子宫内种植, 还可提高黄体功能, 温肾药物加养血、活血药物可以促使排卵的发生。

1.1 中药复方在促排卵中的应用

现代研究表明, 补肾中药具有类似内分泌激素样作用, 能够调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。女性的月经周期具有明显的生物钟节律, 以补肾为基础, 模仿女性月经生理周期, 根据其阴阳变化相应地采用调整阴阳的序贯疗法, 即在月经后期 (卵泡期) 、月经间期 (排卵期) 、月经前期 (黄体期) 和月经期, 分别以滋肾阴、补肾活血、温肾阳、理气活血为主的疗法, 以促进卵泡发育成熟和促发排卵, 在临床上收到了良好的效果。多项临床研究结果显示, 与枸橼酸氯米芬 (CC) 和HCG等传统西医促排卵药物相比, 中药复方在治疗排卵障碍性不孕方面存在显著疗效优势, 其临床排卵率等于或高于传统西药组, 其临床妊娠率则显著高于传统西药组。进一步研究发现, 中药复方的促排卵作用是通过多种途径发挥作用的, 对下丘脑调节可能是弱雌激素样作用, 争夺雌激素受体 (ER) , 调节GnRH的分泌;对垂体的作用可能是提高其对 GnRH 的反应性;对卵巢的作用可能是增强性激素受体的表达, 提高卵巢对垂体激素的反应性, 从而起到健全性腺轴各级腺体功能, 恢复其正常正负反馈的作用, 纠正排卵障碍。

1.2 针刺在促排卵中的应用

1.2.1 针刺促排卵作用的疗效机制

中医针刺治疗可以起到疏通经络, 行气活血, 调节阴阳的作用。针刺作为一种非药物疗法, 具有多层次、多水平、多靶点的综合治疗作用, 它能调节性腺轴, 改善卵巢功能, 提高卵子质量, 促进卵泡发育成熟和促排卵, 同时可以改善子宫内膜容受性, 进而提高妊娠率。目前临床上在治疗排卵障碍性不孕中应用频次最高的穴位依次为三阴交、关元、中极、子宫。三阴交主阴血;关元为任脉要穴、小肠募穴, 冲脉起于关元之下, 专治绝嗣不育;中极亦是任脉要穴, 是膀胱募穴, 任脉起于中极之下, 专治妇人断续。同时三阴交、关元、中极穴均与肝、脾、肾三经相交会, 取肝、脾、肾三经之血以为用;子宫穴是经外奇穴, 专治妇人无子嗣, 《针灸大成》载:“子宫治妇人久无子嗣”, 诸穴相配伍, 使血海按时满溢, 经调而种子, 其病可愈。在排卵期结合针刺治疗, 可有效疏通冲脉、任脉、三阴交经气, 促使成熟卵泡破裂, 提高排卵率。且关元、中极、子宫穴与女性生殖器官子宫、输卵管、卵巢处同一神经节段 T12, 因此针刺这些穴位, 可能通过神经-体液途径影响卵巢内分泌和旁分泌促发排卵前的LH峰。俞瑾等观察到无排卵月经失调患者经电针治疗后其排卵率显著增高, 可能与血β内啡肽样免疫活性物质 (β-EPIS) 变化有一定关系。

现代研究认为, 针刺能激活脑内多巴胺系统, 调整下丘脑-垂体-卵巢轴的自身功能, 引起黄体生成激素 (LH) 、卵泡刺激素 (FSH) 水平发生变化, 促使成熟的卵泡破裂而诱发排卵。临床上已实现针刺作为HCG的替代品诱导排卵。Stener等研究发现, 取下腹部和下肢与卵巢在同一神经节段的穴位电针, 可以直接影响卵巢激素分泌及排卵。针刺与口服CC相比, 可达相同的排卵效果, 但针刺治疗受孕率优于口服药物者, 流产率低于口服药物者。针刺对植物神经的影响已经被证实, 针刺后皮肤温度、血压、疼痛阈值等交感神经活动降低。针刺的作用机制可以从西医生理学的角度来理解。针刺区域的感觉神经分布与受影响的器官相一致, 如针刺卵巢和子宫, 可以起到调节植物神经和内分泌的作用。针刺治疗生殖内分泌和不孕的潜在机制可能是通过调节内源性的调节系统发挥作用, 包括交感神经系统、内分泌和神经内分泌系统。选择使子宫松弛的穴位针刺, 可以影响自主神经系统, 使子宫内膜感受性增强, 减少不孕症妇女子宫动脉的血流阻力。Bai等观察针刺三阴交、子宫穴对神经生长因子 (NGF) 蛋白表达的影响, 发现电针可以影响病理状态下卵巢NGF活性, 调节卵巢交感神经活动, 增加卵巢血流量 (OBF) , 减少子宫动脉血流阻力, 增加子宫内膜厚度, 从而提高排卵率和妊娠率。

