卵巢癌相关基因的研究现状

卵巢癌由于组织学类型复杂,缺乏特异性症状和有效的早期诊断手段,是妇科恶性妇科肿瘤中死亡率最高的肿瘤。在对于卵巢癌的治疗方法的探索中,基因治疗令人瞩目,和其他肿瘤一样,卵巢癌的发生是与细胞增殖分化相关的癌基因、抑癌基因多阶段相互作用的结果。充分认识卵巢癌特异性基因损害的机制有利于制定合理的基因治疗方案。目前已发现K-ras、c-myc、c-erb-B2等原癌基因和p53、p16等抑癌基因与卵巢癌密切相关。现就上述5个基因分析如下。

1 原癌基因——K-ras

K-ras基因是ras原癌基因家族的成员之一,定位于12号染色体,编码由188~189个氨基酸残基组成,分子量为21KD的P21 ras蛋白,是一种GTP结合蛋白,参与丝氨酸/苏氨酸激酶激活的细胞内信号传导异常,常通过点突变被激活,与GTP发生持续性结合,细胞内信号持续传导,细胞旺盛增殖而导致肿瘤发生[1]。K-ras在卵巢癌检出率可高达71.4%[2],K-ras基因能使正常卵巢细胞增殖加快,细胞生长调节失控,赋予了正常细胞恶性转化的能力和侵袭力。研究显示K-ras基因点突变在卵巢浆液性癌及其交界性病变中突变率较低,检出的病例多为低分级浆液性癌,提示这一基因异常主要发生于低分级浆液性癌中[1,3]。因此,K-ras基因的突变可能是卵巢癌发生的原因之一。

2 原癌基因——c-myc

c-myc基因属于Myc家族,定位于染色体8号长臂(8q24)上,约4kb,属核转录因子类癌基因,其编码的蛋白质在核内结合于DNA链上,对转录过程实施调控[4]。c-myc诱导化的形式为基因的大量扩增,其影响细胞增殖、转化需要通过其他基因和旁路系统,有直接调节其他基因的转录作用[5]。国内研究表明[6],c-myc蛋白在卵巢上皮性癌组织中的表达显著高于卵巢上皮性良性肿瘤,并随临床分期进展及细胞分化程度下降,c-myc蛋白表达率逐渐增高。当c-myc发生活化后,能增强其它基因的转录效率,c-myc能增强K-ras基因的功能,在卵巢癌的发生发展中,c-myc基因起协同K-ras基因致癌的作用[7]。Jones等认为,c-myc蛋白过度表达可以使细胞永生化,降低它们生长因子需求,促进细胞循环进展,c-myc或许也促进染色体组不稳定因而导致恶性肿瘤。多种研究认为,c-myc亦可作为一种独立的重要的细胞周期调节因子而参与卵巢癌的发生发展[8]。

3 原癌基因——c-erb-B2

c-erb-B2基因又称HER-2/neu,属于erb(受体蛋白类)基因家族,定位于人的第17号染色体的q11-q12位,其基因产物是一种跨膜蛋白,与人类表皮生长因子受体(EGFR)结构相近,只是缺少细胞外的EGF结合区。c-erb-B2激活方式主要为基因扩增与过度表达,在多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。c-erb-B2过度表达能通过抑制细胞凋亡而影响肿瘤对化疗的敏感性,并与某些恶性肿瘤对化疗药物的有一定相关性。据文献报道[9~11],c-erb-B2在早期(Ⅰ~Ⅱ)卵巢癌较晚期(Ⅲ~Ⅳ)表达率低,在分化差、期别晚的卵巢癌中c-erb-B2的表达率明显高于分化好、期别早的卵巢癌,预示着c-erb-B2的表达与卵巢癌预后不良相关。作为导致细胞癌变的原癌基因之一,其表达出现于卵巢癌变过程中,可作为卵巢细胞恶性变的标志。

4 抑癌基因——P53

P53基因是人类最早发现也是目前研究最深入的抑癌基因,是正常细胞增殖和分化的负调控因子,定位于17号染色体上。野生型P53基因位于细胞核内,基因产物的正常功能是维持DNA的完整性,抑制细胞的增殖,使生长期的细胞阻滞于G1期。突变型P53基因产物却丧失此功能,导致DNA异位体的产生,并使细胞增殖旺盛,进入G2/M期的细胞增加,丧失其正常的抑癌功能[12]。P53蛋白积累可能加速原发肿瘤的转移和扩散,P53缺陷对化疗的耐受有决定意义。研究表明,突变型P53主要表达在卵巢肿瘤恶变的过程中,组织分化越差,临床期别越晚,阳性表达率越高,说明P53蛋白作为一种细胞周期调节蛋白,不仅具有抑制卵巢癌细胞增殖的作用,可能还在其他方面影响着细胞的生物学行为,是影响预后的一个重要因素[13~14]。

5 抑癌基因——P16

抑癌基因P16定位于人类第9号染色体短臂2区1带,编码一种细胞周期负调节蛋白,基因全长8.5kd,由3个外显子和2个内含子组成,其编码的一个15.84kd的单链多肽P16蛋白是细胞周期素依赖性激酶(CD K4)的抑制因子,多数学者认为P16基因变异与卵巢癌的进展相关,但对其变异机制有争议[15]。李艳红,等[16]学者研究显示,P16蛋白在正常卵巢和良性上皮肿瘤中的阳性表达率明显高于恶性上皮性肿瘤中的阳性率,在恶性肿瘤中与卵巢癌的分化程度呈负相关,说明P16基因在卵巢癌发生发展过程中起重要作用[17]。

此外,还有一些癌基因如int2、fms、mdd、akt2、c-fos、H-ras、raf-1等,在卵巢癌中偶尔扩增,但并不被认为起重要作用。故在此不再赘述。

目前,卵巢癌的具体病因尚未明确,但卵巢癌的发生与其他恶性肿瘤相同亦是与细胞增殖分化相关的癌基因、抑癌基因多阶段相互作用的结果;卵巢癌的基因治疗成为当前极具前景的治疗方式,随着人们对于卵巢癌相关基因的关注和不断深入的研究以及探索更多的与之密切相关的原癌基因及抑癌基因,相信基因治疗将是卵巢癌十分有效的治疗措施。

摘要：卵巢癌的发生是与细胞增殖分化相关的原癌基因、抑癌基因多阶段相互作用的结果 。目前研究已发现K～ras、c～myc、c～erb～B2等癌基因的突变与扩增和(或)抑癌基因P53、P16等的功能丧失均可导致卵巢癌发生。现简要综述近年来上述五种基因的研究现状。

关键词：卵巢癌,原癌基因,抑癌基因,综述

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