1型糖尿病发病机制

1型糖尿病发病机制（精选十篇）

1型糖尿病发病机制 篇1

1 材料与方法

1.1 实验动物及造模

3～5月龄30只MKR小鼠由四川大学华西医学动物中心提供。适应性饲养2周后,予高糖高脂饮食(其中主要含355 g/kg动物油,366 g/kg碳水化合物)喂养1个月,尾尖静脉抽血检测小鼠的血糖含量,以连续三次血糖>16.6 mmol/L为糖尿病成模标准。筛选成模后大鼠24只,将其随机分为对照组、格列本脲组和实验组,每组8只。

1.2 主要试剂

IDN-6556购自Idun制药公司;格列本脲片购自北京紫竹药业有限公司;SP免疫组化试剂盒、DAB显色剂,均购自武汉御和生物技术有限公司。

1.3 实验方法

对照组予生理盐水灌胃4周,格列本脲组予格列本脲溶于生理盐水中灌胃4周,实验组予IDN-6556腹腔注射4周,1次/d。四周后处死动物取出胰腺组织,各组标本均用4%多聚甲醛固定,石蜡包埋、切片,以胃蛋白酶消化30 min,DAB显色,免疫组化检测IL-1β及Caspase-1的表达。用已知阳性切片作为阳性对照,PBS替代一抗作为阴性对照。具体操作按试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

SPSS 11.0软件包进行统计学处理,组间比较用χ2检验,P<0.01差异有显著性。

2 结果

2.1 各组Caspase-1及IL-1β表达情况

各组Caspase-1及IL-1β表达情况见附表。

注:P<0.01,各组间差异有显著性

2.2 各组Caspase-1及IL-1β的免疫组化染色

免疫组化染色显示,Caspase-1及IL-1β在对照组可见大量棕黄色阳性染色颗粒,格列本脲组及实验组的阳性表达细胞均少于对照组,并有显著性差异(P<0.01),以实验组最显著(P<0.01)。见图1、2。

3 讨论

IL-1β的主要来源是血液单核细胞,组织巨噬细胞和树突状细胞,胰岛的导管细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞和胰岛β细胞[2]。IL-1β作为炎症趋化因子与其它的免疫细胞一起,启动炎症的级联反应导致炎症损伤的发生,也能诱发继发性炎症因子,从而放大炎症反应。所以胰岛内分泌的细胞炎症因子,特别是IL-1β水平的升高和高血糖共同促进了2型糖尿病的发病[3]。有学者提出IL-1β是2型糖尿病发病的重要驱动因素[4]。高糖还可促进IL-1β的自身诱导分泌,加重IL-1β介导的胰岛β细胞凋亡,导致2型糖尿病的发生[5,6]。动物研究表明予2型糖尿病患者IL-1β受体拮抗剂可以显著降低血糖水平和改善胰岛细胞功能[7]。临床的研究也表明,皮下注射IL-1β拮抗剂13周以后,可以显著降低2型糖尿病病人的糖化血红蛋白水平,改善胰岛β细胞分泌功能,减少胰岛素原和胰岛素的比率[7]。但IL-1β处于非活性状态,经过Caspase-1作用后才能成熟并分泌[8]。另外,IL-1β还能促进Caspase-1基因表达,Caspase-1加速IL-1β前体向成熟型IL-1β的转化,使机体内的IL-1β含量增加,导致胰岛β细胞凋亡、胰岛素抵抗等[9]。早在15年前研究人员就已发现Caspase-1并认识到它在IL-1β分泌中的重要性,实验证实Caspase-1抑制剂能降低培养的单核细胞中分泌的活性IL-1β。

在本次试验中,造模后的MKR小鼠,其Caspase-1蛋白的表达经过Caspase-1抑制剂IDN-6556腹腔注射治疗后,比对照组和格列本脲组明显减少,IL-1β的表达也呈相同的结果;同时免疫组化染色也显示实验组Caspase-1和IL-1β阳性表达的细胞明显少于对照组及格列本脲组,也进一步证实了Caspase-1和IL-1β在2型糖尿病发生过程中的重要作用,同时也证实抑制Caspase-1的表达能抑制IL-1β的分泌,说明Caspase-1的活性抑制剂在2型糖尿病的治疗中能起到至关重要的作用,为开发治疗2型糖尿病的药物和方法提供了新思路。

参考文献

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2型糖尿病发病机制及其治疗 篇2

【关键词】糖尿病；发病机制；治疗

12型糖尿病发病机制

2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖（HGO）输出增多和周围胰岛素抵抗（IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。

1.1胰岛β细胞胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2（GlucoseTransporter2，GluT2）在使细胞内外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保证了胰岛β细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌INS。β细胞的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联，这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等。

1.2hGO输出提高hGO输出提高可能与以下有关：底物利用度降低，肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活性升高（被乙酰CoA激活），而丙酮酸脱氢酶（被乙酰CoA抑制）等活性降低、促进糖异生的激素环境改变。但与GluT2含量无关。

1.3IR的机理分类IR的机理十分复杂，大致分为三类：①受体前因素：INS基因突变，合成减少或产生异常的INS；INS降解加速；存在外源性或内源性的INS抗体；胰岛素受体（INSR）抗体形成；药物INS拮抗激素过多。②受体水平：INSR合成障碍；细胞内转位障碍，使膜受体减少；亲和力下降；酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性降低，使β亚单位自身磷酸化障碍，而使信号传导受阻；降解加速。③受体后缺陷：GluT4的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍；线粒体氧化磷酸化障碍或糖原合成酶的活性降低而使糖原减少；游离脂肪酸（FFA）增多，肝糖产生及输出增多；β3肾上腺素能受体（β3-AR）基因的错义突变引起内脏型肥胖，并进而惹致IR；iRS-1（胰岛素受体基质IRS）作为INS信号通路主要基质。其基因突变致下游PI-3激酶活性降低而阻断信号通路，但纯合子只发生IR，无糖尿病症状；IRS-2基因突变会使胰岛β细胞的补偿能力大大降低。肿瘤坏死因子（TNF-α）在伴有肥胖的NIDDM中（TNF-α及其受体显著增多）为重要因素：抑制GluT4合成；刺激IRS-1丝氨酸磷酸化、抑制其酪氨酸磷酸化而阻断信号通路；通过升高FFA和升糖激素浓度间接介导IR；还可通过阻碍细胞克隆性增殖及P130、P107基因的表达干预脂肪细胞分化过程，使pPARγ功能受阻，导致IR。转化生长因子β（TGFβ）在脂肪细胞分化过程中可使IRS-1相关PI-3激酶活性下降，诱发IR。

iR细胞核水平的研究显示：apoC-Ⅲ是调节血浆甘油三脂浓度的重要物质，载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）启动子变异引起单基因水平上的IR。但INS可下调apoC-Ⅲ基因转录，而起到抑制apoC-Ⅲ过度表达的作用。只有伴随INS反应序列突變才导致IR。另外，核蛋白（可能是转录因子）结合到INSR基因启动子上的缺陷，引起球形细胞对INS的抵抗。

其中，对于脂肪细胞，葡萄糖转运是GluT4于翻译前受抑制而含量降低、功能改变或转位障碍；对于肌细胞，葡萄糖摄取和代谢是限速步骤，患者骨骼肌长期暴露于高浓度葡萄糖和INS中，可使GluT4活性降低或转位功能障碍，而导致最大INS刺激的葡萄糖转运能力的降低，但是GluT4及mRNA含量正常。

1.4GS基因糖原合成酶（GS）是糖原合成的限速酶，基因定位在19q13.3。对GS的生化和遗传学研究表明，INS对GS的活化障碍NIDDM胰岛素抵抗的主要原因；对GS基因多态性与NIDDM群体关联性研究、家系连锁分析及GS基因的分子扫查表明，GS基因与部分种族NIDDM的发病密切相关，GS基因变异提高了人群NIDDM易感性，GS基因突变可能NIDDM的病因之一。