1.2.2 针刺在PCOS促排卵过程中的应用

PCOS是生育期妇女常见的内分泌疾病, 由 PCOS 引起的不孕原因主要是不排卵, 占无排卵性不孕的30%~40%。针刺能够促进1/3以上PCOS稀发排卵女性规律排卵, 同时能够改善患者高雄激素状态及代谢异常。最近的一项针对PCOS临床治疗的循证医学分析发现, 与传统西医治疗PCOS的药物干预和手术治疗等方式相比, 中医针刺治疗PCOS有着价格低廉、副反应少、无多胎风险等显著优势, 与药物治疗的副反应相比, 针刺对于PCOS的治疗是更为安全和有效的,

CC被认为是PCOS患者促排卵的一线药物。有报道显示, 5268例患者服用CC后, 排卵率达73%, 妊娠率达36%, 活产率达29%。只有大约50%的患者使用CC后可以排卵并受孕。这可能是由于CC的外周抗雌激素作用或LH分泌过多对子宫内膜和宫颈黏液的影响所致。CC的副反应与其结合雌激素和抗雌激素的特点有关, 包括潮热、乳房不适、腹胀、恶心、呕吐、精神紧张、失眠、头痛、情绪波动、头晕、脱发和视力模糊。CC促排卵治疗可导致约7%的孕妇为双胎妊娠, 0.5%为三胎妊娠。针刺是祖国传统医学的重要部分, 其历史可追溯至3000多年前。近年来, 针刺在生殖内分泌和不孕领域的应用受到了全世界越来越多人的关注。根据中医基础理论, 气是维持人体生命活动的重要物质, 气滞导致脏腑功能失调被认为是无排卵不孕的原因。针刺可以通过刺激经络腧穴使气机通畅, 达到治愈特定疾病的目的。针对PCOS妇女或其他不明原因的排卵功能障碍, 一些非对照的临床试验表明, 针刺治疗可以降低总睾酮和其他性激素水平, 以及降低LH/FSH的比值, 并且可以改善月经周期而无副反应。如一项临床随机对照试验 (RCT) 研究发现, 16周内进行14次低频电针 (EA) 治疗 (电针和手法刺激相结合) 与16周的体育锻炼和无干预治疗相比, 针刺可改善PCOS妇女的月经周期, 降低性激素前体物质、雌激素、雄激素、雄激素代谢物的水平, 并且针刺疗效优于体育锻炼。此外, 一项半随机的研究发现, 为期6个月的每日腹针治疗在改善月经周期和降低游离睾酮方面, 比服用6个月的二甲双胍更有效[1]。现代西医学实验研究表明, 针刺的作用机制最有可能的是通过激活感觉传入神经, 依次调节来自卵巢和中枢神经系统的交感神经活动。针刺在某种程度上是通过自主神经系统起作用, 针刺使卵巢表达的交感标记物恢复正常, 并且作为卵巢交感神经的反射应答而起到调节卵巢血流的作用。

1.3 针药结合在促排卵中的应用

针药结合治疗较多的是运用中药人工周期调治的同时, 在整个月经周期或在排卵期前后配合针刺治疗, 两者具有协同治疗作用, 疗效优于单纯中药或单纯针刺治疗。以中药补肾调周法配合针刺诱导排卵40例, 发现总有效率为77.5%, 明显高于单用中药补肾调周治疗组的50.0%。以调整月经周期加针刺治疗25例持续不排卵性患者, 中药汤剂根据月经周期分别给予促卵泡汤、促排卵汤、促黄体汤, 针刺于月经第15天开始。对照组口服CC加肌内注射HCG, 观察6个周期, 结果提示两组在排卵率上差异无统计学意义;但观察组妊娠率 (44.0%) 明显高于对照组 (16.0%) , 且观察组黏液评分情况与子宫内膜厚度比较, 均明显优于对照组。

2 针刺在辅助生殖技术中的应用

体外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 技术, 俗称“试管婴儿”实验技术是治疗不孕的一种人工辅助生殖技术。该实验技术的临床妊娠率, 在近三十年来一直维持在30%水平, 原因是胚胎在子宫的着床率低下。Paulus等首次报道开展了针刺与辅助生殖技术结合的临床随机对照研究, 发现在胚胎移植前后进行体针和耳针的针刺干预, 临床妊娠率由28%提高到42%, 引起广泛关注。随后, 2003年分别由德国、瑞典、丹麦和美国的四家生殖中心, 分别实施临床多中心随机对照试验, 其中3项研究结果表明, 针刺干预后患者的临床妊娠率提高10%以上[2,3,4], 具有显著统计学意义。澳大利亚的Caroline等[5]对接受体外受精 (IVF) 或卵胞浆内单精子注射技术 (ICSI) 患者在超促排卵 (COH) 期间给予3次针刺干预, 第1次是在 COH的第9天进行, 第2次是在 ET前进行, 第3次是在ET后立即进行。观察到针刺组的怀孕率是 31%, 控制组是23%。18周时, 两组的继续怀孕率差异更高 (28%和18%) , 其结果还表明针刺对于接受胚胎移植的妇女是安全的。总体来说, 针刺介入IVF过程中是比较安全的, 并可提高 IVF的成功率。针刺时间选择包括:在ET当日、ET后 30分钟、ET后第2天和3天后各针刺1次和HCG注射日。其发挥作用的可能机制有如下几方面:①调节神经内分泌功能;②改善子宫和卵巢局部的供血;③改善子宫内膜“着床围环境”, 提高子宫内膜容受性;④降低子宫收缩, 增强对胚胎着床的良性作用;⑤缓解焦虑、紧张、抑郁等不良中枢精神状态等。

3 中西医结合治疗在促排卵中的应用

目前中西医结合在促排卵治疗方面均取得了一定的成效。但由于患者病情的复杂性、多变性, 单用一种药物治疗的疗效受限, 因而根据不同的病因联合用药, 才能取得更好的临床效果。中医认为排卵障碍主要以肾虚为主, 中药可以改善机体内环境, 调节神经、内分泌功能, 增强西药促排卵药物的临床疗效。中药促排卵药物多以敛精固肾为主, 能补肾之虚损, 调整下丘脑-垂体-卵巢轴功能, 维持性激素的正常分泌, 促使卵泡发育成熟达到正常排卵。在治疗中运用中医辨证随证加减, 在常规运用 HCG 诱发排卵的同时, 根据月经周期中阴阳消长、气血变化的规律, 给予益肾助阳、理气活血之中药复方口服, 并配合活血通络中药脐部外敷或同时给予针刺等中医药干预措施, 可以增强盆腔局部血流、促进输卵管蠕动、改善盆腔内环境, 提高排卵率和妊娠率。有学者以归肾丸为基本方以补肾、和血、分期分型地进行加减化裁, 联合CC治疗无排卵型不孕, 效果明显优于单用CC。在月经周期的第12~16天分别用HCG 2000 U、4000 U、6000 U、8000 U和10000 U穴位注射, 比常用剂量和肌内注射的促卵泡成熟和排卵效果显著, 治愈率高。此外, 将针刺与药物结合, 两者有协同作用, 可以进一步提高排卵率及妊娠率。临床随机对照研究发现, 采用针刺关元穴得气后搓柄提插法加强刺激, 并配合口服CC促排卵患者的排卵率、妊娠率明显优于单用CC者。

4 展 望

中医针刺和中药复方在临床治疗排卵障碍性不孕症和辅助生殖技术中的促排卵应用中具有独特的疗效和优势, 治疗方法多样, 安全可靠, 且可反复应用, 能从整体上调节机体内分泌环境, 具有较高的临床排卵率和妊娠率。但从目前临床研究来看, 仍然存在一些问题, 如研究样本量小、科研设计不够严密, 大多数未采用盲法对照, 难免造成偏倚, 需通过多中心、大样本随机对照研究进行循证医学验证。我们惟有兼顾到中医治疗的个体化与临床研究的标准化、国际化, 才能将中医针药治疗更加完善, 从而步入更广阔的发展空间, 实现中医药发展的国际化。

参考文献

[1]Lai MH, Ma HX, Yao H, et al.Effect of abdominal acupuncture thera-py on the endocrine and metabolism in obesity-type polycystic ovarian syndrome patients[J].Zhen Ci Yan Jiu, 2010, 35 (4) :298-302.

[2]Westergaard LG, Mao Q, Krogslund M, et al.Acupuncture on the day of embryo transfer significantly improves the reproductive outcome in infertile women:a prospective, randomized trial[J].Fertil Steril, 2006, 85 (5) :1341-1346.

[3]Dieterls S, Ying G, Hatzmann W, et al.Effect of acupuncture on the outcome of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injedtion:a randomized, prospective, controlled clinical study[J].Fertil Steril, 2006, 85 (5) :1347-1351.