1.5胰高血糖素胰高血糖素受体（GCG-R）基因突变也是2型糖尿病原因之一。突变产物Ser40GCG-R与胰高血糖素（GCG）亲和力较Gly40gCG-R降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导INS分泌的下调。

1.6磺脲受体（SUR）磺脲受体（SUR）为单链跨膜蛋白，有13各跨膜片段，属于ABC蛋白家族。SUR内有两个核苷酸结合褶（NBF），其中分别有ATP结合序列，称为WakerA和WakerB基序，两者对于SUR的功能非常重要。目前认为β细胞KATP至少由两个亚单位组成：①通道蛋白（主要为Kir6.2），赋予KATP内在钾通道活性；②SUR1，调节通道蛋白活性，赋予KATP的磺脲反应性和ATP敏感性。SUR1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性有关。

22型糖尿病的治疗方法

胃转流手术的独特之处在于改变了食物的正常生理流向，手术通过阻断胃，切断空肠，胃肠吻合，肠肠吻合等步骤最终完成.术后消化道功能分为两个区域：一是食物转流区.指大部分的胃，十二指肠及部分近段空肠，这段上消化道手术后不再受食物刺激，导致分泌及合成“致糖尿病因子”减少。另外一个是食物流经区.即小部分胃，远段空肠及回肠，通过“肠道—胰岛轴”增加了胰岛素的敏感性，促进胰岛素分泌，从而达到控制血糖的作用.因此是2型糖尿病的治疗方法最有效的。

糖尿病发病原因主要有两方面，一是胰岛素抵抗，另外一个是是胰岛功能衰竭.患者通过进行胃转流手术后，可以使胰岛素抵抗现象消失殆尽.胃转流手术能给糖尿病患者带来一些意想不到的效果，很瘦的病人术后体重会有所增加，很胖的病人术后达到了满意的减肥效果糖尿病发展到严重程度，会对人的生命安全造成严重威胁。

胃转流手术治疗糖尿病后，血糖会正常，并发症不再出现，糖尿病的危害也就没有了.吃药无法逆转己经发生的并发症，而胃转流手术后，一些患者出现的手足麻木、视网膜病变、糖尿病足、尿蛋白异常、高血压等并发症逐渐康复。

相对费用不高，这是胃转流手术治糖尿病的明显优势.糖尿病并发症治疗费用非常高.一次手术治疗，并发症不再出现，经济负担减轻.手术简便快捷，创伤小，恢复快，无复发，术后3天就可以进食，一个星期就可以出院.术后饮食、营养吸收不受影响。

参考文献

［1］向红丁，吴纬，刘灿群，等.1996年全国糖尿病流行病学.

1型糖尿病发病机制 篇3

1 材料与方法

1.1 材料

6月龄、体重160~180 g的健康雄性Wistar大鼠50只(购于山西医科大学实验动物中心),饲养于山西医科大学生理动物实验室。链尿佐菌素(Streptozotocin,STZ,Sanland,美国),大鼠内分泌检测试剂盒[Sigma公司,测胰岛素及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)]。

1.2 方法

1.2.1 造模

雄性Wistar大鼠适应性饲养1周,随机分为造模组及非造模组,各25只。制作2型糖尿病大鼠的模型,非造模组饲喂普通饲料,正常饮食8周;造模组给予高糖高脂饮食,持续4周后按30 mg/kg腹腔注射1%的STZ溶液(p H 4.2 0.1 mmol/L的柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液冰浴中新鲜配置),1周后测血糖,挑选连续2次空腹血糖值≥7.8 mmol/L大鼠作为造模组,继续高糖高脂喂养4周,然后测大鼠尾静脉血糖值>13.6 mmol/L、稳定5 d为成功模型,共有23只成模[7]。

1.2.2 实验动物分组

非造模组随机分为空白组(1组)和手术组(2组),造模组随机分为造模组(3组)和造模+手术组(4组),每组10只。术前1组和2组、3组和4组之间体重、空腹血糖、平均进食量无显著性差异。

1.2.3 干预措施

2组和4组行GBP术,大鼠术前禁饮食12 h,不限饮水,0.5%戊巴比妥钠(50 mg/kg)腹腔内注射麻醉后固定于手术台上,无菌条件下上腹部正中切口长3 cm切开进腹,闭合胃远端,距Treitz韧带10 cm切断空肠,远端空肠与近端胃后壁吻合,距胃肠吻合口远端10 cm行空肠端侧吻合,完成后均用庆大霉素2 ml冲洗腹腔后关腹[8,9]。

1.2.4 检测项目

术前,术后48 h、1周、8周测空腹血糖及胰岛素值,大鼠禁食过夜,尾静脉取血1.5 ml,静置30 min后3 000 r/min离心15 min,分离血清测空腹血糖、胰岛素值和GLP-1。

1.3 统计学方法

数据以均数±标准差表示,用SPSS 15.0软件进行两因素方差分析和t检验,显著性检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 血糖

与术前比较,4组GBP后第1周起血糖下降有显著性差异(P<0.01),术后8周4组血糖明显低于同时间点3组(P<0.01),与本组术前比较,亦明显下降(P<0.01);2组术前及术后血糖变化比较,无显著性差异(P>0.05)。见表1。

与本组术前比较,*P<0.01;与同时间点3组比较,▲P<0.01

2.2 胰岛素

与术前比较,4组GBP后1周空腹胰岛素值由(28.95±3.99)m IU/L上升到(33.83±5.61)m IU/L(P<0.05),术后8周上升到(60.05±8.59)m IU/L(P<0.01)。见表2。

与本组术前比较,★P<0.05,*P<0.01;与同时间点3组比较,◆P<0.05,▲P<0.01

2.3 GLP-1

与术前比较,4组GBP后1周空腹GLP-1由(7.30±1.88)pmol/L上升到(13.02±4.30)pmol/L(P<0.05),术后8周上升到(20.60±7.61)pmol/L(P<0.01)。见表3。

与本组术前比较,★P<0.05,*P<0.01;与同时间点3组比较,▲P<0.01

3 讨论

GBP不仅能明显地长时间地减轻体重,而且可缓解或减轻其并发症,尤其对2型糖尿病,可维持血糖、血胰岛素及糖化血红蛋白正常。有报道一组经受GBP手术的病理性肥胖的糖尿病患者,80%~100%保持正常的血糖和糖化血红蛋白达14年之久。Porres与Albrecht 10年的随访证实,死于糖尿病的危险性(按年龄、体重、BMI对照研究)比未手术患者低得多(分别为每年1.0%与4.5%,P<0.05)。因此,有充分的证据证明针对肥胖的外科手术对2型糖尿病是有效的治疗方式[10,11]。

GBP降低糖尿病血糖的具体机制仍在不断的研究中,为了解糖尿病被控制的机制,应当关注这类手术的解剖与生理学改变,GBP胃残留容积和肠管接触食物与胆汁、胰液混合物的长度虽然不同,但都使十二指肠和至少部分空肠无食物通过。这种转流有2个明显的后果:未消化或未完全消化的食物较早地被送至回肠;十二指肠和空肠被排斥出肠-胰岛素轴。这两种机制都提示GBP对糖尿病的影响是由胃肠道激素分泌的改变介导所致。十二指肠和空肠旁路可避免这种现象,未消化和未完全消化的食物过早到达回肠,可能预先产生某种激素,如GLP-1。而刺激胰岛素分泌的激素,其中以GLP-1的作用最强[12,13]。

本研究证实GBP对2型糖尿病大鼠血糖具有良好的控制作用,4组术后1周空腹血糖值下降,表明GBP对2型糖尿病大鼠具有良好的降糖作用。而本实验中GBP术后大鼠GLP-1上升,术后8周进一步上升,提示术后GLP-1升高可能对GBP改善糖尿病大鼠血糖起重要作用。这将对GBP治疗糖尿病的作用机制的进一步研究有一定的意义。