[4]Magrelli PC, Cridennda DK, Cohen M.Changes in serum cortisol and prolactin associated with acupuncture during controlled ovarian hyper-stimulation in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer treatment[J].Fertil Steril, 2009, 92 (6) :1870-1879.

卵巢高反应患者的促排卵策略 篇6

1 卵巢高反应与卵巢过度刺激综合征

卵巢高反应与中、重度OHSS直接相关。在体外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 治疗中应用COS方案时, 由于患者临床情况复杂多变, 患者的周期变异和个体差异较大, 尚不能完全预测卵巢高反应和OHSS的发生。文献报道在IVF治疗中, 中度OHSS的发病率为3%~6%, 重度OHSS为0.1%~2%, 多囊卵巢综合征 (PCOS) 及多囊卵巢 (PCO) 妇女应用COS的中、重度OHSS发生率可达10%~16%。

卵巢高反应是指在COS中, 对促性腺激素 (Gn) 异常敏感, 发生过多卵泡发育、过高血清雌二醇 (E2) 水平的情况。卵巢高反应的定义尚存争议, 一般以卵泡数、血清E2峰值和获卵数来衡量, 但是缺乏统一的诊断标准。Papanikolaou等研究表明, 在促性腺激素释放激素拮抗剂 (GnRH-A) 方案中, 发育卵泡 (≥11 mm) >18个和 (或) 血清E2>18300 pmol/L, 预测重度OHSS的敏感性为83%, 特异性为84%。另有学者认为, 若发育卵泡数>18个和 (或) 血清E2水平>10980 pmol/L 诊断为卵巢高反应周期。卵巢高反应与年龄轻、PCOS、PCO、低体重或低体重指数 (BMI) 、免疫敏感性如高敏感或过敏等有关, 既往卵巢高反应史、OHSS病史等是再次发生卵巢高反应、OHSS的高危因素。预防卵巢高反应、OHSS的策略和方案应该包括在COS前后及过程中的各个阶段实施。血清抗苗勒管激素 (AMH) 和基础窦卵泡计数 (AFC) 是预测卵巢高反应、高危OHSS的敏感性、特异性的最佳指标, 在COS前识别卵巢高反应的患者、在COS中识别卵巢高反应的周期至关重要;对卵巢高反应, 预防OHSS的方法有多种, 各有利弊, 需要根据情况制订和采用个性化的方案。

2 卵巢高反应患者的促排卵策略

2.1 应用GnRH-A方案 在IVF临床普遍应用的是促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a) 长方案 (约占COS的70%~90%) , 尤其在国内的IVF中心仍然以GnRH-a长方案为主, 其优点在于能够获得良好的临床妊娠率、胚胎着床率和活产率, 易于控制进入周期的人数, 缺点则是中、重度OHSS的发生率偏高, 难以避免。即使采用个性化Gn剂量启动和调整, 仍然会出现预期和未预期的卵巢高反应, 许多IVF中心获卵数≥20个者达周期数的10%以上。与GnRH-a长方案比较, GnRH-A方案的OHSS发生率明显降低, 且未影响临床妊娠结局。近年来欧洲和美国多家IVF中心对卵巢高反应者推荐使用GnRH-A方案。

2.1.1 在GnRH-A方案中应用GnRH-a促进卵子最终成熟 应用绒促性素 (HCG) 促进卵子最终成熟仍然是临床上的标准用药, 但是在GnRH-A方案中应用HCG促进卵子成熟仍然有1%~3%的周期发生了中、重度OHSS。HCG的半衰期长, 持续约7天, 刺激卵巢释放血管内皮生长因子 (VEGF) 等多种血管活性物质, 在OHSS的发生中发挥了关键性作用。GnRH-A与GnRH-a的差异在于, 它可以通过竞争性抑制垂体的GnRH受体而发挥作用, 不会耗竭受体, 因此, 可用GnRH-a代替HCG诱导卵子的最后成熟, 避免外源性HCG诱发的OHSS, 主要是避免了早发型OHSS。与HCG相比, GnRH-a促进垂体快速释放黄体生成激素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) , 用药后4~12小时内迅速增加, 持续24~36小时, 与自然周期的生理模式极其相似。GnRH-a诱导的快速LH分泌, 促进了卵子成熟, 且与不可逆转的黄体溶解作用直接相关, 发挥了预防OHSS发生的作用。