摘要：目的:探讨Roux-en-Y胃转流术(GBP)对2型糖尿病大鼠降糖作用的机制。方法:雄性Wistar大鼠随机分为四组,空白组(1组)、手术组(2组)、造模组(3组)、造模+手术组(4组),测定术前及术后48h、1周、8周大鼠的空腹血糖、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的变化。结果:4组术后1周空腹血糖值降低(P<0.01),空腹胰岛素值升高(P<0.05),空腹GLP-1升高(P<0.05)。结论:GBP能显著降低2型糖尿病大鼠的血糖值,可能通过术后GLP-1增加引起。

1型糖尿病的“蜜月期” 篇4

有一位豆蔻年龄的女孩，活泼可爱，父母疼爱得不行，似掌中宝、心尖肉。然而在十三岁生日的那天晚上，她因突然昏迷住进了医院，诊断结果是1型糖尿病，酮症酸中毒。这一晴天霹雳让这个幸福的家庭瞬间跌入了深渊。接下来便是父母诚惶诚恐、无微不至地对女儿的呵护，除了照顾生活起居外，也时常提醒女孩注意饮食、监测血糖。女孩也懂事地开始自己注射胰岛素。虽然胰岛素治疗后，血糖控制得非常良好，可是看着女儿身上逐渐增多的针眼，她的父母心里仍旧充满了辛酸与无奈。

经过胰岛素治疗几个月之后，女孩的父母突然发现：女儿胰岛素的用量虽然越来越少，血糖却依旧正常，到最后停用胰岛素，血糖仍较稳定。这下她的父母以为是苍天开眼，女儿的糖尿病神奇治愈，全家人处于兴奋之中，忽视了血糖的继续监测。然而好景不长，停用胰岛素的第二个月的一天晚上，女儿再次昏倒在地，经过医院抢救后总算脱离了生命危险。而医院的诊断依旧是1型糖尿病，酮症酸中毒。

专家解读

“蜜月期”的“甜蜜”原因

这位女孩在一段时间里停用胰岛素，血糖仍旧很稳定的现象，医学上称为糖尿病“蜜月期”(honeymoonperiod)。它是指1型糖尿病患者尤其是少年儿童患者在发病早期并接受胰岛素充分治疗数周或数月内，进入典型的临床缓解期，在这段时间内，患者胰岛功能部分或完全恢复，尚能维持正常糖代谢，临床症状明显好转，患者使用很小量胰岛素治疗，甚至完全停用胰岛素，其血糖水平也能维持在接近正常或正常范围内，病情可稳定达数周或几月甚至一年之久。因此也有人称其为1型糖尿病缓解期。

1型糖尿病是由于胰岛B细胞遭受免疫攻击而损伤、破坏所致的自身免疫性疾病。在新诊断的1型糖尿病患者中60％～70％的患者在应用胰岛素治疗后，可出现“蜜月期”。“蜜月期”的“甜蜜”是与患者残存胰岛B细胞功能自发性暂时恢复有关，自身免疫胰岛炎过程的暂时缓解或中止，加之外源性胰岛素的治疗，可以自我修复的残存的B细胞使内源胰岛素分泌暂时恢复，糖代谢亦趋于正常。研究发现，胰岛B细胞对毒素的反应不完全相同，即有的细胞分泌活动旺盛对毒素敏感，易被毒素损害而死亡；有的处于休息状态，具有抗御能力，因而幸存。可能正是这种B细胞群体的异质性决定了蜜月期是否出现及其长短的差异性。

短暂的“甜蜜”之后

需要强调的是，“蜜月期”只是1型糖尿病的暂时缓解阶段，每个病人的“蜜月期”不同，短者数周，长者一般不超过两年。由于最终仍不可避免的进入B细胞功能衰竭而导致1型糖尿病再现，故诊断“蜜月期”后，应嘱患者定期复查血糖。近来有专家主张在“蜜月期”可采用小剂量胰岛素治疗，或用免疫抑制剂等处理，以使残存的B细胞修复、减缓其自身免疫性损害，尽可能保留一定残余的B细胞功能。切不可误将蜜月期当成糖尿病的“治愈”。

研究发现，“蜜月期”和进入“蜜月期”前使用胰岛素治疗时间的长短与糖尿病病程有关。即糖尿病病程越短，进入“蜜月期”前胰岛素的疗程越短，其“蜜月期”亦越长。这可能与病程短者胰岛B细胞受损程度较轻有关。而起病年龄较大者的“蜜月期”似乎比年龄较小者长。

“1.5型”糖尿病 篇5

然而为什么很多人连LADA这个词听都没听说过呢?LADA实际上可以看作是一种进展相对缓慢的1型糖尿病, 然而它往往被误诊为2型糖尿病, 到目前为止, 关于如何诊断LADA、它是如何发生发展的, 仍然存在着一些不确定因素。

令人惊奇的发现

LADA于无意中被人们所发现, 还得追溯到20世纪70年代, 当时学者们正致力于1型糖尿病患者体内自身抗体的研究。研究者成功证明了1型糖尿病是一种自身免疫性疾病, 是由于人体自身的免疫系统杀死了自己的胰腺内能够产生胰岛素的β细胞。

作为研究的一部分, 研究者们同时也在寻找2型糖尿病患者以及非糖尿病人群体内是否也存在这种自身抗体。研究的事实情况是:非糖尿病人群体内是不存在这种自身抗体的, 然而出乎研究者意料之外的是, 在大约10%的已经诊断为2型糖尿病的患者体内也找到了自身抗体。这似乎说明, 尽管从症状上并看不出什么蹊跷, 但实际上, 以往诊断为2型糖尿病的患者之中, 有一部分并非真正的2型糖尿病, 而是我们现在所知道的LADA。

有些学者还倾向于把LADA这种病症叫做“1.5型糖尿病”。研究者们为之制定了一系列的诊断标准:

1) 血液中存在自身抗体;

2) 于成年期发病;

3) 诊断后的头半年无须胰岛素治疗。

这样的标准可将LADA与1型、2型糖尿病区分开来——因为1型糖尿病的患者从诊断之刻起就要开始胰岛素治疗;而2型糖尿病患者血液内又找不到自身抗体。围绕着上述标准是否是诊断LADA的最佳依据, 至今仍然有一些争论, 不过据华盛顿大学的Jerry Palmer教授介绍, 这一标准已基本上为大多数人所接受。

LADA, 1型与2型糖尿病的“中间态”?

围绕着LADA的一系列争论使得一些医生逐渐形成了一种观念:不同种类的糖尿病, 其本质并非毫无相关性。荷兰的Suat Simsek教授声称:“我们认为, 所有类型的糖尿病, 它们之间一定有着某种联系。”或许, 自身抗体以及其对β细胞的作用会是解开这个谜团的关键所在。科学家们已经发现了与糖尿病相关的数种自身抗体, 与LADA患者相比, 1型糖尿病患者体内自身抗体的数量和种类更多, 这也许能够解释为什么1型糖尿病患者的β细胞被破坏速度要比LADA患者的快。2型糖尿病患者体内一般没有自身抗体, 因此其β细胞衰退也是最慢的。

2008年的一项研究明确指出, LADA既具有1型糖尿病的特征又具有2型糖尿病的特征, 因此LADA更像是1型糖尿病与2型糖尿病部分“交汇”所形成的“产物”, “1.5型糖尿病”这一称谓开始不胫而走。

诊治:已进入按病因发病学划分的新时代

极尽可能地给糖尿病进行分类, 能够使科学探索的“好奇心”得到满足。那么, 这是科学家们找到LADA的初衷吗?这是否意味着能够帮助临床工作者对疾病做出更好地诊治?是否意味着能帮助糖尿病患者实现更好的血糖控制、使并发症发生率进一步降低?

LADA的诊断需要检测血液中的自身抗体和胰岛素, 但大多数诊断为2型糖尿病的患者无需做这些检查。对于一个体型极其肥胖的患者 (体重指数大于等于35) 来说其实也无需做这些检查, 因为无论怎样, 他们治疗的方式与2型糖尿病患者基本一致:锻炼、饮食、药物。对于体型较瘦的糖尿病患者而言, 上述检查显得较有必要性, 因为他们往往没有过度的胰岛素抵抗, 属于LADA的可能性要更高。

筛查LADA的一项潜在重要意义在于, 或许某天, 检查结果将会指导临床治疗, 目前已有一些研究表明, 对于LADA患者早期运用胰岛素治疗, 可以至少在一定时期内保住β细胞产生胰岛素的功能;而如果是用口服药物治疗, 那将会使β细胞很快丧失功能, 并对胰岛素产生依赖。因此, 一位LADA患者一旦被误诊为2型糖尿病, 将意味着他们既要承受对他们并无太大用处的口服降糖药, 还要很快丧失β细胞的正常功能。

LADA的患者假设依靠口服降糖药, 开始还可能较好地控制血糖, 但随着病情发展, 口服降糖药的疗效逐渐变差或失效, 发生酮症及酮症酸中毒, 最终不得不依赖胰岛素治疗, 看似由2型糖尿病转变成1型糖尿病。

需要注意的是, LADA的治疗应该避免使用磺脲类药物, 因其促胰岛素分泌作用, 持续刺激胰岛自身抗原的释放, 激活针对β细胞的免疫反应而可能加速β细胞破坏。日本学者Kobayaehi等的小样本研究发现, 与胰岛素治疗组相比较, 磺脲类药物处理组LADA患者的胰岛β细胞功能的衰减更快。因此, 对临床确诊为LADA的患者应避免使用磺脲类药物。

近年来, LADA的病例越来越多。但由于检测条件和技术的限制及对该病认识程度的不够, 不时出现误诊、漏诊, 以及治疗方法不正确或不及时, 从而加重了患者的病情。

通过研究发现:LADA的发病年龄为25～83岁, 平均46.5岁;相对2型糖尿病, 这类病人比较消瘦, 但近来肥胖者也在增多;三多一少症状比较明显, 发病时空腹血糖水平较高, 但也有病情不明显的病人;口服磺脲类降糖药可产生继发失效;一般发病半年到一年后才有自发酮症酸中毒, 须依赖胰岛素治疗。如果仅仅根据临床表现, LADA的误诊、漏诊率可高达80%!

运动调节2型糖尿病的机制论述 篇6

1、运动疗法的生理作用

合理的运动不仅能降低血糖,改善胰岛素抵抗,预防并发症的发生发展,更重要的是运动能调节机体的整体机能,提高生活质量。

1.1、调节糖代谢,降低血糖含量

规律的运动能促进肌肉组织对血液中葡萄糖的摄取, 降低血糖,运动时加大对肝糖原、肌糖原的消耗,缓解高血糖状态,运动后血糖又转变为糖原储存起来,进一步降低了血糖。许多研究表明,对2 型糖尿病患者进行中等强度的运动干预后,其体内血糖值及糖化血红蛋白含量明显下降。

1.2、增强胰岛素敏感性,降低胰岛素抵抗

运动能有效改善体质量。2 型糖尿病患者在运动时胰岛素分泌减少,运动使血液循环增加从而使胰岛素与受体结合率升高,且通过与受体结合后代谢反应不断增强,由此提高胰岛素敏感性,削弱胰岛素抵抗作用,改善糖代谢。此外,运动还可通过增加肌细胞膜上胰岛素受体的数量,使肌细胞对胰岛素的敏感性增加。临床随机试验显示, 2 型糖尿病患者每周进行3 次高强度的有氧运动, 持续2个月,可使胰岛素的敏感性增加46%。对肥胖的早发2 型糖尿病患者进行了12 周中等强度的运动干预后,实验组的空腹胰岛素值、胰岛素抵抗指数明显低于对照组,而胰岛素用量变化值明显高于对照组。

1.3、延缓并发症的发生发展

糖尿病血糖控制不良,可引发多种急、慢性并发症,如冠心病、高血压、糖尿病肾病、神经病变等。运动能有效降低血压,增加血管壁的厚度及弹性,对轻、中度高血压能起到一定的缓解作用。较高强度的有氧运动能显著降低糖尿病患者的心血管病及死亡率。研究人员对3708 例2 型糖尿病患者进行了长达18 年的跟踪调查,结果显示,不论年龄、体质量、血压、血脂水平和是否吸烟,日常生活中经常运动和运动量较大的患者患心血管疾病的几率较低。运动可以提高抗凝因子的活性,改善血液的高凝状态,减小血小板体积,延缓血栓的形成。给2 型糖尿病患者进行适当的运动锻炼,血小板体积明显减小。2 型糖尿病患者进行运动锻炼后,其血液中 β2- 微球蛋白比运动前和非运动组有显著下降趋势。表明运动能改善2 型糖尿病患者的肾功能,且能有效防止周围神经的病变。

1.4、提高机体适应能力

研究显示,运动能增加肌毛细血管与肌纤维数值的比例,增强体力,改善心理功能,增加对生活的信心,促进身心健康。身处紧张环境中时,积极地运动还能有效缓解紧张情绪,改变不良生活方式,提高对社会的适应能力。 在对缺乏运动的老年人进行10 年的运动监控后,发现实验组的身体、心理适应性明显高于对照组。部分学者通过大规模的临床试验后证实, 糖尿病患者经过适宜的运动后,其体质水平得到了明显的改善,循环、呼吸、运动等系统功能明显提高。

2、运动疗法的适应症和禁忌症

(1)适应症:无并发症和显著高血糖的2 型糖尿病或者2 型糖尿病轻微合并症,如微量蛋白尿等;肥胖型2 型糖尿病;无明显自主神经障碍的周围神经病。

(2)禁忌症:急性感染、急性酮症酸中毒;重症DM肾病,重症心脑血管病;DM坏疽、DM增殖期视网膜病变;空腹血糖>16.8mmol/L、立位性低血压等。

3、运动处方的制定

3.1、运动项目

由于存在个体差异,因此运动形式因人而异。选择运动项目时必须根据病人的年龄、体质、病情、个人习惯、社会、经济、环境等一系列的因素而定。运动项目的选择不必单一化,可形式多样。如老年糖尿病患者可选择散步、太极、做家务等方式;肥胖型糖尿病患者可选择平地快走、慢跑、登山等项目;轻度糖尿病且无并发症患者可选择强度稍大一点的运动项目,如游泳、球类、坡道自行车等运动方式。

3.2、运动强度

评价运动的安全性、有效性的指标是运动强度。美国糖尿病学会(ADA)的糖尿病运动手册中指出,运动强度要大于日常生活的强度,目标要合乎改善代谢和心血管功能,达到60%最大吸氧量,即中等强度。临床上多以心率为运动强度的指标,既能获得较好的运动效果,又能确保运动安全。

3.3、运动持续时间和频率

运动初期的运动时间可适当控制在20min左右,随着机体的不断适应,可适当延长运动时间,建议一次运动时间控制在1h以内,避免机体出现运动损伤。运动频率一般是每周3 次,轻度糖尿病且无并发症患者可根据自身状况每天坚持进行适当的训练。

3.4、运动注意事项

(1) 运动前应到医院做详细的检查, 并在医生的指导下合理的进行运动;(2)运动的适宜时间应在饭后60-120min,既能有效避免低血糖的发生,又能有效降低糖尿病水平。戴筱英等研究人员观察餐后不同时间运动对糖尿病的降糖作用,发现降糖最适宜的时间是在餐后90min进行运动,餐后60min次之;(3)运动前应进行5-10min的准备活动,运动后进行5min的放松活动,以舒缓身心;(4)运动讲究循序渐进,从小运动量开始,逐步增加运动强度和运动时间,同时要密切监测血糖、尿糖以及症状的变化,及时调整运动方案;(5)运动时和运动后摄取足量的水。在运动过程中会伴随着身体水分的丢失, 在运动中和运动后适当地进行补水,有利于体液的平衡;(6)选择合适的运动鞋。当选择篮球运动的时候,建议穿篮球鞋,跑步的时候选择合适的跑鞋。这样不仅能够减少机体在运动中的损伤,而且还能给自己创造一个舒适、愉悦的运动环境。