无论是观察性非对照性研究或前瞻性随机对照性研究均表明, 在GnRH-A方案中应用GnRH-a促进卵子成熟, 在卵巢高反应周期明显降低了中度OHSS的发生, 消除了重度OHSS, 目前, 尚无其他预防措施可以达到如此效果。有4种GnRH-a制剂应用于促进卵子最后成熟, 常用剂量为曲普瑞林 (triptorelin) 0.2 mg, 布舍瑞林 (buserelin) 0.5 mg, 亮丙瑞林 (leuprorelin, leuprolide acetate) 大多用 0.5~1.0 mg。与应用HCG促进卵子最后成熟相比, 其成熟卵率、受精率、冻存胚胎数等在两组间比较, 差异均无统计学意义。文献报道临床妊娠率为25%~50%, 流产率为10%左右, 空卵泡发生率与HCG相似, 约在1%~3%, 后续冻融胚胎移植周期临床妊娠率为35%~60%。由于GnRH-a影响了黄体功能, 强化的黄体支持包括雌激素和孕激素等的支持, 可以维持良好的临床妊娠率。我们根据卵巢的反应性决定应用HCG或GnRH-a诱导卵子成熟, 仅有1例中度晚发型OHSS, 无重度OHSS发生, HCG组的临床妊娠率约40%, 两组的后续冻融胚胎移植临床妊娠率50%以上。根据卵巢反应性来选择促卵子成熟制剂是应对卵巢高反应和预防OHSS的重要策略, 且可获得良好的临床妊娠结局。

2.1.2 在GnRH-A方案中应用GnRH-a和低剂量HCG促进卵子最终成熟 在GnRH-A/GnRH-a方案中, 添加小剂量HCG促进卵子成熟能够在预防OHSS的同时改善临床妊娠结局。对于应用拮抗剂的卵巢高反应者, 给予GnRH-a与1000~2500 U的HCG进行双促卵子最终成熟, 尽管获卵数平均达到20个左右, 中、重度OHSS明显降低, 且获得了临床妊娠率53.3%和着床率47.5%的良好结局, 优于单用GnRH-a者。需要注意的是, 由于双促卵子最终成熟方案给予了小剂量HCG, 不能完全消除重度OHSS的发生, 适用于血清E2<14640 pmol/L的卵巢高反应患者, 而对于卵巢高反应、OHSS高风险的周期, 仅给予GnRH-a 促卵子最终成熟是安全可靠的措施。

2.1.3 在GnRH-A方案中应用GnRH-a促进卵子最终成熟并冻存全部胚胎或卵子 所有的晚发型OHSS均与妊娠有关, 而预测晚发型OHSS的发生仍是临床上的棘手问题。文献报道与IVF治疗相关的OHSS导致的死亡率为3/10万, 即使冻存所有胚胎也不能避免重度OHSS的发生, 但是这些患者无一例外地使用了HCG促进卵子最后成熟。用GnRH-a代替HCG, 可避免HCG诱发的早发型OHSS, 但是不能完全避免妊娠以后内源性HCG导致的晚发型OHSS。新的策略是应用GnRH-A/GnRH-a方案, 同时冻存全部胚胎或卵子, 既消除了早发型OHSS, 又避免了晚发型OHSS, 尤其适用于既往有重度OHSS病史的患者、高危OHSS的卵巢高反应周期以及赠卵IVF中的供者。

2.2 应用Coasting治疗 Coasting疗法是指在促排卵治疗过程中出现过多卵泡发育或过高雌激素 (E2) 水平时, 停止注射促性腺激素 (Gn) , 在GnRH-a长方案中同时继续给予GnRH-a, 在GnRH-A方案中继续给予GnRH-A, 待血清E2降低到一定水平以下 (大多认为E2降至10980 pmol/L以下较为安全) , 再给予HCG, 是预防中、重度OHSS的一种有效治疗方式。近二十年来在国外应用较广, 但迄今为止, 国内关于Coasting的研究较少, 鲜有相关的研究报道。

Coasting治疗过程中, 临床表现复杂, 结局多变, 至今仍未有统一的治疗标准。根据系统回顾和文献报道的累积超过3000个周期的临床研究, Coasting启动日血清E2水平10980 ~23453 pmol/L, Coasting时间2~8天, 大多为2~3天, 中度和重度OHSS发生率分别约为2%~3%和1%~2%, 正常受精率为30%~70%, 临床妊娠率为30%~57%, 继续妊娠率25%~50%, 胚胎着床率15%~30%;其最长Coasting时间达8天, 但其活产率亦达28.9%。一般认为, Coasting 1~3天不会影响卵子和胚胎的质量, 对临床结局无不良影响, 但是需要根据如血清E2水平、发育卵泡数的变化进行个性化处理, 方能够取得良好的临床效果。Coasting未影响活产率, E2水平下降亦未对临床结局产生负面影响。Coasting疗法的难点在于, 可能因患者个体差异, 不能完全把握, 部分患者在启动Coasting后出现卵泡萎缩, 部分患者获卵率较低。血清E2水平的下降与妊娠率、正常受精率有相关性, 而Coasting时间长度与妊娠结局更为密切。