综上,运动疗法在糖尿病的防治中发挥着重要的作用,且国内外的理论研究和实践已证明了运动疗法是一种可以广泛应用、具有长远效应的治疗手段,但是真正运用到实际生活中,还存在许多不足。比如运动时间的安排不合理、运动强度的检测达不到要求、身体质量监测不准确等,以致运动疗法达不到预期值。建议建立一套成体系的、符合我国糖尿病人在遗传、体质、生活方式等方面特点的运动治疗方案,把运动纳入每个适应症病人的治疗中。因此,糖尿病的预防、控制和治疗效果将会得到大大的改善。

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1型糖尿病发病机制 篇7

1 对象与方法

1.1 研究对象

为2000年石家庄市参加社区健康检查的城市居民，年龄35～55岁。选择单纯性肥胖者[体重指数(body mass index,BMI)≥25 kg/m2]，经临床和实验室检查除外高血压、冠心病、血脂异常、糖尿病或糖耐量异常及其他疾病，女性排除绝经者。共583例，其中，男性316例，女性267例。

1.2 研究方法

1.2.1 临床指标

血压测量采用汞柱式标准袖带血压计，休息状态下坐位测量右上臂收缩压(systolic blood pressure,SBP)和舒张压(diastolic blood pressure,DBP)。身高、体重测定时去外套和鞋，着轻便装。腰围和臀围分别在肋骨下缘和髂嵴连线中点水平及股骨粗隆水平测量。

1.2.2 血生化指标

禁食12 h后空腹采静脉血测定总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)和空腹胰岛素浓度(fasting insulin,FIns)。

1.2.3 血管内皮功能测定[2]

采用NAS-1000HF彩色多普勒诊断系统和7.0 MHz线阵探头，探查深度4 cm。患者仰卧位，右上肢外展15°，掌心向上，用二维超声成像扫描肱动脉。在心室舒张末期(即同步心电图显示R波时)测量肱动脉前后壁内膜之间的距离。每位受试者在测定肱动脉基础内径后进行反应性充血试验：将血压计袖带置于肘上,充气加压至300 mm Hg，持续4 min后放气，于放气后60～90 s内测肱动脉内径。测试过程中，超声探头始终处于固定位置。每次测量均取同一部位。反应性充血内径的变化，即血流介导的内皮依赖性血管扩张(endothelium-dependent dilation,EDD)，以相对于第1次测量基础值的百分比表示。

1.2.4 相关指标计算

BMI=体重(kg)/[身高(m)]2;腰臀比(waist to hip ratio,WHR)=腰围/臀围;胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,HOMA-IR)

1.2.5 随访

了解其7年间健康状况，是否被诊断过2型糖尿病、高血压、冠心病或脂代谢异常，回顾其7年间体检报告、病历医疗本。以上均由专人详细询问并记录。其余随访项目及方法与初访时相同。

1.3 诊断标准

肥胖诊断参照2002年亚太地区的肥胖诊断标准，以BMI≥25 kg/m2诊断为肥胖。2型糖尿病诊断参照1997年美国糖尿病协会建议，以症状加随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L为标准。高血压诊断参照1999年WHO高血压防治指南，以SBP≥140mm Hg和(或)DBP≥90 mm Hg为标准。冠心病诊断参照1979年国际心脏病学会及WHO冠心病分类和诊断标准。血脂代谢异常诊断参照2006年中国成人血脂异常防治指南：TC>5.18 mmol/L、TG>1.70mmol/L、LDL-C>3.37 mmol/L、HDL-C<1.04 mmol/L中有1项符合即诊断为脂代谢异常。

1.4 统计学处理

采用统计软件SPSS 15.0进行分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，所有数据均经正态性检验，非正态分布者经对数转换后进行统计分析。组间比较采用t检验，计数资料比较采χ2检验;各研究因素与2型糖尿病的相关性采用双变量相关分析和多因素Logistic回归分析。

2 结果

2.1 随访情况

初访时共纳入单纯肥胖者583例，7年后随访到524例，总随访率为89.88%。其中符合2型糖尿病诊断96例，2型糖尿病7年累积发病率为18.32%。按随访时是否发生糖尿病分为糖尿病组96例和非糖尿病组428例。

2.2 2组间基线资料比较

糖尿病组SBP、DBP、BMI、WHR、TC、LDL-c和HOMA-IR均高于非糖尿病组(P<0.05或P<0.01),EDD、HDL-C低于非糖尿病组(P<0.01);年龄和TG在两组间差异无显著性，见表1。

2.3 双变量相关分析

性别(r=0.156)、年龄(r=0.106)、SBP(r=0.109)、BMI(r=0.227)、WHR(r=0.171)、TC(r=0.083)、LDL-c(r=0.109)、HDL-c(r=-0.159)、HOMA-IR(r=0.311)、EDD(r=0.138)、糖尿病家族史(r=0.118)、吸烟(r=0.190)和饮酒(r=0.087)与2型糖尿病发病均有相关性(P<0.05或P<0.01)。

2.4 多因素Logis tic回归分析

本组肥胖人群中高血压、冠心病、脂代谢异常累积发生率为17.6%、13.5%和22.5%。糖尿病组分别为26.0%、20.8%和33.3%，明显高于非糖尿病组的15.7%、11.9%和20.1%(均P<0.05)。

3 讨论

肥胖是机体脂肪含量过多或分布异常的一种病理现象，目前肥胖作为2型糖尿病发病的危险因素被广泛接受。本研究中肥胖人群2型糖尿病7年累积发病率为18.3%，明显高于2006年本省流行病学调查总体成年人群2型糖尿病发病率的5.34%[3]，也表明肥胖与2型糖尿病发生密切相关。2型糖尿病的确切病因还不十分清楚，但其是遗传与环境因素综合作用的结果已被普遍认同，其中肥胖与2型糖尿病的关系日益受到关注，许多研究表明肥胖是2型糖尿病发病的独立危险因素，但在肥胖人群发生2型糖尿病过程中同样还存在其他影响因素。

近年研究已经显示肥胖者常常存在内皮功能损伤，且受损程度与体重指数呈正相关，可能与脂肪组织分泌多种有害因子、氧化应激反应增强等对内皮细胞功能造成损害有关[4]。有研究证实，在肥胖人群伴有内皮功能障碍者较内皮功能正常者胰岛素敏感性下降[5,6]。因此，内皮功能障碍对2型糖尿病发病的影响可能与胰岛素抵抗密切相关。内皮功能障碍可导致胰岛素抵抗，而在胰岛素抵抗状态下，又可促使内皮功能受损，两者互为因果、相互促进，形成恶性循环，共同促发糖尿病[5]。本研究结果也表明，肥胖2型糖尿病发病不仅与年龄、糖尿病家族史、肥胖的程度及类型、胰岛素抵抗有关，并与血管内皮功能密切相关。肥胖伴有内皮功能障碍者发生糖尿病的风险高于内皮功能正常者，这可能是肥胖者易发生糖尿病的原因之一。

本研究结果提示肥胖男性患糖尿病的风险高于女性。可能与男女肥胖者脂肪分布的差异有关，男性腹型肥胖较女性多见[7]。腹部脂肪堆积比其他部位皮下脂肪的危害性更大，可能与腹部脂肪代谢速度较快，产生多种有害脂肪因子有关，并可能具有拮抗胰岛素和损伤血管内皮的作用。另外，女性在绝经前主要是腹部皮下脂肪的面积较大，而绝经后雌激素水平生理性降低，脂肪组织由皮下向内脏转移，导致内脏脂肪面积明显增高。本研究选取研究对象为未绝经女性，男女生理机制的不同也是构成本人群男性发病率较高的原因之一。由于随访时间有限，在随访区间部分女性已绝经或处于围绝经期，是否随着绝经年数的增加，女性逐渐失去雌激素保护作用，2型糖尿病发病率可能逐渐增高，尚待进一步研究。

本研究还显示，在肥胖人群，2型糖尿病与高血压、冠心病和脂代谢异常等发生存在相关性。糖尿病组高血压、冠心病和脂代谢异常发病率均较非糖尿病组高，显示上述疾病的发生有聚集性。提示2型糖尿病与高血压、冠心病、脂代谢异常之间有共同的病理基础即内皮功能障碍。内皮功能障碍时的血管舒缩功能、促凝与抗凝机制、炎性与抗炎介质间平衡的紊乱，是2型糖尿病、高血压、冠心病、脂代谢异常发生、发展和聚集的重要环节。而2型糖尿病时高血糖、胰岛素抵抗，高血压时引起缺氧及血流切应力的改变，脂质代谢紊乱时脂类物质在血管壁异常沉积、氧化应激增强可直接或间接加重内皮功能损伤，导致上述几种慢性病间相互影响、聚集发病[8,9]。因此，针对肥胖人群积极干预内皮功能障碍和胰岛素抵抗以及减重治疗，对于预防2型糖尿病以及心血管疾病的发生具有重要的意义。

摘要：目的探讨肥胖者发生2型糖尿病的相关危险因素。方法2000年筛查出单纯性肥胖者[体重指数(BMI)≥25kg/m2]583例,男性316例,女性267例。2007年对此人群的体脂、血压、血脂和血糖情况进行随访调查。结果共随访到524例,7年内发生糖尿病者96例,累积发生率为18.32%。糖尿病组收缩压、舒张压、BMI、腰臀比(WHR)、胆固醇(TC)和LDL-c和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均高于非糖尿病组(P<0.05或P<0.01);内皮依赖性舒张功能(EDD)和HDL-c低于非糖尿组(P<0.01)。Logistic回归分析显示,男性、年龄、吸烟、糖尿病家族史、BMI、WHR、HDL-C、HOMA-IR和EDD均是与糖尿病发生相关的危险因素。糖尿病组高血压、冠心病和脂代谢异常累积发生率分别为26.0%、20.8%和33.3%,明显高于非糖尿病组的15.7%、11.9%和20.1%(均P<0.05)。结论肥胖者存在发生2型糖尿病的多重危险因素,其中血管内皮功能障碍可能是肥胖相关的2型糖尿病发生的关键环节,并可能是促使糖尿病患者更易合并高血压、冠心病和脂代谢异常的重要因素。

关键词：肥胖,2型糖尿病,血管内皮功能,胰岛素抵抗,随访

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1型糖尿病发病机制 篇8

1 2型糖尿病外科手术

2型糖尿病是目前常见的难以根治慢性病的一种, 传统药物与胰岛素治疗只能维持患者血糖达到正常水平, 患者需终生用药。减肥手术的目的是使2型糖尿病患者的血糖水平在不需要控制饮食和药物维持的情况下终生保持在正常范围[2]。

肥胖手术治疗2型糖尿的临床观察已有10年, 其可有效改善并彻底缓解2型糖尿病及其并发症。但是, 不是所有肥胖手术效果都很显著。限制摄入型、减少吸收型与联合型手术方式各有各的特点。手术方式的选择与多种因素相关。临床的意义、患者的意愿、相关并发症、合并性疾病、年龄以及2型糖尿病病史都是选择手术方式时应考虑的因素。

限制摄入型手术的意义主要是减少胃容量[3], 进餐早期可以产生饱腹感, 降低热量的摄入。相对于减少吸收型手术, 限制摄入型手术的操作过程更为简单, 手术并发症也比较少。目前, 垂直捆绑胃成形术 (VBG) 和腹腔镜可调节胃捆绑术 (LAGB) 是限制摄入型手术最常用的方式。

减少吸收型手术的目的是减少营养物质吸收。其方式是缩小小肠功能段长度。人为的短肠综合征可以引起体重降低和能量负平衡。目前, 改良的胆胰转流十二指肠转位术 (BPDDS) 和胆胰转流术 (BPD) 是减少吸收型手术常用的两种手段, 这两种方式均需要将胃进行部分切除, 保留100~150 mL的胃袋。

Roux-en-Y胃旁路术 (RYGB) 是联合型手术常用的手段。其目的是使小肠旁路形成和胃容量缩小。但是该手术中小肠缩短的程度比BPD的低。既可以限制摄入量又能减少吸收。术中建一胃袋, 与剩余的胃分开。进餐时胃袋很快被填满, 产生饱腹感。

2肥胖手术治疗2型糖尿病的机制

目前, 肥胖手术治疗2型糖尿病的机制尚不明确, 根据临床表现与观察, 学者们在研究肥胖手术治疗2型糖尿病的机制时有以下几方面推断。

2.1摄食量减少, 吸收率降低

通过手术限制胃容量, 降低了能量的摄入, 提高了胰岛素敏感性。同时食糜与消化液接触时间变短, 吸收不良, 血糖降低。

2.2后肠假说

指营养物质避免对胃十二指肠的刺激, 减少对胰岛素分泌与合成的激素分泌的抑制, 促进胰岛素的合成与释放, 以此提高胰岛素敏感性。

2.3前肠假说

食物刺激诱导对胰岛素分泌与合成的肠源性内分泌激素的合成和分泌具有有效地促进作用, 有效增加胰岛素的合成与释放, 并能改善外周组织对胰岛素的敏感性。

2.4肠-胰岛轴学说

与胰岛素相关的激素由胃肠道分泌, 这些激素与胰岛素共同构成了肠-胰岛素轴, 其中包括胆囊收缩素、胰岛素、抑胃肽、胰高血糖样肽-1、乙二腈、肽激素等。

2.5炎症因子

体内脂肪酸含量反应的结果是炎症因子的表达与释放, 而炎症因子的表达和释放可以使胰岛素的抵抗得到一定程度的缓解[4]。

2.6瘦素

正常人体代谢环境下, 瘦素可以抑制胰岛β细胞分泌胰岛素, 但是肥胖人群易出现瘦素抵抗, 从而无法有效反馈抑制胰岛素的分泌, 进而导致高胰岛素血症, 并且产生胰岛素抵抗, 最终致使肥胖型糖尿病病发。有研究认为, 减少瘦素可能是肥胖相关的胰岛素抵抗恢复正常的机制之一, 也有学者发现瘦素表达和体重的下降程度呈负相关。

3结语

糖尿病外科手术的目的是使2型糖尿病患者的血糖水平在不需要控制饮食和药物维持的情况下终生保持在正常范围。但减肥手术治疗糖尿病的确切机制目前尚未明确[5]。随着研究深入与技术水平的发展, 其确切机制的揭示将为肥胖手术作为治疗糖尿病的新手段提供坚实的理论基础, 为临床提供更好的治疗方案。

摘要：2型糖尿病是常见的难以根治的慢性疾病的一种, 传统药物与胰岛素治疗只能维持患者血糖达到正常水平, 患者需终生用药。近年临床研究表明, 肥胖手术可有效改善并彻底缓解2型糖尿病及其并发症。但其确切机制尚在研究中。

关键词：糖尿病,手术治疗,机制

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你知道1.5型糖尿病吗 篇9

目前，临床上已知的糖尿病有三种，即1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病的患者多为儿童，2型糖尿病的患者多为成年人，而妊娠期糖尿病是孕妇特有的疾病。不过，随着临床医学对糖尿病研究的深入，专家们又发现了一种介于1型糖尿病和2型糖尿病之间的糖尿病，临床上习惯将这种糖尿病叫做1.5型糖尿病。