2.3 降低HCG剂量 早发型OHSS主要与外源性HCG的应用有关。HCG常规剂量为5000~10000 U。有关促进卵子最后成熟的最佳HCG剂量尚存争议, 在GnRH-a长方案周期发生卵巢高反应的情况下, 降低HCG的剂量可以降低OHSS的发生率和病情的严重程度。

HCG用量与Gn用量一样, 应该强调个性化方案, 对于卵巢高反应者, 给予2500~5000 U 的HCG是安全有效的剂量。大多数研究表明, HCG 5000 U与10000 U相比, 能促进卵泡的最后成熟, 对卵子和胚胎质量无不良影响, 不影响获卵率、受精率、妊娠率和分娩率, 明显减低了周期取消率, 降低了重度和中度OHSS的发生率。在高水平血清E2的患者, 即使给予低剂量的HCG也获得了高数目的卵子数, 提示这些患者对Gn和HCG的高敏感性。对于HCG促进卵子成熟的最低有效剂量, 因研究例数和报道较少, 尚无定论。目前文献报道的最低HCG剂量是2000 U。我们对6例进行GnRH-a长方案的卵巢高反应患者, 经过Coasting 1~4天, 应用HCG 2000 U, 获得良好临床妊娠结局, 均未发生重度OHSS。

2.4 枸橼酸氯米芬 (CC) 及Gn方案 近期Cochrane系统综述表明, 应用CC+Gn方案 (添加或不添加GnRH-A) 与GnRH-a长方案比较, 活产率无显著差异, 获卵数、OHSS发生率明显降低, 但是取消周期率明显增加。

2.5 GnRH-a长方案转变为GnRH-A方案 GnRH-A可与颗粒细胞的GnRH受体结合, 诱发颗粒细胞凋亡、导致黄体溶解, 可在卵巢高反应的卵泡晚期和黄体期应用。在GnRH-a短效制剂长方案中, 若发生卵巢高反应, 停用GnRH-a短效制剂, 改用GnRH-A, 同时给予低剂量Gn, 当E2水平降至安全阈值时, 给予HCG 2500 U及低剂量HCG, 可明显降低中、重度OHSS, 且获得了良好的临床妊娠率。由于例数较少, 需要进一步研究。

2.6 取卵后给予GnRH-A GnRH-A的直接溶解黄体的作用, 减少了E2和VEGF等多种生长因子的释放, 对于卵巢高反应患者在取卵后开始应用GnRH-A能够预防和明显降低中、重度OHSS的发生。

2.7 采用不成熟卵子体外成熟培养 (IVM) 或提前取卵进行IVM或取消周期 对卵巢高反应的PCOS患者采用不给予Gn或少量Gn的IVM方案, 或在COS中对于出现过多卵泡发育的高反应周期进行提前取卵, 即在卵泡达12~14 mm取卵, 此时大部分卵不成熟, 需行IVM。PCOS患者进行IVM治疗周期的临床妊娠率和胚胎着床率低于成熟卵的IVF周期。若估计过多卵泡发育可能导致严重的OHSS, 则可取消治疗周期。

2.8 静滴羟乙基淀粉和白蛋白 对于卵巢高反应患者, 在取卵日开始给予静滴羟乙基淀粉 (hydroxyethyl, HES) 500 ml/d, 使用时间取决于患者的病情, 取卵日静脉滴注白蛋白, 能够预防和降低OHSS的发生, 但是治疗效果尚存争议。HES是胶体扩容剂, 可以作为白蛋白的替代物, 近期对3项RCTs研究进行的分析表明, HES明显降低了OHSS的发生率, 且不影响临床妊娠率。

2.9 应用多巴胺受体激动剂预防OHSS HCG诱导的VEGF明显增加与早发型OHSS有关。多巴胺受体激动剂阻止VEGF受体2的磷酸化, 抑制了VEGF的作用, 减少了OHSS的发生、减轻了OHSS的程度。卡麦角林 (cabergoline) 和喹高利特 (quinagolide) 是目前临床应用的多巴胺受体激动剂, 它能够有效降低早发型中、重度OHSS的发生, 且不影响妊娠结局。目前, 有关临床研究报道很少, 需要扩大样本进一步研究。

2.10 COS前给予二甲双胍 对于PCOS患者, 在COS前给予二甲双胍治疗3个月可以明显降低COS周期卵巢高反应和OHSS的发生。

3 结 论

腹丛刺辅助促排卵治疗的观察 篇7

1 资料与方法

1.1 资料来源

总结2009年12月～2010年8月在我院门诊要求生育接受排卵治疗的多囊卵巢综合征的患者26例。年龄24～36岁,平均31岁,其中15例接受针刺辅助治疗,所有患者以观测3个周期为限。