1.5型糖尿病的学名叫做成人迟发性自身免疫性糖尿病。此病从本质上讲是一种迟发的1型糖尿病。1.5型糖尿病患者在年幼时就患有1型糖尿病，但由于其身体免疫系统的功能比较正常，因此在25岁以前，1.5型糖尿病患者的胰岛细胞会始终处于一种缓慢损坏的状态中，此病患者也就不会出现糖尿病的症状。到了25岁以后，1.5型糖尿病患者若存在过度劳累、患有肥胖症或免疫系统疾病等情况，就会导致其胰岛细胞被破坏的速度加快，使其出现糖尿病的症状（1.5型糖尿病患者开始出现糖尿病症状的平均年龄为46.5岁）。由于1.5型糖尿病患者是在成年时发病，故其临床症状与2型糖尿病患者十分相似，主要可表现为“三多一少”。也正因为如此，多数患者的1.5型糖尿病都被误诊为2型糖尿病。据调查资料显示，1.5型糖尿病患者占所有糖尿病患者的10%～15%。也就是说，在我国9600万糖尿病患者中，有1000万～1500万人为1.5型糖尿病患者。而在这1000万～1500万1.5型糖尿病患者中，有99%以上的人其病情都被误诊为2型糖尿病。1.5型糖尿病的症状虽然与2型糖尿病十分相似，但其本质上属于1型糖尿病，因此，1.5型糖尿病患者若使用服用降糖药等治疗2型糖尿病的方法进行治疗，疗效会很差。那么，1.5型糖尿病与2型糖尿病有哪些不同，哪些人应考虑自己患有1.5型糖尿病呢？

1.2型糖尿病患者使用降糖药进行治疗会长期有效。而1.5型糖尿病患者只有在使用降糖药的初期可取得一定的疗效，此后使用降糖药的疗效会越来越差，直至完全无效。

2.与2型糖尿病患者相比，1.5型糖尿病患者消瘦的症状更为严重，其体质指数（BMI）通常小于每平方米21千克。

3.与2型糖尿病患者相比，1.5型糖尿病患者的空腹C-肽水平和胰高血糖素水平更低。对1.5型糖尿病患者进行谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体和胰岛素自身抗体检测，结果均为阳性。

因此，凡在治疗的初期使用降糖药有效，用药半年至一年后降糖药逐渐失效，甚至用到最大剂量也无法将血糖控制在正常范围内的2型糖尿病患者，都应考虑其所患的是1.5型糖尿病。此类患者应去医院进行空腹C-肽水平、胰高血糖素、谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗体检查，以明确自己所患糖尿病的种类。

人们一旦被确诊患有1.5型糖尿病，就应在调整饮食结构和加强身体锻炼的基础上，立即使用胰岛素进行治疗。此外，1.5型糖尿病患者还应在医生的指导下使用小剂量的环孢素A或雷公藤多苷片等免疫抑制剂进行治疗，以促进胰岛细胞的修复，延缓病情的进展，同时减少慢性并发症的发生。

需要注意的是，1.5型糖尿病患者不能使用降糖药进行治疗，尤其不能使用格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、美吡达(瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)、格列美脲(亚莫利)等磺脲类降糖药进行治疗。这是因为磺脲类降糖药具有刺激胰岛细胞分泌胰岛素的作用。而1.5型糖尿病患者的胰岛细胞处于极度衰弱的状态，如果不停地刺激其分泌胰岛素，就会使胰岛细胞残存的功能彻底丧失，导致患者的病情加重。此外，1.5型糖尿病患者在使用胰岛素和免疫抑制剂治疗期间，应定期去医院检查胰岛细胞的功能和谷氨酸脱羧酶抗体的水平，以便了解病情的变化，及时调整治疗方案，避免或减少慢性并发症的发生。

1型糖尿病发病机制 篇10

1 BBR对葡萄糖转运的影响

葡萄糖转运是糖酵解、脂质合成和糖原合成的限速步骤, 葡萄糖转运蛋白 (GLUT) 是细胞转运葡萄糖的载体。

1.1 BBR对GLUT4的影响

目前认为胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI-3K/AKT) 和c-Cbl相关蛋白/Cbl (CAP/Cbl) 2条途径调控GLUT4的转位, 促进葡萄糖的转运。

周丽斌等[1]观察到, BBR可以促进脂肪细胞的葡萄糖的转运和消耗, 呈剂量依赖关系, 其作用不依赖于胰岛素的存在并与胰岛素的作用相加, BBR能单独增加脂肪细胞葡萄糖的消耗量但远不如胰岛素迅速。BBR不能增强AKT激酶活性, 而且明显降低CAP mRNA的表达, 提示BBR可能并非通过已知的胰岛素信号转导途径促进葡萄糖转运[2]。最近的研究[3]也发现, BBR不引起AKT的活化, PI-3K抑制剂不能阻止BBR对脂肪细胞葡萄糖的转运作用, 提示BBR对葡萄糖的转运PI-3K/AKT途径无关;同时发现BBR不增加GLUT4的基因表达以及GLUT4的细胞转位, 推测BBR的降糖作用可能与GLUT4以外的转运体有关。

1.2 BBR对GLUT1的影响

GLUT1分子在人类所有组织中均存在, 对葡萄糖分子有很高的亲合力, 在相对低浓度葡萄糖的状态下也能转运葡萄糖分子。前脂肪细胞主要依靠GLUT1转运葡萄糖, 目前认为胰岛素不能增加前脂肪细胞的葡萄糖消耗, 但有报道BBR对前脂肪细胞和脂肪细胞均有增加葡萄糖消耗的作用, 提示BBR的降糖作用可能涉及GLUT1葡萄糖转运体。

Genistein是一种酪氨酸激酶抑制剂, 能够作用于GLUT1的相应区域而抑制葡萄糖转运, Zhou等[3]发现BBR对脂肪细胞和前脂肪细胞的葡萄糖转运作用被Genistein完全抑制, 也发现BBR并不增加GLUT1的基因表达, 因此推测BBR可能通过增强GLUT1的活性促使葡萄糖的转运, 但这需要进一步验证。

2 BBR对脂肪细胞分化的影响

肥胖是糖尿病的重要危险因素, 2004年世界糖尿病日的主题为“糖尿病与肥胖”, 口号为“对抗肥胖, 预防糖尿病”。肥胖是由体内脂肪组织堆积而形成的, 脂肪组织是胰岛素的主要靶器官, 在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病中起重要作用。

前脂肪细胞具有分化的潜能, 其分化增加可能会导致成熟脂肪细胞的数量增多, 进而对肥胖的形成起到一定的作用。过氧化物体增殖剂活化受体家族 (PPARs) 、CCAAT/增强子结合蛋白家族 (C/EBPs) 是调控脂肪细胞分化的主要转录因子[4]。过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARγ) 最具脂肪组织特异性, C/EBPα在脂肪细胞分化中起着关键性作用, 能够促进PPARγ的高表达, 保持分化细胞的表型[5]。

2.1 BBR对动物前脂肪细胞的影响

许多研究发现BBR明显降低高脂大鼠的体重, 推断BBR可能有抑制脂肪细胞分化的作用, 目前在体外实验得到证实。

周丽斌等[6]在干预小鼠3T3-L1前脂肪细胞分化的研究中观察到, BBR明显抑制前脂肪细胞分化为脂肪细胞, 减少脂肪在胞浆中的积聚, 并且抑制PPARγ2 mRNA及蛋白质的表达, 这表明BBR可能通过降低PPARγ2的基因表达而抑制脂肪细胞的分化。Wang等[7]也观察到BBR可抑制前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化, 抑制PPARγ和C/EBPα的mRNA表达, 与PPARγ激动剂罗格列酮的作用是不同的。最近韩国学者[8]在对3T3-L1脂肪细胞的研究中得到了相同的结论。Huang等[9]观察到BBR可作为PPARγ和PPARα的抑制剂, 在脂肪分化的多处靶位起作用, 具有潜在地降低体重、降糖、降脂作用。