1.2 方法

1.2.1 促排卵方案

月经周期(或撤药性出血)第5日口服氯米芬100mg,每日1次,共5日,月经第9日加用补佳乐2mg,当B超监测优势卵泡≥18mm时,肌注HCG10 000IU。

1.2.2 针刺方法

月经干净即可开始,每日1次,直至B超检测排卵后停止。采用腹丛刺(以中极为中点,向左右两侧各找1一点,即髂前上棘内侧旁开2寸,连成一条弧线,左右共分为四等分,共9个刺激点)足三里、三阴交,用1～1.5寸毫针,直刺0.5～1寸,以不刺破腹膜为度,留针30分钟。

1.2.3 经阴道彩色多普勒监测

采用SIEMENS ACUSON ANTARES多普勒诊断仪,于月经第10天开始行B超监测,当提示优势卵泡≥18mm时,测量子宫内膜厚度,在子宫峡部以子宫动脉上行支为取样标志,测量子宫动脉搏动指数(PI)和阻力指数(RI),以两侧子宫动脉测量值的平均值进行分析。

2 结果

2.1 一般情况

见表1。排卵率、妊娠率和流产率三方面两组差异均有显著意义,P<0.05。

2.2 针药组与药物组子宫动脉PI、RI以及子宫内膜厚度比较

针刺组子宫动脉PI、RI与药物组比较,P<0.05,差异有显著意义;但两组子宫内膜比较,P>0.05,差异无显著意义。见表2。子宫内膜≤7mm,无三线征者无1例妊娠。

3 讨论

优良的卵子质量和理想的子宫内膜容受性是成功妊娠的重要因素。对于多囊卵巢综合征(PCOS)患者,氯米芬仍是首选的一线药物,其安全性也相对较高,但因其抗雌激素作用,除了使宫颈粘液变得粘稠、量少,同时使子宫内膜血流量减少,影响子宫内膜增生,且雌激素受体减少影响子宫内膜容受性,从而不利于胚胎着床,即使着床,也因内膜局部营养条件差而易发生流产[1]。

彩色多普勒评价子宫动脉血流容易,卵泡期高阻抗,是子宫内膜容受性差的一个好的预测指标[2]。子宫动脉RI高于(0.83±0.32),PI大于3不易妊娠[3]。

国内外学者对针刺在辅助生育技术中做了一些研究。尽管对其疗效一直存在争议,但还是肯定了针刺对增加子宫卵巢血流,提高排卵率,改善胚胎着床质量,无胚胎毒性,提高妊娠率等方面有一定的积极作用[4]。

我们对PCOS患者进行药物促排卵治疗中辅以针刺(腹丛刺为主)治疗。该针法施针部位是子宫、附件的体表投影,针之所及,直达病所,且有活血化瘀之功效[5]。经施针后的患者,PI、RI较未施针的患者明显降低,因此,我们认为腹丛刺可以改善患者盆腔血循环,使血流更为充沛和流畅,排卵率提高,子宫内膜容受性和营养条件得以改善,因而妊娠成功率提高,同时流产率降低。

本文采用针刺中的一种方法,观察针刺在辅助生殖技术中某一环节的作用,虽然观察例数少,但针刺对于辅助生育技术良性的、有益的补充,并且在降低或消除辅助生殖技术的某些不良反应,值得进一步进行前瞻性随机对照试验的研究。

参考文献

[1]邵敬於.人类诱发排卵[M].第1版.上海:复旦大学出版社.2006,106

[2]姜平,谭季春,郭帅帅,等.经阴道彩色多普勒超声在辅助生殖技术中的应用[J].中国妇幼保健,2006;21(9):1287

[3]王玉洁.彩色多普勒能量图对不孕症妇女子宫动脉血流变化的观察[J].同济医科大学学报,2000;29:165

[4]俞桔,刘继梅.辅助生殖技术中辅以针刺治疗的效果探析[J].中国实用妇科与产科杂志2009;25(2):151-153

中药促排卵法治疗不孕症的临床探讨 篇8

1 资料与方法

1.1 一般资料

从我院收治不孕症患者中选78例患者作为研究对象, 年龄21～38岁, 平均年龄为 (28.63±3.54) 岁, 婚龄14个月～17年, 平均婚龄为 (8.63±2.81) 年。其中下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱闭经无排卵21例, 多囊卵巢综合征18例, 卵巢子宫内膜异位症13例, 卵巢发育不全8例, 全身性疾病-导致营养不良5例, 甲亢内分泌影响卵泡发育6例, 卵巢功能不全7例。将78例不孕症患者随机分为治疗组和对照组, 两组患者在年龄、婚龄、病情方面没有明显的差异, 无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 排卵障碍性不孕症的诊断标准