2.2 BBR对人前脂肪细胞的影响

杨静等[10]用0.1 μmol/L、1 μmol/L、10 μmol/L BBR干预人大网膜前脂肪细胞的分化过程, 结果提示BBR可显著抑制人前脂肪细胞的分化, 而且这种抑制作用具有剂量依赖性, 结果与小鼠前脂肪细胞一致, 推测其机制也可能是抑制PPARγ2和C/EBPαm RNA表达的结果。

3 BBR对脂代谢的影响

目前认为糖尿病不只是血糖代谢的异常, 同时伴有血脂代谢的紊乱, Mc Garry[11]在2001年美国糖尿病年会Banting演讲中就曾建议改称“糖尿病”为“糖脂病”。

脂代谢紊乱是造成胰岛素抵抗的重要原因, 高脂血症和脂肪肝是临床常见的疾病或伴发症。非酯化脂肪酸 (FFA) 与组织内的三酰甘油 (TG) 沉积是导致胰岛素抵抗和胰岛B细胞损伤的关键性因素。糖尿病的脂代谢紊乱主要表现为总胆固醇 (TC) 、TG、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 、ApoB100升高, 以及高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 、ApoA1的降低。

3.1 BBR的调脂作用

殷峻等[12]报道, BBR对高脂大鼠的脂代谢有显著的改善作用, 能降低血清和组织中的TG含量, 同时降低血清FFA水平。有学者[13,14]观察BBR对高脂血症伴胰岛素抵抗大鼠糖脂代谢的作用时发现, BBR能降低TC、TG、ApoB、LDL-C、FFA水平, 而升高HDL-C、ApoA1, 并改善胰岛素抵抗。

孙杰[15]治疗原发性高脂血症时发现, BBR能显著降低血TC、TG及ApoB水平, 疗效确切, 不良反应少, 是一种安全有效的降脂药物。魏敬等[16,17]在研究BBR的调脂作用时发现, BBR组降TC优于舒降之组, 降TG水平优于立普妥组, 同时观察肝、肾功能各项指标发现其具有良好的降酶作用。

3.2 BBR降低胆固醇的机制

体内绝大部分胆固醇结合于LDL中进行转运和代谢。低密度脂蛋白受体 (LDLR) 对LDL的吞噬和清除是LDL代谢过程中最为关键的环节, 血液中75%以上的LDL经肝细胞表面的LDLR清除, 上调肝脏LDLR的表达是降低血液胆固醇浓度的最主要手段。目前临床应用最广泛的能上调肝脏LDLR表达的药物是他汀类。

在对人肝细胞的研究中, Kong等[18]发现BBR上调LDLR表达的机制与他汀类药物不同, 而且与他汀类具有相加效应。BBR促进LDLR的表达是通过稳定mRNA的基因转录后水平上实现的。进一步证实其作用部位是LDLR mRNA的3’端非翻译区, BBR经由胞外信号调节激酶 (ERK) 途径稳定LDLR mRNA3’端非翻译区[18,19]。

由于生物信号途径错综复杂, 有可能存在其他途径参与BBR对LDLR的上调作用。在对小鼠脂肪细胞的研究中, Zhou等[3]也发现BBR能够激活ERK1/2, 但使用ERK抑制剂PD98059只能部分抑制其作用, 提示还有其他机制参与调节。最近Lee等[20]报道, 在对肝细胞的研究中发现c-Jun氨基端激酶 (JNK) 抑制剂SP600125可以抑制BBR对LDLR mRNA 表达的上调作用, BBR可以增强LDLR启动子的活性, 并与JNK途径有关。

3.3 BBR降低TG的机制

脂蛋白脂酶 (LPL) 和肝脂酶 (HL) 是影响TG代谢的关键酶, 前者主要分解乳糜微粒和极低密度脂蛋白 (VLDL) 中的TG, 后者存在于肝, 参与中间密度脂蛋白 (IDL) 向LDL的转变过程。何明坤等[14]发现BBR可升高高脂大鼠血LPL的活性, 而对HL的活性不变, 推断BBR主要是通过增强LPL活性而降低血浆TG。

然而最近在对小鼠3T3-L1脂肪细胞的研究中, Choi等[8]发现BBR的作用下LPL mRNA的表达却是下降的, 推测其降脂可能不是增强LPL的脂解作用, 而是下调脂肪合成相关的酶, 使脂肪合成减少实现的。

4 BBR对脂肪细胞因子的影响

近年来, 人们对脂肪组织功能的认识发生了根本性的转变:脂肪组织已不再是惰性的以TG形式贮存能量的“仓库”, 而是一个代谢活跃的分泌 (内分泌) 器官[21], 分泌十余种脂肪因子。研究发现, 这些因子与肥胖、糖尿病和代谢综合征关系密切。

在这些因子中一些为传统意义上的激素, 如瘦素、脂联素;还有更多的脂肪因子与传统的炎症及免疫相关的细胞因子 (cytokine) 相似、重叠, 如肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、白介素-6 (IL-6) 等。

目前认为脂联素有改善胰岛素抵抗的作用, 而胰岛素抵抗时瘦素和抵抗素升高。在体外实验中, 谷卫等[22]发现BBR使3T3-L1脂肪细胞脂联素的表达增加, 而胰岛素可抑制BBR增加脂联素表达的作用。周丽斌等[23]报道, BBR具有改善胰岛素抵抗的作用, 可抑制脂肪细胞瘦素 (leptin) 和抵抗素 (resistin) 的表达。BBR对这3种脂肪细胞因子的表达调控均与其能促进胰岛素敏感性的临床效果一致。

有学者认为肥胖是一种慢性的、低水平的炎性状态, 有报道BBR可以降低TNF-α、IL-6、组织型纤溶酶原抑制物 (PAI-1) 等炎性因子水平, 改善炎性状态。

5 BBR与胰岛细胞

Yin等[24]报道, BBR不刺激胰岛BTC3分泌胰岛素, 但是能增加HepG2 cells葡萄糖的消耗。20世纪80年代, 有报道认为BBR降糖作用与促进胰岛B细胞再生和功能恢复有关, 发现BBR有促进糖尿病大鼠胰岛B细胞修复的作用。Tang等[25]也发现BBR可以恢复糖尿病鼠胰腺的受损组织, 明显抑制其病程进展, 机制可能与BBR的降糖、调脂和清除自由基的作用有关。

6 BBR与AMP激活的蛋白酶

AMP活化蛋白激酶 (AMPK) , 在细胞能量代谢中起着感受器的作用, 根据细胞内AMP/ATP的比率调节细胞内脂肪是储存还是分解。目前研究认为AMPK在治疗肥胖、2型糖尿病及代谢综合征中起着重要的作用[26]。

已证实AMPK是瘦素作用的靶分子, 通过AMPK的介导, 瘦素对周围组织产生作用, 诱导脂肪的氧化及减少脂肪合成。有报道胰岛素和脂联素、抵抗素也介入AMPK系统[27]。AMPK也是二甲双胍和噻唑烷二酮的作用靶点。大量研究提示AMPK给2型糖尿病的治疗提供了一个很有前景的药物靶点。

Brusq等[28]研究发现BBR可以通过激活AMPK途径抵制脂肪合成, 此结果能够解释临床试验中BBR较强的降TG作用, Lee等[29]研究证实BBR在脂肪细胞和肌细胞中均可提高AMPK的活性, 提示BBR在治疗糖尿病和肥胖中所获得的益处在某种程度上是通过AMPK的激活实现的。

7 展 望

2型糖尿病是与肥胖密切相关的疾病, 而在临床治疗2型糖尿病时, 却存在着治疗矛盾。目前, 临床很少有药物在增加胰岛素敏感性、降血糖同时, 降低病人体重。因此, 寻求一种既能降血糖又可降低体重的药物对于2型糖尿病的治疗极具意义。

BBR可抑制脂肪细胞分化, 在改善胰岛素抵抗的同时能够减轻体重, 其降糖作用不依赖于胰岛素的释放且有相加作用, 在纠正糖脂代谢中具有独特的机制和疗效, 为2型糖尿病的治疗提供新的思路和途径。