基础体温 (BBT) 连续3个月呈单相;B超检测发现无排卵征象;血、尿孕酮水平比黄体期水平低;月经前6d进行子宫内膜检查时发现未出现典型分泌期变化;进行阴道脱落细胞涂片检查未出现周期变化;进行宫颈黏液结晶检查未出现椭圆体。以上6项有2项以上者就可以确诊为排卵障碍性不孕症。

1.3 纳入标准

符合排卵障碍性不孕症的诊断标准中2项以上, 且男方生殖功能正常的患者。

1.4 方法

给予治疗组患者中药促排卵法, 方药为:旱莲草、枸杞子、黄芪、半夏、陈皮、川芎、龟板、红花、女贞子、泽兰、山药、党参、丹参、川断、肉苁蓉、香附、赤芍、菟丝子、熟地、茺蔚子、苍术、当归、茯苓、首乌。用量10～20g, 用水煎服, 每日2次。医师要根据患者的具体情况来选择正确的周期给药, 并进行中药促排卵汤药辩证加减。一般在患者的月经周期第4天开始煎服。给予对照组患者口服氯米芬治疗, 在患者月经周期第5天开始服用。每日口服氯米芬50mg, 每天1次, 连续服用5d。对两组患者给予3个月经周期治疗, 对两组患者的治疗效果进行观察, 并定期进行随访。

1.5 疗效判定

显效:在3～6个月内出现经周期排卵;有效:在6～15个月内出现经周期排卵;无效:在15个月以上为出现经周期排卵。总有效率为显效率+有效率。

1.6 统计学分析

所得数据采用SPSS15.0统计学软件进行处理, 计量资料以表示, 计数资料采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组在显效率、有效率、总有效率与总妊娠率与对照组相比, 明显优于对照组, 两组数据对比有统计学意义, (P<0.05) , 详情见表1。

3 讨论

中药促排卵法治疗排卵障碍性不孕症有非常好的疗效, 本研究中, 治疗组患者的排卵率为71.7%, 妊娠率51.2%, 这些数据也证明了中药促排卵法可以有效地治疗排卵障碍性不孕症[3]。但是医师在为患者诊断后, 要严格根据辩证治疗原则来进行中药促排卵药物加减, 调制符合患者体质和病症的方剂。中药促排卵方药中的药都具有补血益气、滋阴潜阳、调经止痛、活血化瘀等功效[4]。中医认为排卵的规律性与输泄功能相关, 痰湿会严重影响人体内的卵子生长和顺利排出。因此对于排卵障碍且排卵黄体功能不全的患者, 在治疗时, 应该采取活血化瘀、健脾利湿的药物, 这是因为卵子属于生殖之精的范畴内, 中医学认为“先天之精藏于肾”, 而肾又是滋养卵子发育和成长的基础, 因此, 气血通畅是保证顺利排卵的重要条件, 若患者肾精亏损且肝气郁结, 导致淤血痰浊积于体内, 导致患者排卵出现障碍。而中药促排卵法可以改善患者的下丘脑垂体卵巢性腺功能, 实现促卵泡发育及排卵, 从而治愈不孕症患者。

摘要：目的 对中药促排卵法治疗不孕症的临床效果进行探讨分析。方法 从我院收治不孕症患者中选取78例随机分为治疗组和对照组, 给予治疗组患者中药促排卵法治疗;给予对照组患者口服氯米芬治疗, 对两组患者的临床效果进行观察。结果 治疗者患者的总有效率和妊娠率是71.7%、56.4%;对照组患者的总有效率和妊娠率是53.8%、43.5%, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 中药促排卵法治疗不孕症的临床效果显著, 值得推广。

关键词：中药促排卵法,氯米芬,不孕症

参考文献

[1]王淑红, 宋梦玲, 徐仙.来曲唑、尿促性腺激素联合治疗排卵障碍性不孕症的对比分析[J].宁夏医学杂志, 2011, 33 (9) :871.

[2]秦昕.益肾温经汤对肾阳虚型排卵障碍大鼠的促排卵机理的实验研究[J].甘肃中医学院学报, 2010, 27 (1) :20-23.

[3]魏凌霄, 周剑萍, 许曙, 等.针刺关元穴搓柄提插法促排卵临床疗效观察[J].中华中医药杂志, 2010, 25 (10) :1705.